KR19980701862A - 세포증식 억제처리에 있어서 내성 형성에 대한 5'-치환 뉴클레오시드류의 이용 및 이들 뉴클레오시드류를 함유하는 약제 - Google Patents

세포증식 억제처리에 있어서 내성 형성에 대한 5'-치환 뉴클레오시드류의 이용 및 이들 뉴클레오시드류를 함유하는 약제 Download PDF

Info

Publication number
KR19980701862A
KR19980701862A KR1019970705259A KR19970705259A KR19980701862A KR 19980701862 A KR19980701862 A KR 19980701862A KR 1019970705259 A KR1019970705259 A KR 1019970705259A KR 19970705259 A KR19970705259 A KR 19970705259A KR 19980701862 A KR19980701862 A KR 19980701862A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
nucleosides
bvdu
metabolite
cell proliferation
Prior art date
Application number
KR1019970705259A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100330602B1 (ko
Inventor
루돌프 파리히
앙겔라 스타인캄프쥬흐트
Original Assignee
헬무트 슈베르트
프론호페어-게젤샤프트 쥬르 푀어데룽 데어 안게반 텐 포어슝 에.파우.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19545892A external-priority patent/DE19545892A1/de
Application filed by 헬무트 슈베르트, 프론호페어-게젤샤프트 쥬르 푀어데룽 데어 안게반 텐 포어슝 에.파우. filed Critical 헬무트 슈베르트
Publication of KR19980701862A publication Critical patent/KR19980701862A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100330602B1 publication Critical patent/KR100330602B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 세포증식억제 처리과정에서 내성 형성을 방해하거나 감소시키는 약제 생산을 위하여 적어도 1종 이상의 세포증식억제제와 함께 사용되는 5'-치환 뉴클레오시드의 이용 및 BVDU 및/또는 그의 대사물질을 함유하는 약제에 관한 것이다.

Description

세포증식 억제처리에 있어서 내성 형성에 대한 5'-치환 뉴클레오시드류의 이용 및 이들 뉴클레오시드류를 함유하는 약제
장기적인 약제처리에 의하여 발생되는 약제내성의 형성을 방해하는 일련의 물질이 알려져 있다. 이들중 일부는 단백질 분해효소 저해제의 항-발암효과에 관한 케네디의 논문에 개시되어 있다(A.R. 케네디, Cancer Res., 54:1999-2005, 1994). 이러한 물질들은 발암물질에 의하여 유도된 유전자 증폭을 거의 정상수준으로 억제시킬 수 있다. 케네디는 이러한 내성형성 방해물질이 가지는 방사선에 의하여 유도되는 형질전환을 억제하는 능력에 대응하여 방사성에 의해 유도되는 유전자의 증폭도 같은 방식으로 억제되므로 이들 두 과정간의 관계가 추정될 수 있음을 발견하였다. 또한 단백질분해효소-저해제는 실험관내 형질전환의 개시과정에서 공동재조합성(co-recombinogenic) 종양 유도체의 길항제로 작용한다. 체내실험에서도 단백질분해효소 저해제는 효과적인 항-프로모터임이 알려져 있다(W. 프롤 등, Science 169:2111-1213, 1970). 베라파밀(verapamil)이 MDR 방해제 인 것이 알려져 있다(I.A. 모스코프 등, J.Natl.Cancer Inst. 80:14-20, 1988). 이 칼슘 전달경로 방해물질(calcium channel blocker)는 약제의 세포내 축적을 증가시킴으로써 세포독성을 증대시킨다. 이러한 현상은 P-당단백질 또는 다른 전달 단백질의 효과에 기인하는 것으로 보인다. 이들 및 이와 유사한 물질(예, 퀴니딘; quinidine)은 독성 때문에 임상적으로 사용될 수 없다.
암의 화학요법이 실패하는 주된 이유는 약제 내성의 발생이다. 초기에 세포 증식억제제에 민감하게 반응하는 종양은 어느 정도의 처리시간이 경과하면 회복되어 다양한 종류의 항종양 약제의 효과에 대하여 내성을 갖게 되는 경우가 일반적이다. 1948년 세포증식억제제에 의한 암요법이 시작되면서부터 약제 내성 문제가 알려져 왔지만, 현재까지 내성 형성 방지법은 개발되지 않고 있다.
현재까지 조사된 바로는 높은 내성을 갖는 종양 및 세포계는 공통적으로 작은 그룹에 속하는 유전자들이 증폭되어 있는 특징을 보인다. 이러한 DNA 또는 유전자의 증폭으로 이들 유전자의 발현이 증가되며, 따라서 약제에 대한 내성을 갖게 되는 것이다. DNA 증폭으로 인하여 다양한 유전자의 발현이 증가된다. 따라서 세포 외부의 셔틀 독소에 반응하는 보호단백질(P-당단백질)이 많은 양이 만들어질 수 있다. 이러한 효과를 복합-약제 내성(multi-drug resistance; MDR)이라 한다. MDR 외에도, 특정 유전자, 특히 특정 종양유전자의 증폭도는 악성의 정도와 관련이 있다. 따라서 위암에서 ERVV2, RASK1, INT3, HST, MYC 및 KSRAM이 증폭된 경우(S. 히로하시 등, Cancer cells, 3:49-52, 1991)와, 난소 종양에서 ERBB2 및 MYC가 증폭된 경우(H. 사사노 등, J. Protooncogene amplification and tumor ploidy in human ovarian reoplasm, 21:382-391, 1990) 생존가능성이 극히 희박하다. 유방암에서 MYC 관련 유전자의 증폭(A. 보르그 등, Int.J.Cancer, 51:687-691, 1992)과 INT2 및 HST1의 동시증폭(A. 보르그 등, Br.J.Cancer, 63:136-142, 1991)은 병의 진행과 관련이 있다. 또한 유방암에서 ERBB2의 증폭(F. 데스코츠 등, Anticancer Res., 13:119-124, 1993)과 EGFR(J.G.M 클린 등, Endocr.Rev., 13:3-17, 1992)의 증폭은 증상의 경과에 대한 예측을 어렵게 한다. 식도암에서 HST1 및 INT2의 증폭은 종양세포의 전이의 정도와 관련있다(E. 타하라 등, Cancer Res. 49:5505-5508, 1989). 요약하면, 발암성 세포증식 억제제의 지속적인 처방에 의하여 유도된 유전자 증폭은 그 처방에 대한 내성을 유발할 뿐 아니라 악성의 정도를 조절하는 특정 종양유전자의 과도한 발현을 초래한다는 것이다.
도 1 내지 도 3은 각종 유전자증폭 유발물질이 중국 햄스터 세포에서 DNA 증폭에 미치는 효과를 보여주는 도표이며,
도 4는 TEM에 대한 BVDU 및 S9-Mix의 효과를 보여주는 도표이며,
도 5 및 도 6은 AMP에 대한 BVDU의 효과를 보여주는 도표이며,
도 7은 AMP에 대한 BVDU 및 S9-Mix의 효과를 보여주는 도표이며,
도 8 및 도 9는 인간 종양세포 K562-WT 및 쥐 종양세포 F46-WT에서 아드리아마이신에 대한 BVDU의 효과를 보여주는 도표이며,
도 10은 아드리아마이신에 대한 BVDU의 효과를 보여주는 노던 블롯 분석결과 사진이며,
도 11 및 도 12는 TEM에 대한 5'-치환 뉴클레오시드류의 효과를 보여주는 도표이며,
도 13 및 도 14는 아드리아마이신에 대한 5'-치환 뉴클레오시드류의 효과를 보여주는 도표이며,
도 15는 아드리아마이신에 대한 5'-치환 뉴클레오시드류의 효과를 보여주는 노던 블롯 분석결과 사진임.
이러한 관점에서 본 발명은 세포증식 억제제 처방에 대한 내성 형성을 방지하거나 감소시키는 효과적인 물질 및 그에 상응한 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 따라서 본 발명은 저항력 형성의 방지하거나 감소시키기 위해 세포증식 억제제와 동시에 5'-치환 뉴클레오시드류를 투여하였다. 5'-치환 뉴클레오시드류가 발암물질에 의하여 유도되는 유전자 증폭을 방지하거나 최소한 약화시키는 효과가 있음이 분명하다. 본 발명은 이들 뉴클레오시드류와 세포증식억제제의 동시투약에 의하여 약제에 대한 내성 발생을 방지하고 악화의 정도에 영향을 줄 가능성을 제공한다.
5'-뉴클레오시드류의 예로: 5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘(BVDU), (E)-5-(2-브로모비닐)-우라실(BVU), (E)-5-(2-브로모비닐)-1-β-D-아리비노푸라노실우라실, (E)-5-(2-브로모빈리)-2'-데옥시-4'-티오우리딘, 5-이오도-2'-데옥시티딘, 5-이오도-2'-데옥시우리딘 및 2'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘이 있으며 특히 BVDU와 BVU가 바람직하다.
또한 본 발명은 세포증식억제처방에 대한 내성 형성을 방지하기 위하여 5'-뉴클레오시드류를 함유하는 약제에 관한 것이다. 5'-뉴클레오시드류는 혈액내 최종농도가 0.02㎍/㎖∼10㎍/㎖로 되는 분량으로 약제에 포함된다. 실험에 의하면 0.05㎍/㎖∼5㎍/㎖가 적정범위인 것으로 밝혀졌다.
세포증식 억제제는 사전에 규정된 분량이 약제에 포함될 수 있다(Y. 오시로 등, Fundamental and Applied Toxicology, 18, 491-498). 세포증식 억제제의 예로는 시클로포스포아미드와 기타 알킬화제, 메토트렉세이트같은 항-대사물질, 빈블라스틴같은 알칼로이드, 블레오마이신같은 항생제, 시스플라틴(cisplatin) 및 기타 물질이 있다. 다른 예는 Red List 1995(Editio Cantor Berlag fur Medizin and Naturwissenschaften, Aulendorf/Wurtt. 1995)에서 찾아볼 수 있다. 담체, 첨가제 및 보조물질은 선행기술에 알려져 있는 것들과 같다. 상기 약제는 고체상 또는 약체상내에 존재할 수도 있고 분무형태로 존재할 수도 있다.
이하 본 발명을 실시예를 참고로 하여 상세히 설명한다.
본 발명에서는 소정의 약제를 사용하는 것을 투여, 처리 또는 처방이라는 용어로 표현한다.
(실시예 1)
전형적인 물질
게놈내에 바이러스(simian 바이러스 40: SV40)가 통합되어 있는 햄스터 세포계에서의 유전자 증폭현상이 조사되었다. 이러한 햄스터 세포계에 유전독성(genotoxic) 물질뿐 아니라 다양한 비-유전독성 발암물질과 종양 유도체가 투여되면 햄스터의 게놈내에서 SV40-DNA가 증폭된다는 사실이 알려져 있다. 이 방식은 표지된 SV40-DNA 프로브가, 증폭된 SV40-DNA를 수용하고 있는 햄스터 세포 DNA와 혼성화된다는 사실에 근거한다. 결합된 프로브의 양에 의하여 통합되어 있는 바이러스-DNA의 증폭정도를 판단할 수 있다.
증폭도를 결정하기 위해서는 SV40-DNA와 동시에 난백 유전자-DNA를 측정하여야 한다. SV40-DNA와는 달리 난백유전자-DNA는 햄스터 세포내에서 증폭되지않는다. 따라서 SV40으로 형질전환된 CO631 햄스터 배아세포의 난백유전자와 혼성화된 DNA 프로브의 시그날과, SV40-DNA와 혼성화된 DNA 프로브의 시그날의 비율로부터 SV40-DNA의 상대적 함량이 계산된다.
전형적인 유전자증폭 유발 물질은 아래와 같다.
(1) 변이유도물질과 유전독성 발암물질(정-대조군: positive-control)
·트리에틸렌멜라민(TEM) 4-니트로키놀린
·1-옥시드(4-NQO)
(2) 변이 혹은 재조합을 유발하지 아니하는 비-발암물질(부-대조군: negative-control)
·아세톤
·디메틸포름아미드
(3) 공동재조합성 종양 유도체
·메제레인(mezerein)
·12-O-테트라데카노일-포르볼-13-아세테이트(TPA)
·크리사로빈(chrysarobin)
·코우마린(coumarin)
(4) 기작이 알려져 있지 않은 재조합성 비-유전독성 발암물질
·티오아세트아미드
·아세트아미드
쥐 간의 마이크로좀(S9-Mix)으로 대사처리된 것과 S9-Mix 처리되지 않은 두 가지에 대하여 S9-Mix 공동재조합성물질이 존재하지 않고 S9-Mix 항-재조합성물질이 존재하는 조건에서 실험이 이루어졌다.
상기 전형적인 유전자증폭 유발 물질의 단독 효과, 또는 발암물질과의 결합에 의한 효과가 유전자 증폭 시스템(중국 햄스터)에서 실험되었으며 그 결과가 도 1∼도 3에 도시되어 있다. 비발암물질인 아세톤과 디메틸포름아미드는 아무런 효과를 보이지 않는다. 그 외에 기작이 알려져 있지 않은 비-유전독성 발암물질인 티오아세트아미드와 아세트아미드, 유전독성 발암물질인 TEM과 4-NQO 및 종양 유도체인 메제레인, TPA와 코우마린(coumarin) 등은 독자적으로 SV40 유전자를 증폭시킨다.
이러한 결과는 재조합의 개시와 SV40 유전자의 증폭이 일치됨을 보여주는 것이다.
(실시예 2)
(E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘(BVDU)에 의한 발암물질-유도 유전자 증폭의 방해
도 4에 도시된 바와 같이 효모를 이용한 실험에서, BVDU에 항-재조합성 및 공동-변이성 효과가 있음이 밝혀졌다. 이러한 효과는 S9-Mix가 존재하지 않는 경우보다 저농도로 존재할 때 더욱 명료해진다. 따라서 BVDU의 대사는 항-재조합성 효과를 강화시킨다.
BVDU의 임상적 투여량에 의하여 AMP-유도성 유전자 증폭이 저해된다. 이러한 저해효과는 투여량에 의존적인 바 약 0.05㎍/㎖ 정도에서 효과가 시작되면 5㎍/㎖에서 완전 저해된다(도 5 참고).
도 6에 도시된 대로 이러한 결과는 독립적인 반복실험에 의하여 재확인된다. BVDU 단독으로는 자연발생정도의 증폭을 조금 밖에 감소시키지 못하는 것으로 나타난다.
S9-Mix의 첨가도 AMP-유도성 유전자 증폭을 저감시킨다. 그러나 그 효과는 S9-Mix가 존재하지 않는 실험에서 보다 낮은 투여량 범위에서 나타난다. 따라서 BVDU의 대사에 의하여 증폭저해효과가 더욱 강화된다(도 7).
S9-Mix의 처리는 메토트렉세이트의 증폭효과를 감소시키고, S9-Mix를 처리하지 않으면 아미노-6-메르캅토푸린(AMP)의 증폭효과가 증대된다(도 6, 7).
요약하면, BVDU가 발암물질에 의하여 유도되는 유전자 증폭을 방해한다는 것이다. 이러한 사실은 세포증식억제제와 함께 BVDU를 투여하면 억제제에 대한 내성발생을 방지하고 악화를 낮출 수 있다는 가능성을 보여준다.
(실시예 3)
BVDU가 동시투여되는 세포증식억제제 처방에 의한 인간 및 동물 종양세포의 복합-약제 내성(MDR) 형성 방해
아드리아마이신 농도를 단계적으로 증가시키면서 몇주에 걸쳐 인간 종양세포 K562-WT 계통(도 8)과 쥐 종양세포 F46-WT 계통(도 9)에 처리하였다. 여기서 WT는 야생종을 의미하며, 세포증식억제제 처방에 민감하고 MDR-유전자의 증폭이 없는 계통을 의미한다(이하 같음). 처리과정동안 세포는 상기 처리에 대한 내성을 획득하였다. 20ng/㎖의 아드리아마이신이 4일간 처리된 민감성 세포에 강한 독성을 보임에 반하여, 장기간 단계적으로 농도를 증가시킨 처리군의 세포는 20ng/㎖의 아드리아마이신에 전혀 영향을 받지 않았다(도 8, 9). RNA 분자 검색법인 노던법(Northern Technique) 즉, MDR 유전자를 프로브로 한 유전자 전사방법에 의하면, 저항력의 형성은 MDR 유전자의 증폭때문인 것을 알 수 있다. 내성세포는 밴드를 보이지만 민감성 세포(처리 초기의 세포)는 밴드가 나타나지 않는다.
대조실험에서, 0.5 또는 1.0㎍/㎖의 BVDU와 아드리아마이신을 동시에 처방하였다(BVDU는 인간 종양세포에서는 약 10㎍/㎖, 쥐세포에서는 약 8㎍/㎖에서부터 독성이 나타낸다; 도 8, 9).
BVDU는 아드리아마이신에 대한 내성 형성을 방해하기 때문에 BVDU가 함께 처방된 종양세포는 세포증식억제제에 대한 민감성이 유지되고 따라서 사멸된다. BVDU의 효과는 매우 강력하여 중간에 휴지기(약제처리없는 생장기간)가 있어야 하기 때문에 실험기간이 6∼8주 정도로 길어진다.
BVDU+아드리아마이신 처리는 아드리아마이신 단독처리에 비하여 MDR 유전자의 증폭을 현저하게 약화시킨다(도 10).
BVDU 처방의 효과는 노던법에 의하여 나타나는 밴드의 감소로 추측되는 것보다 실제로 훨씬 강력하다. 즉, 처리의 말기에는 아드리아마이신 처방에 대하여 최소한 어느 정도의 저항성을 획득한 세포만 남고, BVDU 처리결과로 민감성 상태가 유지되는 세포는 처리말기 이전에 사멸된다. 감수성 세포의 사멸이라는 실제 효과는 노던법으로 검출되지 않으며, 이는 도 8과 도9의 비활성 커브를 측정하여 알 수 있다.
인간 종양세포의 세포증식억제제에 대한 내성 형성은 MDR 유전자의 증폭에 기인하는 것으로 판단되기 때문에, 적절한 세포증식억제제와 BVDU의 결합처방은 억제제의 투여량을 감소시키고, 종래에 비하여 내성 형성이라는 부작용없이 장기간의 치료가 가능함을 제시한다. 또한 저항력 형성의 방해는 여타의 다른 약제의 적용에도 매우 중요하다.
(실시예 4)
항-재조합성 5'-치환 뉴클레오시드류의 동시투여에 의한 종양세포의 세포증식 억제제 처방에 대한 복합-약제 내성(MDR) 형성 방해
도 11과 12에서 볼 수 있는 바와 같이 항-재조합 효과는 BVDU 뿐 아니라 모든 5'-치환 뉴클레오시드류의 특성이다.
도 11은Saccharomyces cerevisiaeMP1에서 (E)-5-(2-브로모비닐)-21-데옥시우리딘, (E)-5-(2-브로모비닐)-1-β-D-아라비노푸라노실-우라실 및 (E)-5-(2-브로모비닐)-21-데옥시-41-티오우리딘의 항-재조합 효과를 보여준다.
도 12는S. cerevisiaeMP1에서 5-이오도-2'-데옥시시티딘, 5-이오도-2'-데옥시우리딘 및 2'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘의 항-재조합 효과를 나타낸다.
쥐의 종양세포 계통 F46-WT에 대하여 아드리아마이신의 농도를 단계적으로 증가시키면서 몇주에 걸쳐 처리하였다. 처리과정에서 균주는 이 처리에 대한 내성을 갖게 되었다. 200ng/㎖의 아드리아마이신에 전혀 영향받지 않았다(도 13, 14). RNA 분자 검색법인 노던법 즉, MDR 유전자를 프로브로 한 유전자 전사방법에 의하면, 내성의 형성은 MDR 유전자의 증폭때문인 것을 알 수 있다. 내성세포는 밴드를 보이지만 비내성 세포(처리 초기 세포)에는 밴드가 나타나지 않는다. 비교를 위해 β-액틴을 RNA 량에 대한 대조군으로 하여 β-액틴 mRNA의 발현 수준을 분석하였다.
대조실험에서 소정의 5'-치환 뉴클레오시드 1㎍/㎖와 함께 아드리아마이신이 투약되었다. 5'-치환 뉴클레오시드 6종 모두 아드리아마이신에 대한 내성 형성을 방해한다. 종양세포는 세포증식억제제에 대한 민감성을 유지하게 되므로, 사멸한다. 5'-치환 뉴클레오시드의 효과는 매우 강력하여 중간에 휴지기(약제처리없는 생장기간)가 있어야 하기 때문에 실험기간이 6∼8주 정도 길어진다.
RNA의 노던 블롯 분석이 도 15에 도시되어 있다:
쥐의 종양세포계통 F46-WT에서의 MDR 유전자의 발현을 실험하였다. 대조를 위하여 β-액틴 mRNA의 발현수준을 분석하였다. β-액틴은 RNA 함량에 대한 내부 대조군으로 사용되었으며 실험군에 따라 아드리아마이신 외에 다음 표와 같은 약제를 각각 1㎍/㎖씩 동시 투약하였다.
대조군명 균주 처리
pos. 아드리아마이신-내성F46-WT 세포
neg. 아드리아마이신-민감성F46-WT 세포
1 F46-WT 세포 (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘
2 F46-WT 세포 (E)-5-(2-브로모비닐-1-β-D-아라비노푸라노실-우라실
3 F46-WT 세포 (E)-5-(2-브로모비닐-2'-데옥시-4'-티오우리딘
4 F46-WT 세포 5-이오도-2'-데옥시시티딘
5 F46-WT 세포 5-이오도-2'-데옥시우리딘
6 F46-WT 세포 2'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘
7 F46-WT 세포 (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘(BVDU)
아드리아미이신 단독처리보다 5'-치환 뉴클레오시드+아드리아마이신 동시처리가 MDR-유전자의 증폭을 현저하게 약화시킨다(도 15). 처리효과는 노던법에 의하여 나타나는 밴드의 감소로 추측되는 것보다 훨씬 강력하다. 즉, 처리의 말기에는 아드리아마이신 처리에 대하여 최소한 어느 정도의 내성을 획득한 세포만이 남고, BVDU 처리 결과로 비내성 상태로 있던 세포는 처리말기 이전에 사멸된다. 비내성 세포의 사멸이라는 실제효과는 노던법으로 검출되지 않으며 이는 비활성 커브를 측정하여 알 수 있다(도 13, 14).
본 발명은 각종의 암 또는 종양에 대한 세포증식 억제제 처방에 있어서 억제제 처방에 대한 저항력 즉, 내성의 형성을 방지하거나 감소시키기 위하여 5'-치환 뉴클레오시드류가 함유된 세포증식 억제제 약제를 제공한다.

Claims (11)

  1. 내성형성을 방해하거나 감소시키는 세포증식 억제처방용 약제의 제조를 위하여 최소한 1종 이상의 세포증식 억제제와 함께 사용되는 5'-치환 뉴클레오시드의 이용.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 5'-치환 뉴클레오시드는 (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘(BVDU) 및/또는 그의 대사물질인 것을 특징으로 하는 5'-치환 뉴클레오시드의 이용.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 대사물질은 (E)-5-(2-브로모비닐)-1-우라실(BVU)인 것을 특징으로 하는 5'-치환 뉴클레오시드의 이용.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 5'-치환 뉴클레오시드는 (E)-5-(2-브로모비닐)-1-β-d-아라비노푸라노실우라실 및 그의 대사물질인 것을 특징으로 하는 5'-치환 뉴클레오시드의 이용.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 5'-치환 뉴클레오시드는 (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시-4'-티오우리딘 및/또는 그의 대사물질인 것을 특징으로 하는 5'-치환 뉴클레오시드의 이용.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 5'-치환 뉴클레오시드는 5-이오도-2'-데옥시시티딘 및/또는 그의 대사물질인 것을 특징으로 하는 5'-치환 뉴클레오시드의 이용.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 5'-치환 뉴클레오시드는 5-이오도-2'-데옥시우리딘 및/또는 그의 대사물질인 것을 특징으로 하는 5'-치환 뉴클레오시드의 이용.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 5'-치환 뉴클레오시드는 2'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘 및/또는 그의 대사물질인 것을 특징으로 하는 5'-치환 뉴클레오시드의 이용.
  9. 1종 이상의 세포증식 억제제, 전형적인 담체 및 보호물질로 이루어진 약제로서, 제 1 항 또는 제 8 항중 적어도 어느 한항에 의한 5'-치환 뉴클레오시드를 혈액내 최종농도범위가 0.02∼10㎍/㎖되는 분량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 5'-치환 뉴클레오시드는 혈액내 최종농도범위가 0.05∼5㎍/㎖되는 분량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항중 어느 한항에 있어서, 상기 세포증식억제제는 알칼로이드, 알킬화제, 항-대사물질, 항생제 또는 시스플라틴(cisplatin)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
KR1019970705259A 1995-02-01 1996-01-31 세포증식억제처치에있어서내성형성에대한5'-치환뉴클레오시드의이용및이들뉴클레오시드류를함유하는약제 KR100330602B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19503152 1995-02-01
DE19503152.0 1995-02-01
DE19545892.3 1995-12-08
DE19545892A DE19545892A1 (de) 1995-12-08 1995-12-08 Verwendung von (E)-5-(2-Bromovinyl-)-2'-deoxyuridine (BVDU) zur Resistenzbildung bei der Zytostatikabehandlung und Arzneimittel, enthaltend BVDU
PCT/DE1996/000169 WO1996023506A1 (de) 1995-02-01 1996-01-31 Verwendung von 5' substituierten nukleosiden zur hemmung von resistenzbildung bei der zytostatikabehandlung und arzneimittel, enthaltend diese nukleoside

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980701862A true KR19980701862A (ko) 1998-06-25
KR100330602B1 KR100330602B1 (ko) 2002-08-22

Family

ID=26012025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970705259A KR100330602B1 (ko) 1995-02-01 1996-01-31 세포증식억제처치에있어서내성형성에대한5'-치환뉴클레오시드의이용및이들뉴클레오시드류를함유하는약제

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6589941B1 (ko)
EP (1) EP0806956B1 (ko)
JP (1) JPH11502515A (ko)
KR (1) KR100330602B1 (ko)
AT (1) ATE222765T1 (ko)
BR (1) BR9607109A (ko)
DE (1) DE59609590D1 (ko)
DK (1) DK0806956T3 (ko)
ES (1) ES2180730T3 (ko)
NO (1) NO315258B1 (ko)
PT (1) PT806956E (ko)
WO (1) WO1996023506A1 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE413881T1 (de) * 1997-08-08 2008-11-15 Celmed Oncology Usa Inc Verfahren und zubereitungen um resistenz gegen biologische oder chemische therapien zu überwinden
ATE212661T1 (de) 1998-01-23 2002-02-15 Newbiotics Inc Durch enzymkatalyse erhaltene therapeutische substanzen.
US7462605B2 (en) * 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
DE19842578A1 (de) * 1998-09-17 2000-03-23 Max Delbrueck Centrum Verwendung von Nucleosiden, Nucleobasen und deren Derivaten zum Herabsetzen thrombocytopenischer Nebenwirkungen von Cytostatika
CA2378187C (en) 1999-07-22 2011-09-13 Newbiotics, Inc. Methods for treating therapy-resistant tumors
US6683061B1 (en) 1999-07-22 2004-01-27 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic activation
US20030212037A1 (en) * 2000-12-21 2003-11-13 Christopher Boyer Use of bvdu for inhibiting the growth of hyperproliferative cells
EP1251836A2 (en) * 1999-12-23 2002-10-30 NewBiotics, Inc. Use of bvdu for inhibiting the growth of hyperproliferative cells
EP1359921A4 (en) 2001-01-19 2006-09-06 Newbiotics Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES AND INFLAMMATORY DISEASES
DE10108851A1 (de) * 2001-02-23 2002-09-12 Resprotect Gmbh Verwendung von 5'-substituierten Nukleosiden und/oder deren Prodrugs zur resistenzfreien Therapie von Infektionskrankheiten
DE10313035A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-07 Resprotect Gmbh Methode zur Verstärkung der apoptotischen Wirkung von Zytostatika ohne Erhöhung toxischer Nebenwirkungen
US20060269596A1 (en) * 2005-01-12 2006-11-30 Gary Liversidge Controlled release compositions comprising an acylanilide
HUP0600042A3 (en) * 2006-01-19 2012-12-28 Debreceni Egyetem New medical use of thiolated pyrimidine-mononucleotides and -nucleosides
DE102006037786A1 (de) 2006-08-11 2008-03-20 Resprotect Gmbh Nukleoside, diese enthaltendes Arzneimittel und deren Verwendung
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20090068286A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-12 Resprotect, Gmbh Method of treating cancer by administration of 5-substituted nucleosides
EP2135601A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Capsulution Nanoscience AG Stabilization of amorphous drugs using sponge-like carrier matrices
DE102008030091B4 (de) 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
WO2012040127A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
PL2709613T5 (pl) 2011-09-16 2020-12-14 Gilead Pharmasset Llc Metody leczenia hcv
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
NZ631601A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
SG10201706949VA (en) 2013-01-31 2017-09-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1069096A (en) * 1962-11-23 1967-05-17 Ile De Rech S Scient Et Ind So New organic derivatives of nucleotides and method for their manufacture
GB1473148A (ko) * 1974-09-16 1977-05-11
US4902678A (en) * 1982-02-12 1990-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-viral compositions
NL8700366A (nl) * 1987-02-13 1988-09-01 Stichting Rega V Z W Combinatie van fu met bvdu als middel tegen adenocarcinoom.
US5250296A (en) * 1990-11-29 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Immunostimulant agent containing interleukin-2 and 5'-deoxy-5-fluorouridine
US6011000A (en) * 1995-03-03 2000-01-04 Perrine; Susan P. Compositions for the treatment of blood disorders
US5831064A (en) 1996-07-25 1998-11-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Kaposi's sarcoma-associated herpes virus (KSHV) interferon consensus sequence binding protein (ICSBP) and uses thereof
ATE212661T1 (de) 1998-01-23 2002-02-15 Newbiotics Inc Durch enzymkatalyse erhaltene therapeutische substanzen.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0806956A1 (de) 1997-11-19
NO973529D0 (no) 1997-07-31
BR9607109A (pt) 1997-11-04
NO315258B1 (no) 2003-08-11
DE59609590D1 (de) 2002-10-02
ES2180730T3 (es) 2003-02-16
DK0806956T3 (da) 2003-01-06
US6589941B1 (en) 2003-07-08
PT806956E (pt) 2003-01-31
MX9705758A (es) 1997-10-31
WO1996023506A1 (de) 1996-08-08
ATE222765T1 (de) 2002-09-15
EP0806956B1 (de) 2002-08-28
JPH11502515A (ja) 1999-03-02
KR100330602B1 (ko) 2002-08-22
NO973529L (no) 1997-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19980701862A (ko) 세포증식 억제처리에 있어서 내성 형성에 대한 5'-치환 뉴클레오시드류의 이용 및 이들 뉴클레오시드류를 함유하는 약제
US8828451B2 (en) Akt sensitization of cancer cells
Grunwald et al. Developing inhibitors of the epidermal growth factor receptor for cancer treatment
Boss et al. Clinical evaluation of AZD1152, an iv inhibitor of Aurora B kinase, in patients with solid malignant tumors
Emura et al. A novel combination antimetabolite, TAS-102, exhibits antitumor activity in FU-resistant human cancer cells through a mechanism involving FTD incorporation in DNA
ES2535404T5 (es) Uso de anticuerpo anti-VEGF en combinación con quimioterapia para tratar cáncer de mama
HRP20010225A2 (en) Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin
EP2435041B1 (en) Therapeutic combination comprising a PLK1 inhibitor and an antineoplastic agent
Monnerat et al. Phase I study of PKC412 (N-benzoyl-staurosporine), a novel oral protein kinase C inhibitor, combined with gemcitabine and cisplatin in patients with non-small-cell lung cancer
Kaklamani et al. New targeted therapies in breast cancer
Tacconi et al. Chlorambucil targets BRCA 1/2‐deficient tumours and counteracts PARP inhibitor resistance
CN110573166B (zh) 用于癌症治疗的吉西他滨衍生物
Grünwald et al. Development of the epidermal growth factor receptor inhibitor Tarceva™(OSI-774)
EP2501385B1 (en) Therapeutic combination comprising a cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent
Gupta et al. CDK inhibitors as sensitizing agents for cancer chemotherapy
Song et al. A novel cytarabine analog evokes synthetic lethality by targeting MK2 in p53-deficient cancer cells
CN112022871A (zh) 金诺芬在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用
Nakata et al. S-1, an oral fluoropyrimidine, enhances radiation response of DLD-1/FU human colon cancer xenografts resistant to 5-FU
Juengel et al. Combining the receptor tyrosine kinase inhibitor AEE788 and the mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor RAD001 strongly inhibits adhesion and growth of renal cell carcinoma cells
Douglass Development of ZD1839 in colorectal cancer
Sun et al. Dasatinib attenuates overexpression of Src signaling induced by the combination treatment of veliparib plus carboplatin in triple-negative breast cancer
US9901594B2 (en) Pharmaceutical composition and uses thereof
Zhang et al. Bioevaluation of a dual PI3K/HDAC inhibitor for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma
EP3565547B1 (en) Combination of a mcl-1 inhibitor and a taxane compound, uses and pharmaceutical compositions thereof
Noujaim et al. Efficacy and safety of eribulin mesylate in advanced soft tissue sarcomas

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
E902 Notification of reason for refusal
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
N231 Notification of change of applicant
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 19991228

Effective date: 20011031

Free format text: TRIAL NUMBER: 1999101004766; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 19991228

Effective date: 20011031

S901 Examination by remand of revocation
GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130304

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140305

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150305

Year of fee payment: 14