NO302372B1 - Polykondensater som inneholder vinsyrederivater og anvendelse av disse, til fremstilling av ultralydkontrastmidler og depot-tilberedninger av virksomt stoff samt terapeutika og diagnostika inneholdende ultralydkontrastmiddelet - Google Patents

Polykondensater som inneholder vinsyrederivater og anvendelse av disse, til fremstilling av ultralydkontrastmidler og depot-tilberedninger av virksomt stoff samt terapeutika og diagnostika inneholdende ultralydkontrastmiddelet Download PDF

Info

Publication number
NO302372B1
NO302372B1 NO922022A NO922022A NO302372B1 NO 302372 B1 NO302372 B1 NO 302372B1 NO 922022 A NO922022 A NO 922022A NO 922022 A NO922022 A NO 922022A NO 302372 B1 NO302372 B1 NO 302372B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
stands
compounds
compound
mol
Prior art date
Application number
NO922022A
Other languages
English (en)
Other versions
NO922022D0 (no
NO922022L (no
Inventor
Volker Krone
Michael Magerstaedt
Axel Walch
Guenter Ditzinger
Norbert Lill
Paul-Gerhard Kibat
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO922022D0 publication Critical patent/NO922022D0/no
Publication of NO922022L publication Critical patent/NO922022L/no
Publication of NO302372B1 publication Critical patent/NO302372B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/225—Microparticles, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/2045—Polyamides; Polyaminoacids, e.g. polylysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/16—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/60—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from the reaction of a mixture of hydroxy carboxylic acids, polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/26—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår polykondensater som er kjennetegnet med tilstedeværelsen av vinsyrederivater, og anvendelse av de samme for depot-tilberedning med kontrollert frigivelse av virksomt stoff eller for fremstilling av ultralyd kontrastmidler.
En moderne medisinsk terapi krever, spesielt for applikasjon av aktive stoffer, nye leveringsformer som forener en kontrollert frigivelse av det aktive stoffet med høy biologisk forenelighet av lageret. En langvarig kontrollert frigivelse av aktivt stoff er meget aktuelt på grunn av den økende betydningen til kroniske sykdommer og langtids-orienterte terapikonsepter i human- og veterinærmedisin. Som matriksmateriale for slike depotsystemer er biodegraderbare polymerer spesielt fordelaktige, da bioerosjonen i det vesentlige styrer frigivingen av aktivt stoff og kirurgisk fjerning av et igjenværende depot blir unødvendig.
I biologisk nedbrytbare legemiddelfrigivende systemer, som beskrevet i US-PS 4.093.709, blir det aktive stoffet dispergert i en bionedbrytbar polymer, som ved nedbrytning frigir det aktive stoffet. Typisk for teknikkens stand er de mest undersøkte, bilogisk nedbrytbare polymerene homo- og kopolyestere, i særdeleshet av melke- og glycolsyre, som de som er beskrevet i henholdsvis i US-PS 3.773.919 og 3.297.-033. Blant annet den dårlig kontrollerbare svellingen av polyesteren i fysiologisk miljø og den derved komplekse mekanismen for frigiving av aktivt stoff er uheldig. Dessuten blir vanligvis f rigivingshastigheten etter en betydelig "initial burst" kun påvirket litt til moderat.
Ikke bare innen terapien, men også innen diagnostikken hevder polymerinneholdende preparater seg stadig oftere. Dette gjelder for eksempel innen ultralyd diagnostikken. Det er funnet bred anvendelse innen medisinen på grunn av den komplikasjonsløse, enkle håndteringen. Ultralydbølgene blir reflektert ved grenseflatene mellom forskjellige vevstyper. Ekkosignalene som derved oppstår blir forsterket elektronisk og gjort synlige.
Fremstillingen av blodkar og indre organer ved hjelp av ultralyd tillater i alminnelighet ikke fremstillingen av blodstrømmene i dem. Væskene, i særdeleshet blod, gir kun ultralydkontrast når det er tetthetsforskjeller mot om-givelsene. Som kontrastmiddel blir det i den medisinske ultralyd diagnostikken anvendt for eksempel gass inneholdende eller gassproduserende stoffer, da impendansforskjellen mellom gass og omgivende blod er vesentlig større enn mellom væsker eller faststoffer og blod (Levine R. A. J Am Coll Cardiol 3:28, 1989; Machi I. J CU 11:3, 1983).
I EP-Al-0.327.490 blir det beskrevet mikropartikler som består av amylose eller syntetiske, biodegraderbare polymerer og en gass og/eller en væske med et kokepunkt lavere enn 60°C. Ulempene ved disse polymerene er deres klebrige konsistens i vann eller blod, deres dårlige bionedbrytbarhet eller mulighetene for at det kan oppstå toksiske nedbrytingsprodukter.
Hittil er det beskrevet en lavmolekulær, beskyttet vinsyre-ester (Schacht et al. Makromol Chem. 179 (1978), 837 - 840), som viser en viskositet på 0,04 dl^g-<*>, målt i dimetylformamid ved 25°C. Den beskrevne viskositeten viser at det ikke dreier seg om polymerer som beskytter vinsyrederivatet.
Målet med oppfinnelsen er å finne polykondensater som utviser en mekanisk stabil struktur, som er lett suspenderbar i vann, viser lave svellingsnivåer i vann og ikke har oljeaktig klebrig konsistens, videre at de ikke-toksiske produktene er lett kjemisk eller biologisk nedbrytbare og at deres nedbrytingsprodukter er vannløselige.
Det er nå funnet at polykondensater som inneholder 2,3-0-alkylidenvinsyrederivater, 2,3-0-alkyliden-L-thretiol, furo[2,5]-grupper eller tereftalater utviser de ønskede egenskapene.
Overraskende viser polykondensatene når de blir anvendt for depot tilberedelser av legemidler, en jevn kontrollerbart frigiving av aktivt stoff med en sterkt minsket "initial burst". Videre lar de seg fremstille som nesten fargeløse oppløselige polykondensater av de tilsvarende syrediklorider.
Oppfinnelsen angår således polykondensater, som inneholder minst 95 mol-% av en gjentagende strukturenhet med formel I
kjennetegnet ved at R<1>står for: a) Forbindelser med formel II
hvorR5 og R<6>står for (C^-C-Lg)alkyl, b) én- eller flerkjernig aryl, c) forbindelser med formel V
X står for
a) -0-, eller
b) -NH-
R2 står for
a) forbindelser med formel III
hvor R<5>og R<*>" av den ovennevnte betydning,
b) rettkjedede eller forgrenede C^-C^g-alkyl, som kan inneholde en rest med formel (IX)
hvor n står for 3 eller 4 og R^har den ovenfor nevnte betydning
e) forbindelser med formel VI
hvor R<5>og R<6>har den ovenfor nevnte betydning,
med det forbehold at polykondensatet med formel (I) inneholder mer enn 5 mol-% av restene R<*>og/eller R<2>, hvor R<*>står for en forbindelse med formel (II) og R<2>står for en forbindelse med formel (III), eller at polykondensatet inneholder mer enn 5 mol-& av resten R<*>og R^, hvor a) R<1>står for en forbindelse med formel (V) og R<2>en for en bindelse med (VI) eller,b) R<1>står for fenyl[l,2], fenyl[l,3] eller fenyl[l,4] og R<2>for en forbindelse med formel VI.
Aryl står for en aromatisk karbonring. Flerkjernige arylrester kan være kondensert med hverandre, å være forbundet med hverandre over C-C-bindinger eller over brogrupper som for eksempel -0-, -C00-, -CH2-, -C0-NH-, -S-, -CO- eller en-S02-gruppe.
Eksempler på flerkjernige aromatiske arylrester er 4,4'-bifenyl, naftalin-1,5- eller -2,6-grupper eller naftalin-1,8-grupper.
For fremstilling av det ovennevnte polykondensat setter man et dikarboksylsyreklorid av formel X,
sammen med en eller flere av diolene, diaminene, dithioforbindelsene eller diazinforbindelsene med formlene XI, XII, XIII eller XIV,
hvor R<1>, R<2>, R<7>og R<8>har den over nevnte betydning.
Dikarboksylsyredikloridene med formel X hvor de enkelte diol-, diamin-, dithio- eller diazinforbindelsene med formel XI, XII, XIII eller XIV kan også i form av blanding erstatte hverandre.
Det er for fagmannen åpnebart at summen av alle de av dikarboksylsyre (A) avledede strukturenhetene og summen av alle diolene, dithioforbindelsene, diaminene og diazinene (B) avledede strukturenhetene i det vesentlige er like, det vil si at de maksimalt adskiller seg med ca 156, fortrinnsvis maksimalt med 0,2S6, særlig innen rammene som er mulige for praktisk mål- og doseringsmulighet.
Molekylvekten for det enkelte polyamid lar seg blant annet styre av valget av mengdeforholdet av A til B. Disse utvalgskriteriene er kjent for fagmannen innen polykondensa-sjons området.
Eksempler på egnede dikarboksylsyrer, som kan avledes til dikarboksylsyre diklorider med formel X, er 2,3-0-isopropyliden-L-vinsyre, 2-klortereftalsyre, furandikarbonsyre, 2-bromtereftalsyre, 2-metyltereftalsyre og fortrinnsvis 2,3-O-isopropyliden-L-vinsyre.
Eksempler på egnede diaminer med formel XII er lysinmetylester, naftalin-1,4-diamin, naftalin-1,5-diamin, naftalin-2,6-diamin og spesielt lysinmetylester eller diazin.
Eksempler på egnede dioler med formel XI er vinsyrediester, 2,3-0-isopropyliden-L-threitol eller vinsyrediisopropylester.
Kondensasjonen av de ovenfor beskrevne komponentene blir vanligvis utført i oppløsning.
Dessuten er de monomere forbindelsene som skal reagere med hverandre som regel oppløst i et organisk oppløsningsmiddel. Det organiske oppløsningsmiddelet inneholder da fortrinnsvis minst et oppløsningsmiddel, som for eksempel N-metyl-2-pyrrolidin, N,N-dimetylacetamid, pyridin, tetrametylurin-stoff, N-metyl-2-piperidon, diklormetan, N,N'-dimetyletyl-urinstoff, N-metylcaprolactam, N-acetylpyrrolidin, N,N-dimetylpropylenurinstoff. For fremstilling av oppfinnelsens forbindelser, er de foretrukne organiske oppløsningsmidlene pyridin, diklormetan, furan eller en blanding av disse forbindelsene av betydning.
Ved oppløsnings polymerisasjonen kan monomerene 2,3-0-isopropyliden-L-vinsyrediklorid og vinsyredietylester blandes under kraftig omrøring i en blanding av pyridin og diklormetan. Polykondensasjonstemperaturen ligger ved oppløsnings-polymerisasjonen vanligvis mellom -20°C og +120°C, fore-trukket mellom +10°C og +100°C. Spesielt gode resultater blir oppnådd ved reaksjonstemperaturer mellom +10"C og +80°C.
Summen av konsentrasjonene av de monomere forbindelsene i polymerisasjonsblandingen kan bli innstilt med hensyntagen til den ønskede polymerisasjonsgrad, den ønskede viskositet av polymerblandingen, typen av de anvendte monomere forbindelsene, typen av de anvendte løsningsmidlene og den ønskede polymerisasjonstemperatur. Den gunstigste summen av konsentrasjonene kan derfor være avhengig av en rekke av krav for oppbyggingen av polymeren.
Polykondensasjonsreaksjonen ble fortrinnsvis utført slik at det etter avslutningen av reaksjonen er 2 til 15, fortrinnsvis 5 til 5 vekt-# av polykondensat i oppløsningen. Særlige gode resultater ved kondensasjonen blir nådd fra 5 til 10 vekt-5é.
Ved forløpet av polykondensasjonen vokser molekylvekten av polymeren og derved viskositeten av reaksjonsblandingen. Det blir oppnådd molekylvekt på fra 500 til 1000.000, fortrinnsvis 3.000 til 100.000. Det blir som regel oppnådd viskosi-teter på over 0,1 dl*g~<l>(Staudinger-Index, Dimethylformamid, 25°C).
Når polymeroppløsningen har nådd den nødvendige viskositet for videre bearbeidelse, kan polykondensasjonen bli stoppet på vanlig måte ved tilsetning av monofunksjonelle forbindelser, som for eksempel acetylklorid.
Til slutt kan den dannede og oppløste hydrogenklorid i amidoppløsningsmiddelet bli nøytralisert gjennom tilsetning av et basisk stoff. Pyridin, trietylamin og morfolin er for eksempel egnet for dette, men spesielt egnet er pyridin.
2,3-0-alkyliden-L-vinsyrekloridet som benyttes som utgangs-materiale, oppnår man for eksempel gjennom omsetning av vinsyrealkylester med 2,2-dimetoksypropan til den tilsvarende vinsyredialkylesteracetonketalen analogt med den beskrevne omsetningen fra M. Carmack et al. (J. Org. Chem. 33, 1969, side 2171 - 2173). Disse vinsyredialkylesteracetonketalene blir med alkalihydroksyder overført til de tilsvarende salter og til slutt gjennom omsetning med fosfortriklorid, fosfor-pentaklorid, oksalylklorid eller tionylklorid overført til det motsvarende L-vinsyredikloridderivat.
Fremstillingen av 2,3-0-alkyliden-L-threitol følger eksempelvis omsetningen av vinsyredialkylesteracetonketal med LiAlB^til den tilsvarende 2,3-0-alkyliden-2-threitol (P. W. Feit, J. Med. Chem. 7, 1964, side 14 - 17).
Furandikarboksylsyrediklorider blir eksempelvis fremstilt etter den beskrevne fremgangsmåten fra Moore og Kelly (American Chemical Society, 11, nr. 3, 1978, side 568 - 573).
En videre gjenstand for oppfinnelsen er anvendelse av et polykondensat med formel I, for fremstilling av et ultralyd-kontrastmiddel.
En fremgangsmåte for fremstilling av ultralyd kontrastmidler av oppfinnelsens polykondensater består i at en eller flere av polykondesatene av formel I blir oppløst i et oppløsnings-middel eller oppløsningsmiddelblanding med høyt smeltepunkt eller at disse derivatene blandes med et eller flere polymerer og/eller fysiologisk forenelige hjelpestoffer og oppløses i et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-blanding med høyt smeltepunkt og idryppes en konsentrert kald gass, for eksempel flytende nitrogen. Gjennom nedfrysnings-fenomenet oppstår derved runde partikler. Som oppløsnings-middel kan for eksempel dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dioksan eller blandinger med alkoholer benyttes. De høyt-smeltende og vannblandbare oppløsningsmidlene blir for eksempel ved overføring av mikropartiklene i vann oppløst og polymeren blir derved utfelt, hvorved kuleformen i mikropartiklene blir beholdt.
Dersom det anvendte organiske oppløsningsmiddelet ved siden av et høyt smeltepunkt har et lavt kokepunkt, lar denne fordråpnings fremgangsmåten seg videre forenkle i det oppløsningsmiddelet, for eksempel dioksan, kan bli fjernet direkte ved frysetørking.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av ultralyd kontrastmiddel fra oppfinnelsens polymer består i at en eller flere av polykondensatene av formel I blir oppløst i et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding og eventuelt etter tilsetting av et ytterligere oppløsnings-middel og/eller en ytterligere polymer blir utfelt eller dispergert i vann. Som ytterligere polymerer egner for eksempel polyvinylalkohol («Wowiol 28-99) eller polyoksyety-lenpolyoksypropylen (®Pluronic F 127) -seg. Som ytterligere oppløsningsmiddel kan for eksempel eter bli anvendt. Mikropartikler med en diameter på fra 0,5 til 15 ym oppnår man ved sterk omrøring for eksempel med en blander (25.000 omdreininger pr. minutt). Til slutt blir oppløsningsmiddelet fjernet for eksempel ved lyofilisering.
Fremgangsmåten består i at mikropartiklene blir fremstilt ved sprøytetørking. Da blir et eller flere forbindelser med formel I oppløst eller disse forbindelsene blir blandet med en eller flere ytterligere polymerer og/eller fysiologisk forenelige hjelpestoffer og bragt i løsning. Som oppløsnings-midler eller oppløsningsmiddel blanding egner for eksempel tetrahydrofuran, metylenklorid, furan, DMSO (dimetylsulfoksyd), dioksan eller aceton seg. Til slutt blir oppløsningen sprøytet til mikropartikler i en sprøytetørker.
I de beskrevne fremgangsmåtene kan polymeren med formel I ble benyttet alene eller i blanding med forskjellige polymerer med formel I. Disse polymerene kan også bli tilsatt i en blanding med andre biodegraderbare og/andre biofordøyelige polymerer (for eksempel ®Pluronic F68, PHEA, dekstran, polyetylenglykol, hydroksyetylstivelse og andre nedbrytbare og utskillbare polysaccharider) eller fysiologisk forenelige hjelpestoffer (for eksempel polymer mykgjører eller DMSO).
Mikropartiklene inneholder gasser for eksempel luft, nitrogen, edelgasser som helium, neon, argon eller krypton, hydrogen, karbondioksyd, oksygen eller blandinger av disse. Mikropartiklene blir lastet med gass i det mikropartiklene ved at de eksempelvis etter lyofiliseringen blir lagret i en tilsvarende gassatmosfære eller direkte ved at sprøytetørk-ingen ved at fremstillingen blir utført i en tilsvarende gassatmosfære.
Oppfinnelsen angår videre et diagnostikum eller tearapeutikum inneholdende minst en av oppfinnelsens ultralyd kontrastmidler ved siden av fysiologisk akseptable og farmasøytisk egnede bærere og eventuelt ytterligere tilsats- og/eller hjelpestoffer.
Ultralyd kontrastmidlene blir før applikasjon overført ved tilsetning av en eller flere fysiologisk akseptable bærere og eventuelt ytterligere tilsatsmidler og/eller hjelpestoffer i en egnet diagnostisk eller terapeutisk leveringsform. Ultralyd kontrastmidlene blir for eksempel suspendert for applikasjon ved tilsetning av vann og blanding.
Ved tilsetning av osmotiske aktive stoffer, for eksemper koksalt, galaktose, glukose og fruktose, kan partikkel-suspensjonens fysiologiske isotoni bli innstilt.
Den beskrevne fremgangsmåten for fremstilling av ultralyd kontrastmidler kan man regne med at 9056 av partiklene ligger mellom 0,1 pm og 10 pm. Med sprøytetørkings fremgangsmåten kan det bli oppnådd en partikkelstørrelses fordeling hvor 90& av partiklene er mindre enn 3 pm. Større partikler blir frasilt, eksempelvis fjernet med en 15 pm filtervev og/eller 3 pm filtervev. Ved anvendelse av disse mikropartiklene som ultralyd kontrastmiddel for diagnose av hjerte-kretsløp sykdommer av partikkelstørrelser på fra 0,1 pm til 7 pm hvis de er anvendendbare, fortrinnsvis blir partikkelstørrelser fra 0,1 pm til 3 pm benyttet. Ultralyd kontrastmidlene blir eksempelvis injisert i blodårene. En hver injeksjon blir 0,1 mg til 1000 mg mikropartikler, fortrinnsvis 1 mg til 100 mg benyttet.
De ovenfor beskrevne ultralydkontrastmidlene kan så vel benyttes for diagnostiske som terapeutiske fremgangsmåter. Anvendelsen av oppfinnelsens ultralyd kontrastmidler er ikke begrenset kun til synliggjøring av blodstrømmene i høyre ventrikulære del av blodkretsløpet for venøse applikasjoner. Ultralyd kontrast middelet kan med gode resultater bli anvendt for undersøkelse av venstre hjertehalvdel. Videre er det også mulig med dette kontrastmiddelet å synliggjøre andre blodforsynte organer som leveren, milten, nyrene, hjernen eller hjertemuskelen.
Ultralyd kontrastmidlene egner seg også til synliggjøring av hulerommene i mennesker, dyr eller planter, eksempelvis urinblære, urinleder, livmor eller vagina.
Enkelte av oppfinnelsens polyamider er termoplastiske og egner seg derfor for fremstilling av depotformer for aktivt stoff etter forskjellige fremgangsmåter, for eksempel ved sammenpressing, ekstrusjon, utfelling, utsprøyting etc.
Fra oppfinnelsen polykondensater kan det etter kjente fremgangsmåter bli fremstilt implanterbare partikler, spesielt mikrokapsler og mikrosfærer så vel som sammenpressing av makroskopiske legemer til ønsket geometri, spesielt tabletter og små staver. Nedbrytningsforsøk in vitro med oppfinnelsens polykondensater med formel I har vist at nedbrytingen går ut over funksjonelle sidegrupper, ringåpning og hovedkjede nedbryting.
I de følgende eksempler blir forskjellige sider ved oppfinnelsen beskrevet. Prosentandeler er oppgitt som vekt-56 dersom ikke annet er angitt.
Eksempel 1
Dimetyl-2,3-0-isopropyliden-L-tartrat
En blaning av 101 g (0,673 mol) L-vinsyre, 160 g (1,54 mol) 2,2-dimetoksypropan (Aldrich), 40 ml vannfri metanol og 0,4 g p-toluolsulfonsyremonohydrat ble forsiktig oppvarmet og omrørt i 1,5 time under tilbakeløpskjøling. Den mørke røde homogene oppløsningen ble til sist tilsatt 79,5 g (0,764 mol) 2,2-dimetoksypropan og 450 ml cykloheksan. Den oppståtte tofase i blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og aceton-cykloheksan så vel som metanol-cykloheksan-azeotrop ble forsiktig fjernet. Etter 47 timer var 590 ml destillat oppnådd. Dette ble nøytralisert med vannfritt kaliumkarbonat (1 g). Oppløsningsmiddelet ble avdestillert og 148,3 g dimetyl-2,3-0-isopropyliden-L-tartrat ble oppnådd som lysegul væske. Kokepunkt 82 til 90°C; [a]2<0>D-49°.
Eksempel 2
2,3-0-isopropyliden-L-threitol
En suspensjon av LiAlH4(42 g) i dietyleter (400 ml) ble kokt under kraftig omrøring og tilbakeløpskjøling. En oppløsning av dimetyl-2,3-0-isopropyliden-L-tartrat (123 g) fra eksempel 1 i dietyleter (500 ml) ble dråpevis tilsatt uten oppvarming i løpet av 2 timer til LiAl^-suspensjon. Etter ytterligere 3 timers oppvarming ble etylacetat (30 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 til 5°C. Etter tilsetningen av vann (42 ml), 4 N NaOH (42 ml) og vann (130 ml) ble utfellingen fjernet ved filtrering og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble slått sammen, tørket over vannfritt MgS04og eteren ble til slutt avdampet. Destillasjon av resten ga 64 g 2,3-0-isopropyliden-L-threitol; kokepunkt 96 til 96,5°C [a]20D+4>1..
Eksempel 3
2,3-0-isopropyliden-L-dikaliumtartrat
20 g vinsyredimetylesteracetonketal (91 mmol), 15 g KOH p. a.
(270 mmol), 60 ml destillert vann og 120 ml etanol (p. a.) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling. Etter ca 4 timer ble reaksjonsoppløsningen inndampet, resten oppløst i litt vann og utfelt i isavkjølt etanol. Etter en annen felling ble avleiringen tørket til konstant vekt.
Hvit, krystallinsk stoff; utbytte 23 g, tilsvarende 9556 teoretisk utbytte
%-NMR (100 MHz) i D20: Singulett 1,43 ppm, 6H, -CH3
Singulett 4,46 ppm, 2H, -CH
Eksempel 4
2,3-0-isopropylIden-L-vinsyrediklorid
15 g 2,3-0-isopropyliden-L-dlkaliumtartrat (56 mmol) ble forsiktig blandet (sterk varmeutvikling) med 30 ml thionylklorid, som tidligere var destillert over bomullsfrøolje. Over natten festet det seg et belegg til rørene, og over-skuddet av thionylklorid ble deretter avdestillert. Syre-kloridene fulgte så ved destillasjon under oljepumpevakuum (kokepunkt ved -0,01 bar: 75 til 80°C).
Fargeløs væske; utbytte 8,3 g, tilsvarende 6556 av teoretisk.
i-H-NMR (100 MHz) i CDC13: Singulett 1,50 ppm, 6H, -CH3Singulett 5,18 ppm, 2E, -CH Eksempel 5 Poly-(2,3-0-isopropyliden)-L-vinsyre-(2 *,3'-(1',4'-dietyl)-L-tartryl )ester a) 2,88 g 2,3-I-isopropyliden-L-vinsyrediklorid (12,7 mmol), 2,61 g vinsyredietylester (12,7 mmol), 2,1 ml pyridin og 50 ml tørr diklormetan ble blandet og omrørt i 3 dager.
Det dannet seg en hvit utfelling. For fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen varmet enda en dag under tilbakeløpskjøling og deretter felt med tørr diisopropyleter ved -20°C. Etter tilsetting og tørking ble det løst i tetrahydrofuran (THF) og felt i vann, deretter oppsuget og tørket under vakuum.
Hvitt pulver; utbytte: 3,4 g, tilsvarende 7856 av teoretisk.
<1->H-NMR (300 MEz) i CDCI3: Tripelett 1,26 ppm, 6E, -CH2CH3
Singulett 1,45 ppm, 6H, -CH3Quartuplett 4,20 ppm, 4H, -CH2CH3Singulett 5,05 ppm, 2H
Singulett 5,82 ppm, 2H
Molekylvekt 15.000 (My) (ved beregning ved en gelpermeasjons-kromotografi (GPC) med oligomere: b) 2,59 g 2,3-0-isopropyliden-L-vinsyrediklorid (11,4 mmol), og 2,87 g vinsyredietylester (13,9 mmol) ble blandet med hverandre som i a). Sluttproduktet hadde en molekylvekt på 3.500 (beregnet ved hjelp av GPC).
c) Viskositetmåliner
Viskositetsmålingen ble utført med et "mikro-ubbelohde"
kapillarviskosimeter fra firmaet Schott. For bestemmelsen av Staudinger indeksen ble konsentrasjons avhengigheten mellom 0,01 og 0,1 g/dl av den relative viskositeten ble målt etter Schacht et al. i dimetylf ormamid ved 25° C. Under hensyntagen til effekten diskutert som "vegg adsorbsjon" (B. Vollmert, Grundriss der Makromolekularen Chemie, E. Vollmert-Verlag Karlsruhe Bd. III, vinsyre-(2•,3 '-(1 *,4'-dietyl)-L-tartryl)-ester fremstilt etter eksempel 5 a) hvor molekylvekten er bestemt ved gel-kromatografi til å være 15.000, en Staudinger-indeks på
(n) = 0,9 dl/g og for en oligomer med en molekylvekt = 3.500 (eksempel 5 b) (n) = 0,5 dl/g. Den sistnevnte oligomeren hadde en polymerisasjonsgrad på ca 10. Dette utelukker at under de beskrevne forhold eksisterende oligomer med en viskositet på 0,04 dl/g.
Eksempel 6
Poly- ( 2 , 3-0-isopropyliden)-L-vinsyre-(2',3'-O-isopropyliden- L-treityl)ester 5,20 g 2,3-0-isopropyliden-L-vinsyreklorid (22,9 mmol),
3,71 g 2,3-0-isopropyliden-L-threitol (22,9 mmol), 3,7 ml pyridin og 100 ml tørr diklormetan ble blandet og bearbeidet tilsvarende eksempel 5.
Svakt farget produkt; utbytte: 5,7 g, tilsvarende 80% av teoretisk.
Molekylvekt (etter den foran nevnte beregning med GPC ved hjelp av oligomere): 65.000 (My).
<1>h-NMR (300 MHz) i CDCI3: Singulett 1,41 ppm, 6H, -CH3
Singulett 1,48 ppm, 6H, -CE3Singulett 4,10 ppm, 2H, -CH Multiplett 4,35 ppm, 4H, -CH2Singulett 4,87 ppm, 2H, -CH
Eksempel 7
Poly-( 2,3-0-isopropyliden )-L-vinsyre-(2 *,3 * -(1' ,4'-diiso-propyl)-L-tartryl )ester 10,48 g 2 ,3-0-isopropyliden-L-vinsyrediklorid (46,3 mmol),
10,8 g L-vinsyrediisopropylester (46,2 mmol), 7,5 ml pyridin og 200 ml tørr diklormetan bli blandet og bearbeidet tilsvarende eksempel 5.
Utbytte: 11,3 g, tilsvarende 63$ av teoretisk.
Eksempel 8
Polyfurandikarboksylsyre-(2,3-(l,4-dietyl)-L-tartryl)ester 12.01 g furandikarboksylsyrediklorid (62,2 mmol), 12,82 g vinsyredietylester (62,2 mmol), 10 ml tørr pyridin og 200 ml tørr diklormetan blir blandet og bearbeidet tilsvarende eksempel 5.
Hvitt pulver; utbytte: 15 g, tilsvarende 7456 av teoretisk.
<1->H-NMR (300 MHz) i CDC13): Triplett 1,22 ppm, 6H, -CH3
Quartrupeltt 4,27 ppm, 4H, -CH2CH3Singulett 6,00 ppm, 2H, -CH Singulett 7,35 ppm, 2H, =CHaroIn
Eksempel 9
Poly-(2,3-(l,4-dietyl)-L-tartryl)-tereftalat
8,81 g tereftalsyrediklorid (43,4 mmol), 8,95 g vinsyredietylester (43,4 mmol), 7 ml pyridin og 180 ml tørr diklormetan ble blandet og bearbeidet til tilsvarende eksempel 6.
Utbytte: 13,6 g, tilsvarende 9456 av teoretisk.
<1->H-NMR (300 MHz) i CDC13: Triplett 1,19 ppm, 6H, -CH3
Ouartruplett 4,22 ppm, 4H, -CH2CH3Singulett 6,03 ppm, 2H, -CH Singulett 8,20 ppm, 4H, =CHarom
Eksempel 10
Polysinmetylester-2,3-P-isopropyliden-L-vinsyreamid.
Det ble oppløst 5,3 g Na2C03i 70 ml vann, 3,0 g lysinmetylester i 20 ml vann og 1 ml 2,3-0-isopropyliden-L-vinsyrediklorid i 90 ml diklormetan. De to vandige løsningene ble slått sammen og kraftig omrørt og den vandige fasen ble umiddelbart deretter tilsatt. Det dannet seg langsomt en utfelling. Etter 10 minutter ble diklormetanen sentrifugert fra og utfellingen ble flere ganger vasket med vann.
Utbytte: 1,1 g.
<i>H-NMR (100 MHz) i DMS0-d6:
bredt signal ved 1,35 ppm, 10H, -CH3, NHCH2-CH2CH2
^redt signal ved 1,70 ppm, 2H, -CH2-CH
bredt signal ved 3,08 ppm, 2H, -NH-CH2
Singulett 3,61 ppm, 3H, -0CH3
Multiplett 4-4,7 ppm, 3H, -CH
bredt signal 7,6 - 8,5 ppm, 2H, -CONH
Eksempel 11
Fremstilling av mikropartikler inneholdende virksomt stoff
4 g Poly-(2,3-0-isopropyliden)-L-vinsyre(2',3<*->(l',4'-dietyl )-L-tartryl )ester (eksempel 5) ble oppløst til 10561 oppløsningsmidlene angitt i tabell 1 og blandet med 0,2 g av peptid virkestoffet buserelin, oppløst i 1 ml vann. Deretter ble suspensjonen/oppløsningen sprøytet til mikropartikler i en sprøytetørker (Mini Spray Dryer Buchi 190, W.-Germany). Typiske sprøytebarometere er oppstilt i tabell 2.
Hver gang ble en 3,6 pg buserilin ekvivalent polymermengde (85 - 100 mg) dispergert i et suspensjons hjelpestoff, bestående av 150 mg dekstran 40 (fra firma Roth, Vest-Tyskland), 7,5 mg polysorbat og 13,5 mg NaCl i 1,5 ml destillert vann. Suspensjonen ble i sin helhet trykket gjennom en 15 pm sikt og til slutt lyofilisert. Før bruk ble mikropartiklene resuspendert i vann.
Størrelsen på mikropartiklene ble bestemt i et Cilas-granulometer 715, mengden virksomt stoff ble bestemt ved hjelp av HPLV og den initielle frigivingen av virksomt stoff ble bestemt ved hjelp av en in vitro test. For in vitro testen ble 20 pg mikropartikler dispergert i 5 ml suspen-sjonshjelpemiddel (s. o) og holdt i suspensjon i 24 timer under kraftig omrøring med magnetkjerner. Til slutt ble de filtrert og filtratet ble undersøkt fra mengden virksomt stoff som var gått ut av mikropartiklene.
Eksempel 12
Fremstilling av stavformede implantater ("rods")
En godt blandet blanding av oppfinnelsens polykondensater, tilsatsstoffer og virksomme stoffer ble oppvarmet over bøtgjøringspunktet i en egnet anretning, for eksempel en ekstruder for termoplast, hvorved en formbar masse oppsto. Tilsatsstoffene og de virksomme stoffene ble homogent dispergert i den myknede polymeren ved elting og den oppnådde polymer/virksomme stoff suspensjonen ble presset gjennom en dyse med egnet tverrsnitt (> 0,5 mm). Ved avkjøling størknet stangen av ekstrudert polymer/virksestoff suspensjon til et fast, stavformig aggregat, hvis innhold av virkestoff er bestemt av lengden og tverrsnittet.

Claims (6)

1. Polykondensater, som inneholder minst 95 mol-% av en gjentagende strukturenhet med formel I
karakterisert vedat R<1>står for: a) Forbindelser med formel II
hvorR5 og R<6>står for ( C1- C18 )alkyl, b) én- eller flerkjernig aryl, c) forbindelser med formel V
X står for a) -0-, eller b) -NH- R<2>står for a) forbindelser med formel III hvor R<5>og R<6>av den ovennevnte betydning, b) rettkjedede eller forgrenede C1-C^8-alkyl, som kan inneholde en rest med formel (IX)
hvor n står for 3 eller 4 og R^har den ovenfor nevnte betydning e) forbindelser med formel VI
hvor r<5>og r<6>har den ovenfor nevnte betydning, med det forbehold at polykondensatet med formel (I) inneholder mer enn 5 mol-% av restene R<1>og/eller R<2>, hvor R<1>står for en forbindelse med formel (II) og R<2>står for en forbindelse med formel (III), eller at polykondensatet inneholder mer enn 5 mol-% av resten R^ og R<2>, hvor a) R<1>står for en forbindelse med formel (V) og R<2>en for en bindelse med (VI) eller, b) R<1>står for fenyl[l,2], fenyl[l,3] eller fenyl[l,4] og R<2>for en forbindelse med formel VI.
2. Polykondensat ifølge krav 1,karakterisertved at molekylvekten ligger i området fra 500 til 1000.000, fortrinnsvis fra 3.000 til 100.000.
3. Anvendelse av et polykondensat inneholdende minst 95 mol-56 av den gjentagne strukturenheten, med formel (I)
hvor R<1>står for a) Forbindelser med formel II
hvorR<5>ogR6 står for (C1-<C>18)<a>lkyl, b) én- eller flerkjernig aryl, c) forbindelser med formel V X står for a) -0-, eller b) -NH- R<2>står for a) forbindelser med formel III
hvor R<5>og r<6>av den ovennevnte betydning, b) rettkjedede eller forgrenede C^-C^g-alkyl, som kan være substituert med en rest med formel (IX)
hvor n står for 3 eller 4 og R5har den ovenfor nevnte betydning e) forbindelser med formel VI
hvor R<5>og r<6>har den ovenfor nevnte betydning, med det forbehold at polykondensatet med formel (I) inneholder mer enn 5 mol-% av restene R<1>og/eller R<2>, hvor R<1>står for en forbindelse med formel (II) og R<2>står for en forbindelse med formel (III), eller at polykondensatet inneholder mer enn 5 mol-% av resten R<*>og R<2>, hvor a) R<1>står for en forbindelse med formel (V) og R<2>en for en bindelse med (VI) eller, b) R<1>står for fenyl[l,2], fenyl[l,3] eller fenyl[l,4] og R<2>for en forbindelse med formel VI, for fremstilling av et ultralydkonstrastmiddel.
4 . Anvendelse ifølge krav 3, for fremstilling av diagnostika eller terapeutika for undersøkelse av blodkretsløpet i mennesker eller dyr eller for undersøkelse av hulrom hos mennesker, dyr eller planter.
5. Anvendelse av et polykondensat inneholdende minst 95 mol-% av den gjentagende strukturenheten med formel I
hvor R<1>står for a) Forbindelser med formel II
hvor R<5>ogR6 står for ( Ci- C18)alkyl, b) én- eller flerkjernig aryl, c) forbindelser med formel V X står for a) -0-, eller b) -NH- R<2>står for a) forbindelser med formel III
hvor R55 og R*1 av den ovennevnte betydning, b) rettkjedede eller forgrenede C^-Cig-alkyl, som kan være substituert med en rest med formel (IX)
hvor n står for 3 eller 4 og R^har den ovenfor nevnte betydning e) forbindelser med formel VI
hvor R<5>og R^ har den ovenfor nevnte betydning, med det forbehold polykondensatet med formel (I) inneholder mer enn 5 mol-5é av restene R<1>og/eller R<2>, hvor R<1>står for en forbindelse med formel (II) eller R<2>står for en forbindelse med formel (III), eller at polykondensatet inneholder mer enn 5 mol-% av resten R<*>og R<2>, hvor a) R<1>står for en forbindelse med formel (V) og R<2>en for en bindelse med (VI) eller, b) R<1>står for fenyl[l,2], fenyl[l,3] eller fenyl[l,4] og R<2>for en forbindelse med formel VI, for fremstilling av depot-tilberedning av virksomt stoff med kontrollert frigiving av virksomt stoff.
6. Diagnostika eller terapeutika,karakterisertved at de inneholder minst et ultralyd-konstrastmiddel ifølge krav 3, ved siden av fysiologisk fordøybare og farmakologisk egnede bærere og eventuelt ytterligere tilsats og/eller hjelpestoffer.
NO922022A 1991-05-24 1992-05-22 Polykondensater som inneholder vinsyrederivater og anvendelse av disse, til fremstilling av ultralydkontrastmidler og depot-tilberedninger av virksomt stoff samt terapeutika og diagnostika inneholdende ultralydkontrastmiddelet NO302372B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4116936 1991-05-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO922022D0 NO922022D0 (no) 1992-05-22
NO922022L NO922022L (no) 1992-11-25
NO302372B1 true NO302372B1 (no) 1998-02-23

Family

ID=6432312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO922022A NO302372B1 (no) 1991-05-24 1992-05-22 Polykondensater som inneholder vinsyrederivater og anvendelse av disse, til fremstilling av ultralydkontrastmidler og depot-tilberedninger av virksomt stoff samt terapeutika og diagnostika inneholdende ultralydkontrastmiddelet

Country Status (6)

Country Link
US (3) US5391696A (no)
EP (1) EP0514790A2 (no)
JP (1) JPH05178971A (no)
CA (1) CA2069459A1 (no)
IE (1) IE921659A1 (no)
NO (1) NO302372B1 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9206736D0 (en) * 1992-03-27 1992-05-13 Sandoz Ltd Improvements of organic compounds and their use in pharmaceutical compositions
DE4407898A1 (de) * 1994-03-09 1995-09-14 Hoechst Ag Nanopartikel, enthaltend einen Wirkstoff und ein Polyketalweinsäureamid, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
DE19809913A1 (de) * 1998-03-07 1999-09-09 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Biodegradable Polymere auf der Basis von natürlichen und nachwachsenden Rohstoffen insbesondere Isosorbit
US6342300B1 (en) 1999-02-20 2002-01-29 Celanese Ventures Gmbh Biodegradable polymers based on natural and renewable raw materials especially isosorbite
DE10053267B4 (de) * 2000-10-26 2005-12-22 Celanese Ventures Gmbh Verfahren zur Herstellung von mikrosphärischen Kristalliten, danach hergestellte mikrosphärische Kristallite und deren Verwendung
EP1467716A2 (en) * 2002-01-16 2004-10-20 Akzo Nobel N.V. Polytartrate composition
JP4881127B2 (ja) 2005-11-07 2012-02-22 キヤノン株式会社 高分子化合物およびその合成方法
JP5120944B2 (ja) * 2008-04-25 2013-01-16 独立行政法人産業技術総合研究所 生分解性高分子量脂肪族ポリエステルおよびその製造方法
WO2010033586A2 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Ecolab Inc. Use of hydroxycarboxylates for water hardness control
EP2246472A1 (en) 2009-03-24 2010-11-03 Mondi Limited South Africa Process for preparing polysaccharide gel particles and pulp furnish for use in paper making
JP5812791B2 (ja) * 2011-03-28 2015-11-17 キヤノン株式会社 プリンター、複写機
JP2013006963A (ja) * 2011-06-24 2013-01-10 Unitika Ltd ポリアミドおよびその成形体
JP5955205B2 (ja) * 2012-01-23 2016-07-20 キヤノン株式会社 薬品封止用フィルム

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3297033A (en) * 1963-10-31 1967-01-10 American Cyanamid Co Surgical sutures
DE1520194A1 (de) * 1964-05-08 1969-11-27 Kuehn Dr Phil Nat Habil Martin Verfahren zur Herstellung von hoehermolekularen Kondensationsprodukten aus drei- und mehrwertigen Alkoholen,dadurch gekennzeichnet,dass man mindestens zwei Hydroxylgruppen dieser Alkohole durch Acetal und/oder Ketalbildung blockiert und die restlichen Hydroxylgruppen durch Acetalisierung,Veraetherung oder
CA935092A (en) * 1968-09-03 1973-10-09 S. Banker Gilbert Molecular drug entrapment process and compositions
US3608063A (en) * 1969-08-15 1971-09-21 Gilbert S Banker Molecular drug entrapment process and compositions
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4093709A (en) * 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4180646A (en) * 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
JPS5913534B2 (ja) * 1975-12-25 1984-03-30 ニホンパ−オキサイド カブシキガイシヤ ポリアミドカゴウブツノセイゾウホウ
JPS52147697A (en) * 1976-06-03 1977-12-08 Naoya Ogata Method of making polyamide
JPS5432594A (en) * 1977-08-16 1979-03-09 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Polycondensate
JPS59159823A (ja) * 1983-02-28 1984-09-10 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 耐熱性芳香族ポリエステルスルホンおよびその製造方法
JPH0743339B2 (ja) * 1987-07-09 1995-05-15 テルモ株式会社 イオンセンサ
ATE109663T1 (de) * 1988-02-05 1994-08-15 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika.
DE3837063C1 (no) * 1988-10-31 1990-03-29 Reimar Dr. 8000 Muenchen De Lenz
DE3936191C2 (de) * 1989-10-31 1996-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue Copolymere aus Milchsäure und Weinsäure, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung
US5106936A (en) * 1990-06-08 1992-04-21 The Dow Chemical Company Thermoplastic compositions with nonlinear optical activity
US5073176A (en) * 1990-11-05 1991-12-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dicarboxylic acid polyesters and polyamides for fluid separation membranes
US5136018A (en) * 1990-11-19 1992-08-04 General Electric Company Macrocyclic polyarylate compositions of decreased crystallinity

Also Published As

Publication number Publication date
EP0514790A3 (no) 1994-03-30
IE921659A1 (en) 1992-12-02
NO922022D0 (no) 1992-05-22
NO922022L (no) 1992-11-25
EP0514790A2 (de) 1992-11-25
US5613494A (en) 1997-03-25
US5391696A (en) 1995-02-21
US5505784A (en) 1996-04-09
JPH05178971A (ja) 1993-07-20
CA2069459A1 (en) 1992-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5190982A (en) Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5137928A (en) Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5205287A (en) Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
NO302372B1 (no) Polykondensater som inneholder vinsyrederivater og anvendelse av disse, til fremstilling av ultralydkontrastmidler og depot-tilberedninger av virksomt stoff samt terapeutika og diagnostika inneholdende ultralydkontrastmiddelet
US4906473A (en) Biodegradable poly(hydroxyalkyl)amino dicarboxylic acid) derivatives, a process for their preparation, and the use thereof for depot formulations with controlled delivery of active ingredient
US5175235A (en) Branched polyanhydrides
US4806621A (en) Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
Tamada et al. The development of polyanhydrides for drug delivery applications
NO850771L (no) Bionedbrytbart polypeptid og dets anvendelse for gradvis frigjoering av legemidler
ES2408812T3 (es) Poli(éteres-ésteres) y su utilización para la producción de implantes médicos
US4906474A (en) Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery
US5240963A (en) Branched polyanhydrides
EP0511292B1 (en) Polyanhydrides of the oligomerized unsaturated aliphatic acids
JP5818969B2 (ja) 架橋ヒアルロン酸ベースの両性材料，その調製法，活性剤を封入した材料，その調製法，及び前記材料の使用
JPH05194276A (ja) エコー原粒子、それらの製造方法およびそれらの使用
JP4680900B2 (ja) 分解可能で生体適合性があるブロックコポリマー
JPH0689138B2 (ja) 生物的分解性ポリペプチド及びその製造方法
JP2005510571A (ja) ポリ無水物の改善された合成
AU9311798A (en) Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products
KR101236198B1 (ko) 생체 작용 관능기가 곁사슬에 도입된 온도감응성 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조방법
JP3083164B2 (ja) 生物学的に分解可能な重合体、その製法および活性化合物の制御された送達性を有するデポ製剤のためのその用途
US6342241B1 (en) Medical composition of hydroxy acid-based oligomer
DE4209488A1 (de) Echogene Partikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Schmeltzer Biodegradable poly (anhydride-esters) for drug delivery
ES2288375A1 (es) Proceso para la incorporacion de unidades de acido glicolico en poliamidas derivadas de diaminas y acidos dicarboxilicos. aplicaciones biomedicas de poliesteramidas derivadas de la l-lisina.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2002