NO301231B1 - 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin og stereoisomerer av disse - Google Patents
2'-deoksy-2'-fluorcoformycin og stereoisomerer av disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO301231B1 NO301231B1 NO941800A NO941800A NO301231B1 NO 301231 B1 NO301231 B1 NO 301231B1 NO 941800 A NO941800 A NO 941800A NO 941800 A NO941800 A NO 941800A NO 301231 B1 NO301231 B1 NO 301231B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- deoxy
- compound
- fluoro
- fluorocoformycin
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 340
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SUJOYGAGMLMPTL-LIJDECJQSA-N 5-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)N=CN1[C@H]1[C@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SUJOYGAGMLMPTL-LIJDECJQSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 66
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 65
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 abstract description 27
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 abstract description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 11
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 abstract description 4
- YYVZPZJEMLBIGM-TWMKSMIVSA-N [(2r,3r,4s,5r)-3-benzoyloxy-5-bromo-4-fluorooxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H](Br)[C@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)F)OC(=O)C1=CC=CC=C1 YYVZPZJEMLBIGM-TWMKSMIVSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- -1 D-ribofuranosyl halide Chemical class 0.000 description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 31
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 31
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YOOVTUPUBVHMPG-LODYRLCVSA-O coformycin(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C([NH+]=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 YOOVTUPUBVHMPG-LODYRLCVSA-O 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YOOVTUPUBVHMPG-UHFFFAOYSA-N Coformycin Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 YOOVTUPUBVHMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 14
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 8
- KBHMEHLJSZMEMI-UHFFFAOYSA-N Formycin A Natural products N1N=C2C(N)=NC=NC2=C1C1OC(CO)C(O)C1O KBHMEHLJSZMEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- KBHMEHLJSZMEMI-KSYZLYKTSA-N formycin A Chemical compound N=1NC=2C(N)=NC=NC=2C=1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KBHMEHLJSZMEMI-KSYZLYKTSA-N 0.000 description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- CKUQKAYPZHYJGS-UHFFFAOYSA-N CCOC=NCC(=O)OC(C)C#N Chemical compound CCOC=NCC(=O)OC(C)C#N CKUQKAYPZHYJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XRXCXDXUNCLIFR-IOVATXLUSA-N (2r,3r,4s)-5-azido-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound OC[C@H]1OC(N=[N+]=[N-])[C@@H](F)[C@@H]1O XRXCXDXUNCLIFR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- UUSMORJRYZFLSS-SQOUGZDYSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-amino-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound N[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UUSMORJRYZFLSS-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 2
- NOUDGPISLXECAJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CNC=N1 NOUDGPISLXECAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ULRUFWVRASYVEG-JDJSBBGDSA-N (2r,3r,4r)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound COC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1F ULRUFWVRASYVEG-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 1
- ULRUFWVRASYVEG-KVTDHHQDSA-N (2r,3r,4r,5r)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1F ULRUFWVRASYVEG-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ULRUFWVRASYVEG-KAZBKCHUSA-N (2r,3r,4r,5s)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1F ULRUFWVRASYVEG-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- UUSMORJRYZFLSS-TXICZTDVSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound N[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UUSMORJRYZFLSS-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- RTUWTJAKZMHWBQ-SOOFDHNKSA-N (3r,4r,5r)-3-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolane-2,4-diol Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](F)[C@@H]1O RTUWTJAKZMHWBQ-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- JYWSHPMZFVPRRF-AMFMTJJISA-N (8r)-3-[(2r,3r,4r,5r)-3-chloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7,8-dihydro-4h-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Chemical compound Cl[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 JYWSHPMZFVPRRF-AMFMTJJISA-N 0.000 description 1
- JYWSHPMZFVPRRF-UHFFFAOYSA-N 2'-chloropentostatin Natural products ClC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 JYWSHPMZFVPRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005234 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 1
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 1
- IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N Adriamycinone Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 description 1
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 description 1
- 102100037631 Centrin-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 125000003317 D-arabinofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229930191892 Formycin Natural products 0.000 description 1
- 101000880516 Homo sapiens Centrin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- SQLPXBURVBZOJC-JKUQZMGJSA-N [(2r,3r,4r)-4-fluoro-1,3-dihydroxy-5-oxopentan-2-yl] formate Chemical compound O=CO[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H](F)C=O SQLPXBURVBZOJC-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 1
- FHKKLEXAYCOKAG-IKVWTGGYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-acetyloxy-3-benzoyloxy-4-fluorooxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)F)OC(=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FHKKLEXAYCOKAG-IKVWTGGYSA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910021386 carbon form Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035196 congenital hypomyelinating 2 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-MICDWDOJSA-N deuteriobenzene Chemical compound [2H]C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- VOJXZEPEOLREJH-INTNWOOBSA-N diazonio-[2-[5-(dimethylaminomethylideneamino)-1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]imidazol-4-yl]-2-oxoethyl]azanide Chemical compound CN(C)C=NC1=C(C(=O)C[N-][N+]#N)N=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VOJXZEPEOLREJH-INTNWOOBSA-N 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006825 purine synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VDZXAOBGHPKGCS-UHFFFAOYSA-M sodium;1,4-dioxane;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].C1COCCO1 VDZXAOBGHPKGCS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F01—MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; ENGINE PLANTS IN GENERAL; STEAM ENGINES
- F01K—STEAM ENGINE PLANTS; STEAM ACCUMULATORS; ENGINE PLANTS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; ENGINES USING SPECIAL WORKING FLUIDS OR CYCLES
- F01K23/00—Plants characterised by more than one engine delivering power external to the plant, the engines being driven by different fluids
- F01K23/02—Plants characterised by more than one engine delivering power external to the plant, the engines being driven by different fluids the engine cycles being thermally coupled
- F01K23/06—Plants characterised by more than one engine delivering power external to the plant, the engines being driven by different fluids the engine cycles being thermally coupled combustion heat from one cycle heating the fluid in another cycle
- F01K23/10—Plants characterised by more than one engine delivering power external to the plant, the engines being driven by different fluids the engine cycles being thermally coupled combustion heat from one cycle heating the fluid in another cycle with exhaust fluid of one cycle heating the fluid in another cycle
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin og stereoisomerer av disse som nye forbindelser som har lav toksisitet, innehar sterk enzym-hemmende aktiviteter mot adenosindeaminase, utviser antitumoraktiviteter som er nyttige for terapeutiske behandlinger av lymforcytiske leukemier og lymfomaer og utviser også antibakterielle aktiviteter mot gram-negative bakterier i nærvær av formycin
A.
Foreliggende oppfinnelse angår videre 2-deoksy-2-fluor-a,<g->D-ribofuranosylhalogenid og 2-deoksy-2-fluor-a,3-D-ribofuranosyl eller -arabinofuranosylazider, alle disse nyttige som nye mellomprodukter for syntese av 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin eller stereoisomerer av disse, og foreliggende oppfinnelse angår også 2-deoksy-2-fluor-a,<p->D-ribofuranosyl eller-arabinofuranosylamin som er nyttige som et antibakterologisk middel.
Oppfinnelsen angår videre 5-amino-l-(2-deoksy-2-fluor-3-D-ribofuranosyl eller -arabinofuranosyl)-imidazol-4-karboksyl-syre og 3-(2-deoksy-2-fluor-p<->D-ribofuranosyl eller-arabinofuranosyl)-6,7-dihydroimidazo-[4,5-d^. [1,3]diazepin-8(H)-one, alle disse er nyttige nye mellomproduktforbindel-ser.
Adenosindeaminase er et enzym som er mye tilstede in vivo i pattedyr og som deltar i omdanning av adenosin til inosin under forløpet av syntese av purin i en alternativ vei. Adenosindeaminase er kjent å eksistere hovedsakelig i lymfocytiske celler.
Coformycin innehar en aktiverende hemming til adenosin-deaminaseenzymer og er kjent som et antibiotika av nukleosid-typen som har evnen til å bedre aktivitet av formycin A som har en antitumoraktivitet [se f.eks. beskrivelsen i Japansk patentpublikasjon Sho-45-12278 og "The Journal of Antibiotics" A20, s. 227 (1967)]. Coformycin utviser videre en antibakteriell aktivitet i nærvær av formycin A. Coformycin har imidlertid en ulempe at den er ustabil i vandig oppløsning under sure betingelser (se beskrivelsen i Japans patentpublikasjon Sho-60-992 og U.S. patent nr. 4,151,374).
Det er også kjent 2'-deoksycoformycin (et annet navn; pentostatin) og 2'-klorpentostatin som analoge forbindelser av coformycin som har samme molekylære skjelett som coformycin [se f.eks. U.S. patent nr. 4,713, 372, Tysk patent nr. 2,517,596, "J. Org. Chem." 50, s. 1651-1656 (1985) og "The Journal of Antibiotics" bind XXXVIII, nr. 10, s. 1344-1349 (oktober 1985)].
Disse coformycinanalogene er kjent å ha hemmende aktiviteter til adenosindeaminase, og på basis av denne egenskapen har de antitumoraktiviteter, eller har slike biologiske aktiviteter som når de blir anvendt sammen som ant itumormidler eller antivirale midler, kan de opprettholde og bedre virkningen av andre antitumormidler eller antivirale midler (se f.eks. Spiers et al.'s rapport "Remissions in hairy cell leukemia with pentostatin (2'-deoksycoformycin)" [New Engl. J. Med., 316, s. 825-830 (1987)]; Daenen et al.'s rapport "Successful chemotherapy with deoxycoformycin in adult T-cell lymphoma-leukemia" [Brit. J. Haematol., 58, s. 723 (1984)]; Yamaguchi et al.'s rapport "Clinical consequences of 2'-deoxycoformycin treatment in patients with refractory adult T-cell leukemia"
[Leukemia Res., 10, s. 989-993 (1986)]; Cass et al.'s rapport "Enhancement of 9-P-D-arabinofuranosyladenin cytotoxicity to mouse leukemia L1210 in vitro by 2'-deoxycoformycin" [Cancer Res., 36, s. 1486-1491 (1986)]; Wilson et al.'s rapport "Purinogenic immunodeficiency disease; Differential effeets of deoxyadenosine and deoxyguanosine on DNA synthesis in human T lymphoblasts) [J. Clin. Invest., 64, s. 1475-1484
(1979)]; og Hershfield et al.'s rapport "Apparent suicide inactivation of human lymphoblast S-adenosylhomocysteine hydrolase by 2'-deoxyadenosine and adenin arabinoside: A basis for direct toxic effects of analogs of adenosine" [J. Biol. Chem., 254, s. 22-25 (1979)].
Særlig viser 2'-deoksycoformycin (et annet navn; pentostatin) en sterk hemmende aktivitet på adenosindeaminase og har således en virkning i å hemme spesifikke lymfocytiske celler inneholdende en vesentlig mengde adenosindeaminase, slik at den er blitt forsøkt i anvendelse som et terapeutisk middel ved behandling av akutt lymfocytisk leukemi og voksne T-celleleukemier [se, "Therapeutics" 22, nr. 2, s. 71-75 (1989) og "Antiviral Agents" skrevet av Onodera et al., s. 194-195, publisert av Gakkai Shuppan Center, 20. februar 1991, første opplag).
Det er imidlertid også kjent at coformycin og dens analoger som allerede er kjent og referert til over er ustabile i sure vandige oppløsninger og har ganske høy akutt toksisitet på pattedyr, slik at de ofte ikke er fordelaktig i praktisk anvendelse som medisiner.
Som en konsekvens er det derfor for tiden et alvorlig ønske å skaffe tilveie nye coformycinderivater som innehar sterke enzym-hemmende aktiviteter mot adenosindeaminase og som er stabile i sure vandige oppløsninger og har lav toksisitet.
I mellomtiden har foreliggende oppfinnere hatt suksess med å syntetisere 7-0-(2,6-dideoksy-2-fluor-a-L-talopyranosyl)daun-omycinon eller -adriamycinon som har antitumoraktiviteter, og det er også funnet at disse 2'-fluor-antracyklinderivatene har en høyere stabilitet i sure vandige oppløsninger og en høyere antitumoraktivitet enn de i tilsvarende 2'-jod, 2'-brom eller 2'-klor-antracyklinderivatene (se Japansk patent første publikasjon KOKAI Sho-62-145097 og europeisk patent-søknad første publikasjon nr. 230,013A1). Det er antatt at slike overlegne egenskaper av 2'-fluor-antracyklinderivater som ovenfor nevnt skyldes 2'-fluorsubstituenten i sukkerdelen som har en høy elektronegativitet. Det er videre gjort mange eksperimenter og funn på syntese av en lang rekke 2-fluorsuk-kere i forbindelse med syntese av 2'-fluorantracyklinderivat-ene som nevnt over.
Coformycin er en forbindelse representert ved følgende formel
(A):
som har kjemisk navn som (8R)-3-(p-D-ribofuranosyl)-3,6,7 ,8-tetrahydroimidazo[4,5-d] [1,3]diazepin-8-ol. Coformycin kan bli syntetisert ved å starte fra 9-p<->D-ribofuranosylpurin [se Japansk publikasjon Sho-52-958 og "J.A.C.S." 96, s. 4326
(1974)].
Som en annen fremgangsmåte for syntese av-coformycin er det også kjent en fremgangsmåte for fremstilling av coformycin der 5-amino-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl )-imidazol-4-karboksylsyre blir anvendt som utgangsmateriale, og blir bearbeidet i en mangetrinnsreaksjon for å danne et mellomprodukt, 3-(g<->D-ribofuranosyl)-6,7-dihydro-imldazo[4,5-d] [1,3]diazepin-8(3H)-on, etterfulgt av redusering av sistnevnte mellomprodukt [se H.J. Thomas et al.; "Nucleosides & Nucleotides" 5, nr. 4, s. 431-439 (1986)].
I lys av den oppnådde erfaring i oppfinnelsen som angår 7-0-(2,6-dideoksy-2-fluor-a-L-talopyranosyl)daunomycinon og
—adriamycinon, så vel som oppfinnelsen som angår 14-0-acylderivater av 7-0-(2,6-dideoksy-2-fluor-a-L-talopyrano-syl ) adriamycinon (se beskrivelsen i Japans patentsøknad Sho-61-288993 og tilsvarende europeisk patentsøknad første
publikasjon nr. 275.431A1), ble det forventet at hvis 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin som tilsvarer coformycin hvis 2'-hydroksylgruppe har blitt erstattet med en fluorgruppe kan bli syntetisert, vil resulterende 2'-deoksy-2'-fluorcofor-mycin ha en bedret stabilitet i sure vandige oppløsninger og også inneha en enzym-hemmende aktivitet mot adenosindeaminase .
Basert på denne forventning er det videre undersøkt omfat-tende syntese av 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin. Som et resultat ble det først syntetisert nye forbindelser, 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a- og3-D-ribofuranosylbromider, og fra disse ble det med hell syntetisert 2'-deoksy-2'-f luorcoformycin representert ved følgende formel (B): gjennom en serie av reaksjonstrinn, og deretter ble det med hell syntetisert 2'-deoksy-8-epi-2'-fluorcoformycin representert ved følgende formel (C):
som et annet produkt.
I tillegg er det syntetisert vellykket 2'-deoksy-2<*->epi-fluorcoformycin representert ved følgende formel (D): og 2'-deoksy-8,2*-diepi-2'-f luorcoformycin representert ved følgende formel (E): gjennom en serie av reaksjonstrinn som starter fra en kjent forbindelse, 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a-D-arabinofuranosylbromid. Disse fire 2'-fluorderivatene av coformycin som er representert ved formlene (B), (C), (D) og (E) over har blitt bekreftet å være nye forbindelser og ha sterke enzym-hemmende aktiviteter mot adenosindeaminase. Det er videre antatt at disse nye forbindelsene har evne til å klare forholdene av akutt lymfocytisk leukemi ved administrering av diase til pasienter på grunn av deres sterke adenosindeaminase-hemmende aktiviteter.
Ifølge oppfinnelsen blir det derfor tilveiebragt en for bindelse valgt fra gruppen som består av 2'-deoksy-2'-f luorcof ormycin og 2'-deoksy-8-epi-2 *-f luorcof ormycin, eller
fra gruppen som består av 2 '-deoksy-2'-epi-2 '-f luorcof ormycin og 2 '-deoksy-8,2 '-diepi-2 '-f luorcoformycin, kjennetegnet ved at den er representert ved følgende generelle formler (Ia) og
(Ib)
der hydroksylgruppen i 8-posisjon har (R) eller (S)-konfigurasjon, 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin er forbindelsen med formel over der 8-hydroksylgruppen har CE) -konfigurasjon, mens 2 '-deoksy-8-epi-2 '-f luorcoformycin er—forbindelsen med formel over der 8-hydroksylgruppen har (S)-konfigurasjon, eller der hydroksylgruppen i 8-posisjon har (R) eller (S)-konf igurasjon, 2'-deoksy-epi-2 '-f luorcof ormycin er forbindelsen med formelen over der 8-hydroksylgruppen har (R)-konf igurasjon, mens 2'-deoksy-8,2'-diepi-2'-f luorcof ormycin er forbindelsen med formelen over der 8-hydroksylgruppen har (S)-konfigurasjon.
2'-deoksy-2'-f luorcof ormycin ifølge oppfinnelsen er et fargeløst faststoff og har en spesifikk rotasjon [ot]22jj+12°
(c 0,1, vann). Denne substansen har en enzym-hémmende aktivitet mot adenosindeaminase og også en antitumoraktivitet.
2'-deoksy-8-epi-2'-fluorcoformycin ifølge oppfinnelsen er på tilsvarende måte et fargeløst faststoff og har en spesifikk rotasjon [cx]<22>d-115° (c 0,09, vann). Denne substansen har en enzym-hemmende aktivitet mot adenosindeaminase og også en antitumoraktivitet.
2'-deoksy-2'-epi-2'-fluorcoformycin ifølge oppfinnelsen er et fargeløst faststoff og har en spesifikk rotasjon [oc]<2>^j) +118° (c 0,05, vann). Denne substansen har en enzym-hemmende aktivitet på adenosindeaminase og også en antitumoraktivitet.
2'-deoksy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin ifølge oppfinnelsen er på tilsvarende måte et fargeløst faststoff og har en spesifikk rotasjon [cx]<27>d- 27° (c 0,1, vann). Denne substansen har en enzym-hemmende aktivitet mot adenosindeaminase og også en antitumoraktivitet.
I det følgende beskrives testeksempler der noen egenskaper av substansene med henholdsvis formel (Ia) og (Ib) ifølge oppfinnelsen ble undersøkt.
TESTEKSEMPEL 1
I dette eksemplet ble enzym-hemmende aktivitet mot adenosindeaminase av hver av følgende fire forbindelser evaluert ved bestemmelse av konsentrasjon av hver forbindelse som kan utøve 50% hemming av aktivitet av adenosindeaminase (nemlig, IC50)»for demonstrering av disse forbindelsen viser slike enzym-hemmende aktiviteter: 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin (forkortet som FCF); 2'-deoksy-8-epi-2'-fluorcoformycin (forkortet som e-FCF); 2'-deoksy-2'-epi-2'-fluorcoformycin (forkortet som Ara-FCF); 2'-deoksy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin (forkortet som Ara-e-FCF).
Testen for å evaluere hemmende aktivitet av hver av forbindelsene mot adenosindeaminase ble gjennomført som gitt under. I en fosfatbufferoppløsning (0,05 M, pH 7,4) ble forbindelsen som skulle bli testet og adenosindeaminase (3,85 enheter/1 som en helhet) (EC3.5.4.4, type VI, et produkt fra Sigma Chemical) blandet sammen og den resulterende blandingen fikk anledning til å stå ved 25 °C i 5 minutter for for-inkubering, etterfulgt av tilsetning av adenosin (0,0561 jjmol) til dette for å gi en blanding på totalvolum 1,50 ml. Optisk tetthet av reaksjonsblandingen som ble oppnådd ble målt med tiden (målt som bølgelengde av 265 nm), og IC50verdien av den undersøkte forbindelsen mot adenosindeaminase ble beregnet på basis av nedgang i de målte verdiene av optisk tetthet.
Av sammenligningsformål ble coformycin og pentostatin hver undersøkt på samme måte som over.
Resultatene av testene som nevnt over er oppsummert i følgende tabell 1.
TESTEKSEMPEL 2
Dette eksempel illustrerer at 2 '-deoksy-2'-fluorcoformycin (FCF) og 2'-deoksy-2'-epi-2'-fluorcoformycin (Ara-FCF) er mer stabil enn coformycin og pentostatin i vandig saltsyre-surgjort oppløsning (pH 2).
Testen ble gjennomført i henhold til følgende metoder.
En vandig oppløsning (pH 2) av testforbindelsen oppløst i vann som surgjort med saltsyre ble holdt ved 25°C, og fra denne ble det tatt ut prøver for analysering ved tynn-sjikt. silikagelkromatografi ved å anvende acetonitril-0,2 M vandig ammoniumklorid (3:1) som utviklingsløsemiddel. Flekken av testforbindelsen på silikagel tynn-sjikt ble påvist ved å anvende UV metode, farging av testene med kons. svovelsyre og farging av testene med vandig ammoniummolybdat svovelsyre-oppløsning, i kombinasjon, hvorved tiden (i timer) som er nødvendig for at testforbindelsen skulle forsvinne fullsten-dig i den vandige saltsyreoppløsningen ble bestemt. Til sammenligning ble coformycin og pentostatin også undersøkt ved samme metode. Resultatene er oppsummert-i følgende tabell 2.
TESTEKSEMPEL 3
Dette eksemplet viser at 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin (FCF) og 2'-deoksy-8-epi-2'-fluorcoformycin (e-FCF) med formel (Ia) såvel som 2'-deoksy-2'-epi-2'-fluorcoformycin (Ara-FCF) og 2'-deoksy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin (Ara-e-FCF) med formel (Ib) ifølge oppfinnelsen har en virkning som gjør det mulig at formycin A uttrykker en antibakterologisk aktivitet mot Escherichia coli. Det vil si fra følgende test har det blitt bekreftet at formycin A, ved en konsentrasjon på 100 ug/ml, utviste en antimikrobiologisk aktivitet mot Escherichia coli i sameksistens av forbindelsene med formlene (Ia) og (Ib) ifølge oppfinnelsen, mens formycin A, alene eller ved den konsentrasjon, ikke utviste noe antibakterologisk aktivitet mot Escherichia coli.
I denne testen ble en vandig oppløsning av hver av forbindelsene som skulle bli undersøkt, dvs. FCF, e-FCF, Ara-FCF og Ara-e-FCF, ved en konsentrasjon på 1 jjg/ml, tilsatt i form av flere dråper på overflaten av et buljong-agarmedium inneholdende formycin A ved en konsentrasjon på "100 jig/ml for å danne en sirkulær film på nevnte vandige oppløsning. Mediet fikk deretter anledning til å stå for at testforbindelsen kunne trenge inn i buljong-agarlaget. Som en konsekvens ble en stamme av Escherichia coli inokulert på den samlede overflaten av nevnte medium og mediet ble inkubert ved ca. 37°C. Det ble funnet at Escherichia coli normalt vokste på overflateområdet av mediet unntatt de områder der testforbindelsen hadde trengt inn, og der bakteriene ikke kunne vokse for å danne den sirkulære hemmende sonen.
TESTEKSEMPEL 4
Dette eksemplet illustrerer at 2'-deoksy-2'-epi-2'-fluor-coformycin (Ara-FCF) ifølge oppfinnelsen er av lavere toksisitet sammenlignet med kjente adenosindeaminasehemmere. I testene for akutt toksisitet ved å anvende mus som testdyr, forårsaket intraperitoneal administrering av Ara-FCF ingen død hos mus selv ved doser på 100 mg/kg.
I en tilsvarende akutt toksisitetstest (ved intravenøs administrering), ble coformycin funnet å forårsake død hos mus ved administrering av 12,5 mg/kg coformycin, og pentostatin ble funnet å forårsake nedgang i kroppsvekt av undersøkt mus ved administrering av 25 mg/kg pentostain (se Japansk patent førstepublikasjon KOKA I Sho-61/199797 ).
Forbindelsene med formlene (Ia) og (Ib) ifølge oppfinnelsen er nyttige som antitumorforbindelser som gjør bruk av deres hemmende aktiviteter mot adenosindeaminase, eller som forbindelser som har evnen til å opprettholde og/eller øke aktiviteter av visse antitumormidler eller antivirale midler som er utsatt for virkning av adenosindeaminase. Forbindelsene med formlene (Ia) og (Ib) ifølge oppfinnelsen er nyttig som supplerende midler for antibakterielle forbindelser som er påvirket ved virkning av adenosindeaminase. Forbindelsen i formlene (Ia) og (Ib) ifølge oppfinnelsen er i tillegg nyttige som reagenser som skal bli anvendt -for analysering av nukleinsyremetabolisme og for analysering av etiologiske faktorer som deltar i nukleinsyremetabolisme, på grunn av deres stabile aktiviteter for hemming av adenosindeaminase.
En i og for seg kjent fremgangsmåte for syntese av 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin og 2'-deoksy-8-epi-2'-fluorcoformycin representert med generell formel (Ia) blir illustrert ved å referere til følgende synteseprosesskjema (A) som i korthet viser trinn 1 til trinn 19 i nevnte synteseprosess som starter fra metyl 3-deoksy-3-fluor-p<->D-allopyranosid [forbindelse (1)].
I synteseprosesskjerna (A), representerer Me metylgruppe, Bz representerer benzylgruppe og Az representerer acetylgruppe.
De respektive reaksjonene som ble gjennomført i trinn 1-19 som er vist i synteseprosesskjema (A) blir nå forklart.
I trinn 1, er forbindelse (1) kjent og anvendt som utgangsmateriale, dvs. metyl 3-deoksy-3-fluor-p<->D-allopyranosid, hydrolysert i en vandig saltsyreoppløsning under oppvarming for å eliminere 1-metylgruppen, og således danne forbindelse (2), dvs. 3-deoksy-3-fluor-D-allopyranose.
I trinn 2, blir forbindelse (2) oppnådd i trinn 1 over oppløst i eddiksyre og oksydert med blytetraacetat ved romtemperatur for å sørge for oksydativ kløyving av a-glykol av 3-deoksy-3-fluor-D-allopyranose, hvorved 2-karbonatomet danner en formylgruppe. 2-deoksy-2-fluor-4-0-formyl-D-ribose blir således dannet som det oksydative produktet, som deretter blir varmet ved 70-90°C i en vandig oppløsning under sure betingelser for eliminering av O-formylgruppen, hvorved det forekommer en ring-lukningsreaksjon igjen for å danne 2-deoksy-2-fluor-a,p-D-ribofuranose [forbindelse (3)]. I det neste trinn 3, blir forbindelsen (3) over reagert med metanol i hydrogenklorid-metanol ved romtemperatur for metylglykosi-dering, hvorved det dannes en blanding av metyl-2-deoksy-2-fluor-a-D-ribofuranosid [forbindelse (4)] og metyl 2-deoksy-2-fluor-p-D-ribofuranosid [forbindelse (5)].
I trinn 4, blir en blanding av forbindelse (4) og forbindelse (5) oppnådd i trinn 3 reagert, i pyridin ved romtemperatur, med en slik mengde benzoylklor id som er nødvendig for å beskytte både 3- og 5-hydroksylgruppene i forbindelse (4) og (5) med benzoylgruppen. En blanding av " metyl 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-f luor-a-D-ribofuranosid —[forbindelse (6 )] og P-isomeren derav [forbindelse (7)] blir således oppnådd. I trinn 5, blir blandingen av forbindelsene (6) og (7) acylert med eddikanhydrid i eddiksyre i nærvær av svovelsyre ved romtemperatur for å erstatte 1-metoksylgruppen på begge forbindelsene (6) og (7) med en acetoksylgruppe, hvorved det blir oppnådd en blanding av 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a-D-ribofuranosylacetat [forbindelse (8)] og p-isomeren derav [forbindelse (9)].
I trinn 6, blir blandingen av forbindelsene (8) og (9) reagert med hydrogenbromid i et klorinert hydrokarbon-oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan i nærvær av eddiksyre ved romtemperatur for å erstatte 1-acetyloksygruppen i begge forbindelsene (8) og (9) med en bromgruppe, hvorved det blir oppnådd en blanding av 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a-D- ribofuranosylbromid [forbindelse (10)] og p-isomeren derav [forbindelse (11)].
I trinn 7 blir blandingen av forbindelsene (10) og (11) reagert med et alkalimetallazid, f.eks. natriumazid i acetonitril eller et hvilket som helst annet passende organisk oppløsningsmiddel i nærvær av tetraetylammoniumbromid ved romtemperatur, for å erstatte 1-bromgruppen i begge forbindelsene (10) og (11) med azidogruppen, hvorved det blir oppnådd en blanding av 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a-D-ribofuranosylazid [forbindelse (12)] og p<->isomeren derav [forbindelse (13)].
I trinn 8, blir blandingen av forbindelsene (12) og (13) oppnådd i trinn 7 reagert med hydrogen i dioksan i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. svart palladium ved romtemperatur og således blir katalytisk redusert, for å gjennomføre reduksjon til aminogruppen av azidogruppen av azidforbindelsene (12) og (13), hvorved det blir fremstilt 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a,<p->D-ribofuranosylamin [forbindelse (14)].
I trinn 9, blir forbindelse (14) reagert med etyl N-(a-cyano-a-etoksykarbonylmetyl)formimidat representert ved følgende formel
[som kan bli fremstilt i henhold til fremgangsmåtene som er beskrevet av D.H. Robinson et al.; "J.C.S. Perkin I", s. 1715
(1972)] i et klorinert hydrokarbonoppløsningsmiddel f.eks. dikLoretan under oppvarming og tilbakestrømming for å omdanne 1-aminogruppen i forbindelse (14) til 5-amino-4-etoksykar-bonyl-l-imidazolylgruppe. Denne reaksjonen kan bli gjen-nomført i overensstemmelse med metoden som er foreslått av G. Mackenzie et al., i "J. C. S. Chenu Comm.", s. 453-455
(1976). Denne reaksjonen resulterer dannelse av en blanding av etylester av 5-amino-l-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-p<->D-ribofuranosyl)imidazol-4-karboksylsyre [forbindelse (16)] og a-isomer derav [forbindelse (15)]. Denne blandingen kan være gjenstand for silikagel kolonnekromatografi (ved å anvende etylacetat-kloroform som fremkallingsløsemiddel) for å isolere den ovenfor nevnte p-isomerforbindelsen (16).
I trinn 10, blir forbindelse (16) isolert i trinn 9 behandlet med natriumhydroksyd i vandig dioksan under oppvarming for å gjennomføre eliminering av benzoylgruppen og esterdannende etylgruppe derfra, hvorved 5-amino-l-(2-deoksy-2-fluor-P-D-ribofuranosyl)imidazol-4-karboksylsyre [forbindelse (17)] blir oppnådd.
I trinn 11, blir forbindelse (17) suspendert i pyridin og reagert med eddikanhydrid ved romtemperatur for beskyttelse av hydroksylgruppen av sukkerdelen av forbindelse (17) med acetylgrupper, hvorved 5-amino-l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-p-D-ribofuranosyl)imidazol-4-karboksylsyre [forbindelse (18) ] blir fremstilt.
I trinn 12, blir forbindelse (18) oppløst i tetrahydrofuran og reagert med N,N-dimetylklorforminiumklorid under isavkjøl-ing, hvorved l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-p<->D-ribofuranosyl)-5-(dimetylaminometylenamino)imidazol-4-karbonylklorid [forbindelse (19)] blir fremstilt.
I trinn 13, blir forbindelse (19) reagert med diazometan ved romtemperatur uten at den blir separert fra reaksjons-oppløsningen, slik at 4-klorkarbonylgruppen av forbindelse (19) blir omdannet til diazoacetylgruppen, og gir l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-e-D-ribofuranosyl)-4-diazoacetyl-5-(dimetylaminometylenamino)imidazol [forbindelse (20)].
I trinn 14, blir forbindelse (20) reagert i diklormetan med hydrogenklorid i form av en dietyleteroppløsning under isavkjøling, for å omdanne 4-diazoacetylgruppen av forbindelse (20) til 4-kloracetylgruppen. Dermed blir l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-f luor-e-D-ribofuranosyl )-4-kloracetyl-5-(dimetylaminometylenamino)imidazol [forbindelse (21)] blir fremstilt.
I trinn 15, blir forbindelse (21) reagert med natriumazid i N,N-dimetylformamid ved romtemperatur for å omdanne klorgrup-pen av forbindelse (21) til azidogruppen, hvorved l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-e-D-ribofuranosyl)-4-azidoacetyl-5-(dimetylaminometylenamino )-imidazol [forbindelse (22)] blir fremstilt.
I trinn 16, blir forbindelse (22) oppløst i metanol og behandlet med en metanolisk oppløsning av natriummetylat for fjerning av acetylgrupper fra acetyl-beskyttede hydroksyl-grupper av sukkerdelen av forbindelse (22). Dermed blir 4-azidoacetyl-l-(2-deoksy-2-fluor-3-D-r ibofuranosyl)-5-(dimetylaminometylenamino)imidazol [forbindelse (23)] fremstilt.
I trinn 17, blir forbindelse (22) utsatt for katalytisk reduksjon med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. svart palladium i metanol ved romtemperatur for å omdanning av azidogruppen av forbindelse (22) til aminogruppen. Dermed blir 4-aminoacetyl-l-(2-deoksy-2-fluor-p-D-ribofuranosyl)-5-(dimetylaminometylenamino)-imidazol [forbindelse (24)] fremstilt.
I trinn 18, blir forbindelse (24) oppløst i metanol og behandlet med en metanolisk oppløsning av natriummetylat ved romtemperatur for å gjennomføre ringdannelse av substituentene. på imidazolringen av forbindelse (24). Således blir 3-(2-deoksy-2-fluor-e-D-ribofuranosyl)-6,7-dihydroimidazo-[4,5-d] [1,3]diazepin-8(3H)-on [forbindelse (25)] fremstilt.
I trinn 19, blir forbindelse (25) oppløst i vandig metanol og redusert med natriumborhydrid ved romtemperatur slik at 8-ketongruppen av diazepinringen av forbindelse (25) blir omdannet til hydroksylgruppen ved reduksjon. Således blir (8R )-3-( 2-deoksy-2-f luor-p-D-ribofuranosyl )-3 ,6 ,7 ,8-tetra-hydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol, nemlig 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin [forbindelse (26)] og (8S)-3-(2-deoksy-2-fluor-p-D-ribofuranosylj )-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol, nemlig 2'-deoksy-8-epi-2'-fluorcofor-mycin [forbindelse (27)] syntetisert som de endelige ønskede produktene.
Videre blir en i og for seg kjent fremgangsmåte for synteti-sering av 2'-deoksy-2'-epi-2'-fluorcoformycin og 2'-deoksy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin representert ved generell formel (Ib) illustrert ved å referere til følgende synteseprosesskjema (B) som i korthet viser trinn a til trinn m av nevnte synteseprosess ved å starte fra 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a-D-arabinofuranosylbromid [forbindelse (28)]. I dette synteseprosesskjema (B) representerer Bz benzoylgruppen og Ac representerer acetylgruppen.
De respektive reaksjonen som blir gjennomført i trinn a til trinn m vist i synteseprosesskjema (B) blir nå forklart.
I trinn a, blir forbindelse (28) som allerede er kjent og skal bli anvendt som utgangsmateriale i denne prosessen, dvs. 3 ,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-f luor-cx-D-arabinofuranosylbromid, reagert med natriumazid for å erstatte 1-bromgruppen av forbindelse (28) med azidogruppen. Dette trinn a kan bli gjennomført på en tilsvarende måte som trinn 7 i synteseprosesskjema (A). En blanding av 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-f luor-cx-D-arabinofuranosylazid [forbindelse (29)] og p-isomeren derav [forbindelse (30)] blir således oppnådd.
I trinn b, blir azidogruppen i hver av azidforbindelsen (29) og (30) oppnådd i trinn a redusert til aminogruppen. For dette formål involverer trinn b katalytisk reduksjon av blandingen av forbindelsene (29) og (30) med hydrogen i dioksan i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. svart palladium ved romtemperatur på samme måte som i trinn 8 i synteseprosesskjema (A). Således blir 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a,P-D-arabinofuranosylamin [forbindelse (31)] oppnådd.
I trinn c, blir forbindelse (31) reagert med etyl N-(a-cyano-a-etoksykarbonylmetyl)formimidat representert ved følgende formel
i et klorinert hydrokarbonoppløsningsmiddel, f.eks. dikloretan under oppvarming og tilbakestrømming for å omdanne 1-aminogruppen av forbindelse (31) til 5-amino-4-etoksykar-bonyl-l-imidazolylgruppen. Denne reaksjonen kan bli gjen-nomført på samme måte som i trinn 9 i synteseprosesskjema
(A).
I denne reaksjonen, blir etyl 5-amino-l-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-p-D-arabinofuranosyl) imi dazo 1-4-karboksyl at [forbindelse (33)] og dens a-isomer [forbindelse (32)] oppnådd som en blanding, g<->isomerforbindelsen (33) kan bli isolert ved å utsette blandingen for silikagelkolonne-kromatografi (ved anvendelse av etylacetat-kloroform som fremkallingsløsemiddel).
I trinn d, blir forbindelse (33) som isolert i trinn c behandlet med natriumhydroksyd i vandig dioksan under oppvarming for fjerning av benzoylgruppene og ester-dannelse etylgruppe fra forbindelse (33). Denne behandlingen kan bli gjennomført på samme måte som i trinn 10 i synteseprosesskjema (A). Således blir 5-amino-l-(2-deoksy-2-fluor-p-D-arabinofuranosyl)imidazol-4-karboksylsyre [forbindelse (34)] oppnådd.
I trinn e, blir forbindelse (34) suspendert i pyridin og reagert med eddikanhydrid ved romtemperatur for beskyttelse av hydroksylgruppene av sukkerdelen i forbindelse (34) med acetylgrupper. Denne acetyleringsreaksjonéh kan bli gjen-nomført på samme måte som i trinn 11 i synteseprosesskjema (A). Således blir 5-amino-l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-e-D-arabinofuranosyl)imidazol-4-karboksylsyre [forbindelse (35)] fremstilt.
I trinn f, blir forbindelse (35) oppløst i tetrahydrofuran og reagert med N,N-dimetylkloroforminiumklorid under isavkjø-ling. Denne reaksjonen kan bli gjennomført på samme måte som i trinn 12 i synteseprosesskjema (A). I denne reaksjonen blir 1-(3 , 5 - di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-p-D-arabinofuranosyl)-5-(dimetylaminometylenamino)imidazol-4-karbonylklorid [forbindelse (36)] fremstilt.
I trinn g, blir forbindelse (36) som er fremstilt i trinn f direkte, dvs. uten at den er separert fra reaksjonsoppløsnin-gen, reagert med diazometan ved romtemperatur. Denne reaksjonen kan bli gjennomført på samme måte som i trinn 13 i synteseprosesskjema (A). I denne reaksjonen blir 4-klorkarbonylgruppen i forbindelse (36) omdannet til diazoacetylgruppen, og gir således 1-(3 ,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-g-D-arabinofuranosyl)-4-diazoacetyl-5-(dimetylaminometylenamino )-imidazol [forbindelse (37)].
I trinn h, blir forbindelse (37) oppløst i diklormetan og reagert med en oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter under isavkjøling, hvorved man omdanner 4-diazoacetylgruppen i forbindelse (37) til 4-kloracetylgruppe. Denne omdan-ningsreaksjonen kan bli gjennomført på samme måte som i trinn 14 i synteseprosesskjema (A). Ved denne reaksjonen for omdanning av 4-diazoacetylgruppen til 4-kloracetylgruppe, blir det fremstilt l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-p<->D-arab i no f uranosyl)-4 -kl or acetyl -5- (dimetylaminometylenamino )-imidazol [forbindelse (38)].
I trinn i, blir forbindelse (38) reagert med natriumazid i N,N-dimetylformamid ved romtemperatur for å omdanne klorgrup-pen i forbindelse (38) til azidogruppen. Denne reaksjonen kan bli gjennomført på samme måte som i trinn 1-5, i synteseprosesskjema (A). Ved denne reaksjonen blir l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-p<->D-arabinofuranosyl)-4-azidoacetyl-5-(dimetylaminometylenamino)-imidazol [forbindelse (39)] fremstilt.
I trinn j, blir forbindelse (39) oppløst i metanol og deretter behandlet med en metanolisk oppløsning av natriummetylat for fjerning av acetylgrupper som beskytter hydroksylgruppene i sukkerdelen i forbindelse (39). Denne reaksjonen kan bli gjennomført på samme måte som i trinn 16 i synteseprosesskjema (A). Ved denne reaksjonen blir det fremstilt 4-azidoacetyl-l-(2-deoksy-2-fluor-P-D-arabinofura-nosyl )-5-(dimetylaminometylenamino)imidazol [forbindelse (40)].
I trinn k, blir forbindelse (40) katalytisk redusert med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. svart palladium i metanol ved romtemperatur for å omdanne azidogruppen i forbindelse (40) til aminogruppe. Denne reaksjonen kan bli gjennomført på samme måte som i trinn 17 i synteseprosesskjema (A). Ved denne reaksjonen blir det fremstilt 4-aminoacetyl-l-(2-deoksy-2-fluor-e-D-arabinofura-nosyl)-5-(dimetylaminometylenamino)imidazol [forbindelse (41)].
I trinn 1, blir forbindelse (41) oppløst i metanol og behandlet med en metanolisk oppløsning av natriummetylat ved romtemperatur hvorved cyklisering av substituentene på imidazolringen av forbindelse (41) foregår. Denne ringdan-ningsreaksjonen kan bli gjennomført på samme måte som i trinn 18 i synteseprosesskjema (A). Således blir 3-(2-deoksy-2-f luor-P-D-arabinofuranosyl )-6 ,7-dihydroimidazo[4 ,5-d] [1,3]-diazepin-8(3E)-on [forbindelse (42)] fremstilt.
I trinn m, blir forbindelse (42) oppløst i vandig metanol og redusert med natriumborhydrid ved romtemperatur. Denne reduksjonen kan bli gjennomført på samme måte som i trinn 19 i synteseprosesskjema (A). I dette trinnet blir 8-ketongrup-pen på diazepinringen av forbindelse (42) redusert og omdannet til hydroksylgruppe. Således blir (8R)-3-(2-deoksy-2-f luor-p-D-arabinofuranosyl)-3,6, 7-8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol, nemlig 2'-deoksy-2'-epi-2'-fluorcofor-mycin [forbindelse (43)] og (8S)-3-(2-deoksy-2-fluor-e-D-arabinofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diaze-pin-8-ol, nemlig 2'-deoksy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin [forbindelse (44)] syntetisert som de endelige ønskede produktene.
Når hver av 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a-D-ribofuranosylbromid [forbindelse (10)] og 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-f luor-p-D-ribofuranosylbromid [forbindelse (11)], som ble oppnådd som mellomprodukter i synteseprosessen som er vist i synteseprosesskjema (A) over, blir utsatt for solvolyse i metanol i nærvær av en katalytisk mengde natriummetylat, foregår eliminering av benzoylgruppen, hvorved 2-deoksy-2-fluor-oc- eller -e-D-ribofuranosylbromid blir fremstilt. Bromgruppen i sistnevnte forbindelse kan bli erstattet med en annen halogengruppe i henhold til en konvensjonell fremgangsmåte .
Disse halogen-sukkerene som således blir oppnådd er nye forbindelser. Deres O-beskyttede derivater som oppnådd ved beskyttelse av 3- og 5-hydroksylgruppene med passende hydroksyl-beskyttende grupper, f.eks. acetyl eller benzoylgrupper er nyttige som mellomprodukter for syntese av 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin eller 8-epi-isomeren derav som er representert med generell formel (Ia) som nevnt over.
De ovenfor-nevnte halogensukkerene kan bli representert som 2-deoksy-2-fluor-a- og -<g>-D-ribofuranosylhalogenider som har følgende generelle formel (II)
der Hal er et brom, klor eller jodatom.
I henhold til et trekk ved oppfinnelsen blir det derfor tilveiebragt som nye forbindelser en forbindelse valgt fra 2-deoksy-2-fluor-a- og -e-D-ribofuranosylhalogenider representert med generell formel (II).
Når hver av 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a-D-ribofurano-sylazid [forbindelse (12)] og 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2- fluor-p-D-ribofuranosylazid [forbindelse (13)], såvel som 3 , 5- di - O-benzoyl- 2-deoksy-2-f luor-a-D-arabinofuranosylazid [forbindelse (29)] og 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-f luor-P-D-arabinofuranosylazid [forbindelse (30)], som ble oppnådd som mellomprodukter i synteseprosessen som er vist i henholdsvis synteseprosesskjema (A) og (B), bli utsatt for solvolyse i metanol eller vandig dioksan i nærvær av natriummetylat eller natriumhydroksyd, foregår eliminering av benzoylgrupper derfra. 2-deoksy-2-fluor-a- og -e-D-ribofuranosylazider, såvel som 2-deoksy-2-fluor-a- og -<p>-D-arabinofuranosylazider blir således fremstilt.
Disse fire azidosukkerene er nye forbindelser. Deres 0-beskyttede derivater som blir oppnådd ved å beskytte 3- og 5-hydroksylgrupper med passende hydroksyl-beskyttende gruppe, f.eks. acetyl eller benzoylgrupper, er nyttige som mellomprodukter for syntese av 2 *-deoksy-2'-fluorcoformycin eller 8-epi-isomeren derav representert ved generell formel (Ia) eller syntese av 2 '-deoksy-2*-epi-2'-fluorcoformycin eller 8-epi-isomeren derav representert ved generell formel (Ib), som tidligere nevnt.
De fire azidosukkerene som er nevnt over kan bli representert kollektivt som en forbindelse valgt fra gruppen som består av 2-deoksy-2-fluor-a- og -e-D-ribofuranosylazider og 2-deoksy-2-fluor-a- og p<->D-arabinofuranosylazider som er representert ved generell formel (III) der X og X' er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller et fluoratom, 2-deoksy-2-fluor-a- og -<p>-D-ribofuranosylazider er forbindelser med formelen over der X er et hydrogenatom og X' er et fluoratom, mens 2-deoksy-2-fluor-a- og -P-D-arabinofuranosylazider er forbindelser med formel over der X er et fluoratom og X' er et hydrogenatom.
Ifølge et trekk ved oppfinnelsen blir det derfor tilveiebragt som en ny forbindelse, en forbindelse valgt fra gruppen som består av 2-deoksy-2-fluor-a- og -<p>-D-ribofuranosylazider og 2-deoksy-2-fluor-a- og -<p>-D-arabinofuranosylazider som er representert med generell formel (III).
Azidosukkerene med formel (III) har blitt funnet å ikke utvise noe antibakteriell aktivitet mot bakterier ved en konsentrasjon på 100 jjg/ml.
Når hver av 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a, P-D-ribofuranosylamin [forbindelse (14)] og 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a,<p->D-arabinofuranosylamin [forbindelse (31)] som ble oppnådd som mellomprodukter i synteseprosessen som er vist henholdsvis i synteseprosesskjema (A) og (B), blir utsatt for beskyttelse av 1-aminogruppen derav og etterfølg-ende fjerning av benzoylgrupper fra resulterende N-beskyttet produkt etterfulgt av fjerning av amino-beskyttende gruppe ved passende metoder, kan det bli fremstilt 2-deoksy-2-fluor-a,p-D-ribofuranosylamin og 2-deoksy-2-fluor-a,<p->D-arabino-furanosylamin som nye forbindelser. Disse aminosukkerene kan også bli fremstilt direkte fra 2-deoksy-2-fluor-D-ribofurano-sylazid og 2-deoksy-2-fluor-D-arabinofuranosylazid med generell formel (III) ved katalytisk reduksjon.
I henhold til et trekk ved oppfinnelsen blir det derfor tilveiebragt som nytt mellomprodukt, en forbindelse valgt fra gruppen som består av 2-deoksy-2-fluor-a,<p->D-ribofuranosylamin og 2-deoksy-2-fluor-a,<p->D-arabinofuranosylamin som er representert ved følgende generelle formel (IV)
der X og X' er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller et fluoratom, 2-deoksy-2-fluor-a,<g->D-ribofuranosylamin er forbindelsen med formel over der X er et hydrogenatom og X' er et fluoratom, mens 2-deoksy-2-fluor-a,P-D-arabinofurano-sylamin er forbindelsen med. formelen over der X er et fluoratom og X' er et hydrogenatom. 2-deoksy-2-fluor-a,<p->D-ribofuranosylamin og 2-deoksy-2-fluor-a,e-D-arabinofuranosylamin som er omfattet av forbindelse med generell formel (IV) har vist seg å ha antibakterielle aktiviteter mot visse bakterier. Det viser en test ble gjennomført for å måle minimal vekst-hemmende konsentrasjoner (MIC, pg/ml) av disse forbindelsene mot noen mikroorganismer ved å anvende en standard serie fortynningsanalysemetode. Testresultatene er vist i følgende tabell.
Videre blir 5-amino-(2-deoksy-2-fluor-p-D-ribofuranosyl )-imidazol-4-karboksylsyre [forbindelse (17)] og 5-amino-l-(2-deoksy-2-f luor-e-D-arabinofuranosyl)imidazol-4-karboksylsyre [forbindelse (34)], som ble oppnådd som mellomprodukter i den syntetiske prosessen gitt i synteseprosesskjemaene (A) og (B) som nevnt over, er nye forbindelser og er nyttige mellomprodukter for nevnte synteseprosesser.
I henhold til et sjette trekk ved oppfinnelsen blir det derfor tilveiebragt som nytt mellomprodukt en forbindelse valgt fra gruppen som består av 5-amino-l-(2-deoksy-2-fluor-e-D-ribofuranosyl )imidazol-4-karboksylsyre og 5-amino-l-(2-deoksy-2-f luor-e-D-arabinofuranosyl)-imidazol-4-karboksylsyre som er representert ved følgende generelle formel (V)
der X og X' er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller et fluoratom, 5-amino-l-(2-deoksy-2-fluor-e-D-ribofuranosyl )-imidazol-4-karboksylsyre er forbindelse med formelen over der X er et hydrogenatom og X' er et fluoratom, mens 5-amino-l-( 2-deoksy-2-f luor-e-D-arabinofuranosyl) imidazol-4-karboksyl-syre er forbindelsen med formelen over der X er et fluoratom og X' er et hydrogenatom. Videre er 3-(2-deoksy-2-fluor-e-D-ribofuranosyl )-6,7-dihydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8(3H)-on [forbindelse (25)] og 3-(2-debksy-2-fluor-e-D-arabinofuranosyl )-6,7-dihydroimidazo[4 ,5-d][1,3]diazepin-8(3B)-on [forbindelse (42)], som ble oppnådd som mellomprodukter ved synteseproses-sene som er gitt i synteseprosesskjema (A) og (B) over, nye forbindelser. Disse forbindelsene er nyttige mellomprodukter ved at når de er gjenstand for reduksjon, kan det bli fremstilt, forbindelser med generell formel (Ia) eller (Ib) ifølge oppfinnelsen. Ifølge et trekk ved oppfinnelsen blir det derfor tilveiebragt 3-(2-deoksy-2-fluor-e-D-ribofuranosyl eller -arabinofurano-syl)-6,7-dihydroimidazo-[4 , 5-d][l,3]diazepin-8(3H)-on representert ved følgende generelle formel (VI)
der X<a>er et hydrogenatom og X^ er et fluoratom, eller X<a>er et fluoratom og X^ er et hydrogenatom.
Nå vil oppfinnelsen bli konkret illustrert ved referanse til eksemplene 1, 2 og 3, men er på ingen måte begrenset til disse.
EKSEMPEL 1
(1) Syntese av 3-deoksy-3-fluor-D-allopyranose [forbindelse (2) ] fra metyl-3-deoksy-3-f luor-p-D-allopyranosid [forbin-
HO-i HO-,
H°n
F OH F OH
Forbindelse (1) Forbindelse (2)
Metyl 3-deoksy-3-f luor-g-D-allopyranosyd (24,5 g) [forbindelse (1); denne forbindelsen er beskrevet i "J. Org. Chem.", 48, s. 4734-4743 (1983) av Peter J. Card et al.] ble oppløst i 6 M saltsyre (500 ml) og oppløsningen fikk anledning til å stå ved 70° C i 8 timer (for hydrolysereaksjon). Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble konsentrert og den oppnådde sirupen ble løst i vann (400 ml). Oppløsningen ble nøytrali-sert med tilsetning av ionebytterharpiks, Dowex 1x2(0H~ form)
(100-200 mesh) (tilsynelatende 800 ml), deretter filtrert og filtratet ble konsentrert og ga tittelforbindelsen (2) (22,1
g) som en fargeløs sirup. Utbytte: 9756.
<19>F-NMR spektrum (i deutero-dimetylsulfoksyd, Intern
standard: Freon 11):
S -212,8 (ddd, j = 30,33, 54Hz)
-215,3 (dt, J = 32,32, 54Hz)
Denne substansen ble krystallisert fra en blanding av metanol-kloroform, og ga fargeløse krystaller; smp. 120,5-122,5°C.
Elementæranalyse:
Funnet: C 39,55*, H 6,09*. F 10,42*
Beregnet for C^ B^ FO^ :
C 39,56*, H 6,09*. F 10,43*. (2) Syntese av metyl 2-deoksy-2-fluor-a- og -e-D-ribofurano-sider [forbindelse (4) og forbindelse (5)]
Forbindelse (2) (15,2 g) oppnådd i punkt (1) over ble oppløst i eddiksyre (450 ml), til dette ble blytetraacetat (38,8 g) tilsatt, og den resulterende blandingen ble holdt ved romtemperatur i 30 minutter for å gjennomføre reaksjonen. Oksydativ kløyving av a-glykol forekom. Deretter ble vann (80 ml) tilsatt den resulterende reaksjonsoppløsningen, og den oppnådde blandingen fikk anledning til å stå ved 90°C i 24 timer for å gjennomføre de-O-formylering. Den resulterende reaksjonsoppløsningen inneholdende 2-deoksy-2-fluor-a,<p->D-ribofuranose fremstilt som forbindelse (3) ble konsentrert og den resulterende sirup ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (fremkaller; metanol-etylacetat, 1:5), og ga en sirupsaktiv substans (12,6 g).
Deretter ble sirupen oppløst i 0,5 M hydrogenklorid-metanol-oppløsning (260 ml) og oppløsningen fikk anledning til å stå ved romtemperatur i 3 dager for å gjennomføre metylglykoside-ring. Den resulterende reaksjonsoppløsningen ble nøytralisert ved tilsetning av ionebytterharpiks, Dowex 1x2 (0E~ form)
(100-200 mesh) og deretter filtrert, og filtratet ble konsentrert og ga en blanding av tittelforbindelsene (4) og (5) [forbindelser (4) : (5) i et forhold på-ca. 1:17] som et fargeløst faststoff (12,2 g). Utbytte: 88*.
Separasjon av forbindelsene (4) og (5) ble gjort enkelt ved silikagel kolonnekromatografi (fremkaller; etylacetat-toluen, 4:1), og ga forbindelse (4) (a-isomer) som en sirup, og forbindelse (5) (p-isomer) som fargeløse nåler.
Forbindelse (4) (a-isomer):
[a]<25>D+ 149°C (c 1, metanol);
<1>H-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som en intern standard):
å 1,74 (1H, dd, OE-5),
2,72 (1H, dd, J0H_3>F=2Hz, OH-3),
3,51 (3E, s, 0CH3),
4,84 (1H, ddd, J2)F=51Ez, E-2),
5,07 (1H, d, J1>2=<4>Hz, H-l);
<I>^f-nmr spektrum (i deutero-kloroform, Freon 11 som intern standard):
S -217,9 (svak br d, J=51Hz).
Elementaeranalyse:
Funnet: C 43,06*, H 6,64*. F 11,46*
Beregnet for C6H11F04<:>
C 43,37*, H 6,67*, F 11,44*.
Forbindelse (5) (p-isomer):
Smp. 85,5-86,0°C (målt etter krystallisering på nytt fra kloroform-n-heksan);
[a]<24>D-70°C (c 1, kloroform);
<1>H-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som intern standard):
S 2,00 (1H, dd, OH-5),
2,20 (1H, dd, J0H_3>F=3Hz, OE-3),
3,43 (3H, s, 0CH3),
4,78 (1H, dd, J2>F=54Hz, E_2) >
5,02 (1H, d, JljF<=l>lHz, H-l);
<1>^F-nmr spektrum (i deutero-kloroform, Freon 11 som intern standard): S -210,9 (dddd, J=3, 11, 23, 54Hz).
Elementaeranalyse:
Funnet: C 43,61*, H 6,68*, F 11,46*
Beregnet for C6H11F04<:>
C 43,37*, H 6,67*. F 11,44*.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av metyl 2-deoksy-2-fluor-D-ribofuranosid er beskrevet i "Carbohydr. Res.", 1, s. 455-466 (1966) skrevet av J.F. Codington, I.L. Doerr, og J.J. Fox.
(3) Syntese av metyl 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a- og
-p-D-ribofuranosid [forbindelse (6) og forbindelse (7)]
Blandingen av forbindelsen (4) og (5) oppnådd i punkt (2) over (10,0 g) ble oppløst i pyridin (200 ml), og til dette ble benzoylklorid (17,5 ml) deretter tilsatt, og den resulterende blandingen fikk anledning til å stå ved romtemperatur i 30 minutter. Etter tilsetning av små vannmengder, ble den resulterende reaksjonsoppløsningen konsentrert, og den oppnådde sirupen ble ekstrahert med kloroform. Oppløsningen i kloroform ble--vasket med en 5* vandig kaliumhydrogensulfatoppløsning, en 5* vandig natrium-, hydrogenkarbonatoppløsning og vann, etter hverandre og deretter tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert og ga en blanding av tittelforbindelsene (6) og (7) (22,3 g) som fargeløse krystaller. Utbytte: 99%.
Krystallisering på nytt av krystallene som således ble oppnådd fra toluen-n-heksan ga forbindelse (7) (p-isomer) som fargeløse nåler.
Forbindelse (7) (e-isomer):
Smp. 88-89°C;
[a]<2l>D+31° (c !'kloroform);
<1>H-NMR spektrum (i deutero-benzen, TMS som intern standard): S 4,83 (1H, d, J1>F=<1>0Hz, H-l),
5,07 (1H, dd, J2,f=53Hz»H-2).
Elementaeranalyse:
Funnet: C 64,12*. E 5,19*, F 5,17*.
Beregnet for C2oBi9F06<:>
C 64,17*. H 5,12*, F 5,08*.
I denne forbindelse, skal det bemerkes at J.F. Codlngton, I.L. Doerr, og J.J. Fox bare viste smeltepunktet til metyl 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-D-ribosid i "Carbohydr. Res.", 1, s. 455-466 (1966).
(4) Syntese av 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a- og -e-D-ribofuranosylacetat [forbindelse (8) og forbindelse (9)]
En blanding av forbindelsene (6) og (7) oppnådd i punkt (3) over (2,07 g) ble løst i eddiksyre (30 ml) og til den resulterende oppløsningen under isavkjøling, ble det tilsatt eddikanhydrid (2 ml) og svovelsyre (0,2 ml), og den resulterende blandingen fikk anledning til å stå over hatten ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen som ble oppløst ble tilsatt en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (400 ml) som ble holdt under isavkjølingsbetingelser. Uoppløselig materiale som ble dannet ble ekstrahert med kloroform og oppløsningen i kloroform ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert og ga en blekgul sirup.
Sirupen ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (fremkaller; etylacetat-n-heksan, 1:4), og ga en blanding av tittelforbindelsene (8) og (9) (2,18 g) som et fargeløst fast stoff. Utbytte: 98*.
%-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som intern standard); forhold av forbindelse (8) til forbindelse (9) - ca. 1:6;
S 1,96 [3H, s, Ac av forbindelse (9)],
2,19 [3H, s, Ac av forbindelse (8)],
6,38 [1H, d, J1)F-10,5Hz, H-l av forbindelse (9)],
6,53 [1H, dd, Ji^"4» Ji,F=2H<z>» 2-1 av forbindelse (8)].
Krystallisering av det faste stoffet som således ble oppnådd fra eter-n-heksan ga forbindelse (9) som fargeløse krystaller .
Forbindelse (9) (p-isomer):
Smp. 105-106,5°C;
[a]<22>D+34<*>(c 1, kloroform).
Elementaeranalyse:
Funnet: C 62,83*, H 4,76*. F 4,52*.
Beregnet for C^iHiqFOy:
C 62,68*. H 4,76*. F 4,72*. (5) Syntese av 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a- og -p-D-rlbofuranosylbromider [forbindelse (10) og forbindelse (11)]
Blandingen av forbindelsene (8) og (9) oppnådd i punkt (4) over (3,18 g) ble løst i diklormetan (60 ml), og til dette ble det deretter tilsatt 30* hydrogenbromideddiksyre (6 ml), og den resulterende blandingen fikk anledning til å stå for reaksjon over natt ved romtemperatur. Den oppnådde reaksjons-oppløsningen ble konsentrert og en liten mengde av resterende eddiksyre ble fjernet ved azeotropisk destillering med toluen, og ga således en blanding av forbindelsene (10) og (11) (3,31 g) som en blek gul sirup. Råutbytte: 99*.
^H-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som intern standard); forhold av forbindelse (10) til forbindelse (11) = ca. 1:6;
§ 5,17 [1H, ddd, J2>f=51Hz, E_2 av forbindelse (10)],
5,62 [1H, dd, J2jF=54Hz, E_2 av forbindelse (11)],
6,52 [1H, d, J1)F=12Hz, H-l av forbindelse (11)],
6,71 [1H, d, J1>2=45Hz, H-l av forbindelse (10)].
Sirupen oppnådd ovenfor ble krystallisert fra en blanding av toluen-n-heksan, og ga forbindelse (11) (p-isomer) som fargeløse nåler.
Forbindelse (11) (p<->isomer):
Smp. 92-93,5°C;
[a]<21>D_25° (c 1>kloroform).
Elementaeranalyse:
Funnet: C 53,89*, H 3,84*, Br 18,78*, F 4,65*.
Beregnet for C-L<g>H^BrFOs:
C 53,92*, H 3,81*, Br 18,88*, F 4,49*. (6) Syntese av 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a- og -p-D-ribofuranosylazider [forbindelse (12) og forbindelse (13)]
Blandingen av forbindelsene (10) og (11) (2,02 g) oppnådd i punkt (5) over ble løst i acetonitril (40 ml), og til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt natriumazid (476 mg) og tetraetylammoniumbromid (1,03 g). Den oppnådde blandingen ble holdt ved romtemperatur under omrøring i 5 timer for å gjennomføre reaksjon. Den dannede reaksjonsløs-ningen ble konsentrert til et lite volum og deretter fortynnet ved tilsetning av kloroform. Løsningen i kloroform ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert og ga en blanding av tittelforbindelsene (12) og (13) [forhold mellom forbindelse (12) og forbindelse (13) = 1,2:1] (1,80 g) som en fargeløs sirup. Utbytte: 98*.
Separasjon av sirup ved silikagel kolonnekromatografi (fremkaller; kloroform) ga forbindelse (12) som en fargeløs sirup og forbindelse (13) som fargeløse nåler.
Forbindelse (12) (a-isomer):
[a]-<23>D +150° (c 1, kloroform);
IR: 2120 cm-<1>(N3);
<1>H-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som intern standard):
S 5,26 (1E, ddd, J2)F=52Ez, E-2),
5,46 (1H, dd, Jit2<=4,><J>1>F=9Hz, H-l);
<i>^F-NMR spektrvim (i deutero-kloroform, Freon 11 som intern standard):
S -212,6 (ddd).
Elementæranalyse:
Funnet: C 59,22*, E 4,21*, F 4,78*. N 10,68*
Beregnet for C^gH^FNsOs:
C 59,22*, E 4,19*, F 4,93*. N 10,90*.
Forbindelse (13) (p-isomer):
Smp. 64-65°C (målt etter krystallisering på nytt fra n-heksan);
[a]23D -107° (c 1, kloroform);
IR: 2120 cm-<1>(N3);
^E-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som intern standard):
S 5,09 (1E, dd, J2>F<=5>3Hz, B"2)»
5,66 (1H, d, J1>F<=1>3Hz, E-I);
<19>F-NMR spektrum (i deutero-kloroform, Freon 11 som intern standard): S -205,8 (ddd).
Elementaeranalyse:
Funnet: C 59,20*, E 4,21*. F 4,70*, N 11,02*.
Beregnet for C1g<H>16FN305:
C 59,22*, E 4,19*. F 4,93*, N 10,90*.
(7) Syntese av etyl 5-amino-l-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a- og -e-D-ribofuranosyl)imidazol-4-karboksylater
[forbindelse (15) og (16)]
Blandingen av forbindelsene (12) og (13) som ble oppnådd på den måten i punkt (6) over (1,16 g) ble løst i dioksan (25 ml) og den resulterende oppløsningen ble utsatt for katalytisk reduksjon ved blåsing av hydrogen deri ved romtemperatur i 1 time i nærvær av svart palladium som katalysator. Den resulterende reaksjonsoppløsningen som inneholder glykosyl-aminforbindelsen (14) som således ble dannet ble filtrert og filtratet ble konsentrert til ca. 1/2 volum og deretter fortynnet med tilsetning av kloroform (200 ml). Løsningen som ble oppnådd ble tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert og ga glyosylaminforbindelsen (14) som en fargeløs sirup.
Denne sirup ble løst i dikloretan (10 ml), og til dette ble det tilsatt en oppløsning av etyl N-(a-cyano-a-etoksykar-bonylmetyl )formimidat (550 mg) i dikloretan (5 ml), og den resulterende blanding ble varmet under tilbakestrømming i 1 time.
Reaksjonsoppløsningen som ble oppnådd på den måten ble konsentrert og ga en sirup som ble utsatt for silikagel kolonnekromatografi (fremkaller; etylacetat-kloroform, 1:2) for separasjon og rensing av det ønskede produktet, dermed ble tittelforbindelsen (15) oppnådd som et fargeløst faststoff (180 mg). Forbindelse (16) ble også oppnådd som fargeløse krystaller (285 mg). Utbytte av forbindelsene (15) og (16) basert på blandingen av forbindelsene (12) og (13) var 12* for forbindelse (15) og 19* for forbindelse (16).
Forbindelse (15) (a-isomer):
[a]<22>D+47° (cl, kloroform);
^E-NMR spektrum (i deutero-kloroform, _rTMS som intern standard):
S 1,36 (3H, t, -CH2CH3), .
4,33 (2H, q, -CE2CE3),
5,30 (2E, s, -NH2),
5,56 (1H, dt, J2,>F<=5>2,5Hz, H-2<*>),
6,11 (1E, dd,<J>lft2,-3,5,<J>1,>F<=>16Ez, H-l'). Elementaeranalyse: Funnet: C 60,47*, H 4,95*. F 3,79*, N 8,46*.
Beregnet for C25<H>24FN307:
C 60,36*, H 4,86*. F 3,82*. N 8,45*.
Forbindelse (16) (p-isomer):
Smp. 165 ,5-166 ,50 C (målt etter krystallisering på nytt fra toluen-n-heksan);
[a]<24>D-45° (c 1, kloroform);
^■H-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som intern standard):
S 1,37 (3H, t, -CH2CH3),
4,32 (2H, q, -CH2CH3),
5,14 (2H, s, -NH2),
.5,62 (1H, ddd, J2 , t F»52 ,5Hz , H-2'),
5,89 (1H, dd, J1>t2>-<4,><J>1>fF-15Hz, H-l'),
7,18 (1H, s, H-2).
Elementaeranalyse:
Funnet: C 60,27*, H 5,12*. F 3,54*, N 8,49*.
Beregnet for C25<H>24FN307:
C 60,36*, H 4,86*. F 3,82*, N 8,45*. (8) Syntese av 5-amino-l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-p<->D-ribofuranosyl)imidazol-4-karboksylsyre [forbindelse (18)] Forbindelse (16) (312 mg) oppnådd I punkt (7) over ble oppløst i en blanding av 0,6 M vandig natriumhydroksyddioksan (1:1) (18 ml) og den resulterende opplesningen fikk anledning til å reagere ved 80" C i 1 time for fjerning av begge benzoylgruppene og ester-dannende etylgruppe fra forbindelse (16). Reaksjonsoppløsningen som oppnådd ble nøytralisert med 1 M saltsyre, deretter vasket med dietyleter og konsentrert og ga en rest (460 mg) inneholdende forbindelse (17).
Resten over ble suspendert i pyridin (8 ml), og til dette ble det tilsatt eddikanhydrid (4 ml) under isavkjøling, og den resulterende blanding fikk anledning til å stå ved romtemperatur i 30 minutter for acetylering av hydroksylgruppene. Reaksjonsoppløsningen som ble oppnådd ble konsentrert og resulterende rest ble ekstrahert med kloroform, og ekstraktet ble filtrert. Filtratet ble konsentrert til et lite volum, og til dette ble dietyleter tilsatt og sørget for utfelling, og utfellingen som ble dannet slik ble samlet, og ga tittelforbindelsen (18) (133 mg). Utbytte: 60*.
(9) Syntese av l-(3 ,5-di-0-acetyl-2-déoksy-2-f luor-g-D-ribofuranosyl ) - 4-diazoace tyl - 5- (dimetylaminometylenamino)-imidazol [forbindelse (20)]
Forbindelsen (18) (62 mg) oppnådd i punkt (8) over ble oppløst i tetrahydrofuran (3 ml), og til dette ble det deretter tilsatt N,N-dimetylkloroforminiumklorid (90 mg) under Is-avkjøllng og resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur som over i 30 minutter for å gjennomføre både klorinering og N,N-dimetylaminometyleneringsreaksjoner. Således ble forbindelse (19) fremstilt.
Reaksjonsoppløsningen som Inneholder forbindelse (19) ble deretter tilsatt til en 0,2 M diazometanoppløsning (20 ml) i dietyleter og blandingen som ble oppnådd på denne måten fikk anledning til å reagere ved romtemperatur i 1 time. Resulterende reaksjonsoppløsning ble filtrert og filtratet ble konsentrert og ga tittelforbindelsen (20 ) (55 mg) som en sirup. Utbytte: 75*.
1-H-NMR spektrum (I deutero-kloroform, TMS som intern standard): S 2,13, 2,15 (3Hx2, sx2, Acx2),
3,05, 3,14 [3Hx2, sx2, N(CH3)2],
5,44(1H, ddd, H-2<*>), 6,02(1H, dd, H-l')r
6,24 (1H, s, CHN2), 7,36 (1H, s, H-2),
9,03 (1H, s, CH-N).
(10) Syntese av l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-e-D-ribofuranosyl)-4-kloracetyl- 5-(dimetylaminometylenamino)-imidazol [forbindelse (21)]
Forbindelse (20) (21,8 mg) oppnådd i punkt (9) over ble oppløst i diklormetan (1 ml), og til den resulterende løsning ble det tilsatt 1,25 M hydrogenkloridoppløsning (0,05 ml) i dietyleter ved 5" C, og blandingen som således ble oppnådd fikk anledning til å stå ved denne temperatur over natten. Resulterende reaksjonsoppløsning ble vasket med vann og det organiske laget som ble oppnådd ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert og ga tittelforbindelsen (21)
(18,0 mg) som en sirup. Utbytte: 81*.
(11) Syntese av l-( 3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-f luor-p-D-ribofuranosyl)-4-azidoacetyl-5-(dimetylaminometylenamino)-imidazol [forbindelse (22)]
Forbindelsen (21) (177 mg) oppnådd i punkt (10) over ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3,5 ml), og til dette ble det tilsatt natriumazid (80 mg), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen som ble dannet ble konsentrert og resten som ble oppnådd ble ekstrahert med kloroform. Løsningen i kloroform ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert og ga tittelforbindelsen (22) (153 mg) som en sirup. Utbytte: 85*.
<1>E-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som intern standard): S 2,13, 2,16 (3Ex2, sx2 , Acx2),
3,07, 3,18 [3Hx2, sx2, N(CE3)2<],>
4,58 (2E, s, CE2N3), 5,40 (1H, dd, H-2'),
6,03 (1H, d, H-l'), 7,40 (1H, s, H-2),
9,10 (1H, s, CH-N).
(12) Syntese av 4-azldoacetyl-l-( 2-deoksy-2-fluor-e-D-ribofuranosyl )-5-(dimetylaminometylenamino )lmldazol [forbindelse (23)]
Forbindelse (22) (130 mg) oppnådd i punkt (11) over ble løst i metanol (6 ml) og til dette ble det tilsatt en 0,2 M natriummetylatoppløsning (0,5 ml) I metanol og resulterende blanding fikk anledning til å stå ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsløsningen som ble dannet ble nøytralisert ved tilsetning av ionebytterharpiks, Amberlite CG-120 (H+ form) (100-200 mesh), filtrert og filtratet ble konsentrert og ga et faststof fmateriale som deretter ble vasket med dietyleter og ga tittelforbindelsen (23) (63 mg) som en uoppløselig substans. Utbytte: 60*.
(13) Syntese av 4-aminoacetyl-l-( 2-deoksy-2-fluor-e-D-ribofuranosyl)-5-(dimetylamInometylenamino)imidazol [forbindelse (24)]
Forbindelsen (23) (52 mg) oppnådd i punkt (12) over ble oppløst i metanol (6 ml), og oppløsningen ble utsatt for katalytisk reduksjon ved å blåse nitrogen deri i nærvær av svart palladium som katalysator ved romtemperatur i 30 minutter. Resulterende reaksjonsoppløsning ble filtrert og filtratet ble konsentrert og ga et fast stoff. Det faste materialet som ble oppnådd på den måten ble vasket med etylacetat og ga tittelforbindelsen (24) (43 mg) som en uoppløselig substans. Utbytte: 89*. (14) Syntese av 3-(2-deoksy-2-f luor-g-D-ribofuranosyl )-6,7-dlhydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8(3H)-on [forbindelse (25)]
Forbindelsen (24) (20 mg) oppnådd i punkt (13) over ble oppløst i metanol (0,4 ml), og til dette ble det tilsatt en 0,2 M nat r iummety lat oppløsning (0,4 ml) i metanol og resulterende blanding fikk anledning til å stå ved romtemperatur over natten. Reaksjonsløsningen som ble oppnådd på den måten ble nøytralisert ved tilsetning av tørris, deretter konsentrert og det ble igjen en rest og resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (fremkaller; kloroform-metanol, 4:1), og ga tittelforbindelsen (25) (6,2 mg) som et fargeløst faststoff. Utbytte: 36*.
^H-NMR spektrum (i deutero-dimetylsulfoksyd, TMS som intern standard): S 3,78 (2H, s, C0CH2), 5,15 (1H, dt, H-2'),
6,15 (1H, dd, H-l<*>), 7,48 (1H, s, H-5),
7,94 (1H, s, H-2). (15) Syntese av 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin [forbindelsen 26)] og 2'-deoksy-8-epi-2'-fluorcoformycin [forbindelsen (27)]
Forbindelse (25) (2,2 mg) oppnådd i punkt (14) over ble løst i en blanding av vann-metanol (1:1) (0,08 ml), og til dette ble det tilsatt natriumborhydrid (0,3 mg) og resulterende blanding fikk anledning til å stå ved romtemperatur i 15 minutter. Til reaksjonsløsningen som ble oppnådd slik, ble tørris tilsatt for å dekomponere overskuddsreagens som er tilstede, og hele den resulterende løsningen ble utsatt for preparativ høyeffekts væskekromatografi ved å anvende en reversfasekolonne (YMC-PACK S-343 1-15 ODS) (mobil fase; vann-metanol, 4:1) for å gjennomføre separasjon og rensing av de ønskede produktene.
Forekomst av eluering var i rekkefølge av forbindelse (26)
(k' = 0,7) og forbindelse (27) (k' = 0,9), og hver av eluatene ble lyofilisert og ga separat tittelforbindelsen (26) (0,6 mg; utbytte 27*) som et fargeløst faststoff og tittelforbindelsen (27) (0,6 mg; utbytte 27*) som et fargeløst faststoff.
Forbindelse (26) hadde følgende fysikalske egenskaper: [a]22D +12° (c 0,1, vann);
^-H-NMR spektrum (i deuteriumoksyd, TMS som indre standard):
S 3,38 (1H, d, H-7a), 3,50 (1H, dd, E-7b),
3,81 (1H, dd, B-5'a), 3,95 (1H, dd, H-5'b),
4,19 (1H, bred, H-4'), 4,50 (1H, ddd, H-3'),
5,14 (1H, d, H-8), 5,33 (1H, ddd, H-2'),
6,17 (1H, dd, H-l'), 7,20 (1H, s, H-5),
7,65 (1H, s, H-2);
Jl»,2'=2,5'<J>2',3»=4'5» J3»,4»=7'5'<J>4«,5»a<=4>'
<J>4»,5»b<=2>'<5>'<J>5»a,5'b<=13>'<J>7a,7b<=1>3>5»<J>7b,8<=4>'
Jl»)F=18,<J>2,fF<=>53, J3f>F=19Hz.
Forbindelse (19) hadde følgende fysikalske egenskaper: [a]<22>D-115° (c 0,09, vann);
<1->H-NMR spektrum (i deuteriumoksyd, TMS som indre standard):
S 3,38 (1H, d, H-7a), 3,50 (1H, dd, H-7b),
3,80 (1H, dd, H-5'a), 3,94 (1H, dd, H-5'b),
4,19 (1H, bred, H-4'), 4,52 (1H, ddd, H-3<*>),
5,14 (1H, d, H-8), 5,37 (1H, ddd, H-2<*>),
6,17 (1H, dd, H-l'), 7,20 (1H, s, H-5),
7,65 (1H, s, H-2).
Jl',2»=2'5'J2',3'=4'5'J3',4'<=7>»<J>4',5»a=4~«
<J>4',5'b=2'5»<J>5»a,5'b<=13>»<J>7a,7b=13'<5>'<J>7bv8<=4>'
J^,f=18, J2,ff=53, Jg,^f=18,5Hz.
EKSEMPEL 2
(l) Syntese av 3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-f luor-a- og -P-D-arabinofuranosylazider [forbindelse (29) og (30)]
3 , 5-di -0-benzoyl-2-deoksy-2-f luor-a-D-arabinofuranosylbromid [nemlig, forbindelse (28); denne forbindelse ble beskrevet av C.H. Tann et al., "J. Org. Chem.", 50, s. 3644-3647 (1985)]
(11,4 g) ble oppløst i acetonitril (230 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt natriumazid (2,64 g) og tetraetylammoniumbromid (5,80 g), og den resulterende blandingen fikk anledning til å reagere ved romtemperatur under omrøring i 2 timer.
Reaksjonsoppløsningen som ble oppnådd på den måten ble konsentrert til et lite volum, og til dette ble kloroform tilsatt og den resulterende oppløsningen i kloroform ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert og ga en blanding av tittelforbindelsene (29) og (30) [ved et forhold mellom forbindelsene (29) og (30) = 1,4:1] som en fargeløs sirup (10,2 g). Utbytte: 98*. Denne sirup ble utsatt for silikagel kolonnekromatograf i (fremkaller; etylacetat-n-heksan, 1:4) for separasjon av de ønskede forbindelsene, og ga forbindelse (29) som en fargeløs sirup og forbindelse (30) som fargeløse krystaller.
Forbindelse (29) (a-isomer):
[a]<23>D+150" (c 1, kloroform);
IR: 2110 cm-<1>(N3);
%-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som indre standard ):
S 5,05 (1H, d, J2>F=<4>9,5Hz, H-2), 5,76 (1H, d, J-l F=12,5Hz, H-l);<19>F-NMR spektrum (i deutero-kloroform, Freon 11 som indre standard): § -187,6 (ddd).
Elementaeranalyse:
Funnet: C 59,56*, H 4,45*, F 5,32*, N 11,22*.
Beregnet for Cig<H>-^FNc^ :
C 59,22*, H 4,19*, F 4,93*, N 10,90*.
Forbindelse (30) (p-isomer):
Smp. 88-89°C (målt etter krystallisert på nytt fra n-heksan); [a]<23>D-106° (c 1, kloroform); IR: 2120 cm-<1>(N3);<1>H-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som indre standard,<1>^F-bred bånd dekoblingsmetode): S 5,23 (1H, t, Ji,2<=J>2,3<=>4Hz'H_2)>5,32 (1H, d, H-l);<19>F-NMR spektrum (i deutero-kloroform, Freon 11 som indre standard): S -202,5.
Elementaeranalyse:
Funnet: C 59,32*. H 4,20*, F 4,72*, N 11,04*.
Beregnet for C1gH16FN305:
C 59,22*, H 4,19*, F 4,93*, N 10,90*.
(2) Syntese av etyl 5-amino-l-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-a- og -<p>-D-arabinofuranosyl)imidazol-4-karboksylater
[forbindelse (32) og (33)]
Blandingen av forbindelsene (29) og (30) (1,00 g) oppnådd i punkt (1) som over ble oppløst i dioksan (20 ml), og resulterende løsning ble utsatt for katalytisk reduksjon ved å blåse hydrogen i nærvær av svart palladium som katalysator ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen som ble dannet på denne måten ble filtrert og filtratet ble konsentrert til ca. 1/2 volum og deretter fortynnet med tilsetning av kloroform (200 ml). Den fortynnede oppløsning ble tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert og ga glykosaminforbindelsen (31) som en fargeløs sirup. Denne sirupen ble oppløst i dikloretan (10 ml), og til dette ble det tilsatt en oppløsning av N-(a-cyano-a-etoksykarbonyl-metyl )f ormimidat (500 mg) i dikloretan (5 ml), og resulterende blanding ble oppvarmet etter tilbakestrømming i 1 time.
Den oppnådde reaksjonsoppløsningen ble konsentrert og resulterende sirup ble utsatt for silikagel kolonnekrornato-grafi (utvikler; etylacetat-kloroform, 1:2) for separasjon og rensing av de ønskede produktene, hvoryed^an^ikk tittelforbindelse (32) (298 mg) som fargeløse krystaller og tittelforbindelse (33) (302 mg) som et fargeløst faststoff.
Utbyttet basert på blandingen av forbindelse (29) og (30) var 23* for forbindelse (32) og 23* for forbindelse (33).
Forbindelse (32) (a-isomer):
Smp. 176-177°C (målt etter rekrystallisering fra kloroform-n-heksan); [a]<23>D+41° (c 1'kloroform);<1>E-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som indre standard ): 5 1_,38 (3H, t, -CH2CH3),
4,34 (2E, q, -CE2CE3),
5,28 (2H, s, NH2), 5,77 (1E, dt, H-2'),
6,07 (1H, dd, H-l'), 7,27 (1H, s, H-2);
<J>l<»,2>'<=2>'<J>i<>>fF<=>16» J2 ' ,F=49 » 5Bz '»
<19>F-NMR spektrum (i deutero-kloroform, Freon 11 som indre standard):
S -187,7 (ddd).
Elementaeranalyse:
Funnet: C 60,32*, E 5,09*, F 4,05*, N 8,65*.
Beregnet for C25<E>24FN3O7:
C 60,36*, E 4,86*, F 3,82*, N 8,45*.
Forbindelse (33) (p-isomer):
[oc]<23>D-26° (c 1, kloroform);
1-E-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som indre standard):
S 1,36 (3E, t, -CE2CE3),
4,32 (2E, q, -CH2CH3), 5,33 (2E, s, NH2),
5,38 (1H, ddd, J2,,f=50Hz'H-2<*>).
5,91 (1E, dd, J1,j2.<=2,5,>Ji,>F=22,5Hz, H-l'),
7,24 (1H, d, J2fF<=2>Hz, H-2);
<19>F-NMR spektrum (i deutero-kloroform, Freon 11 som indre standard) :
S -198,5 (dddd).
Elementaeranalyse:
Funnet: C 59,10*. H 5,35*. F 3,70*. N 8,64#.
Beregnet for C25<H>24FN3O7•0,5H20:
C 59,29*. H 4,98*, F 3,75*. N 8,30*. (3) Syntese av 5-amino-l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-p<->D-arabinofuranosyl)imidazol-4-karboksylsyre [forbindelse
Forbindelse (33) (255 mg) oppnådd i punkt (2) over ble oppløst I en blanding av 0,6 M vandig natriumhydroksyd og dioksan (1:1) (15 ml), og den resulterende oppløsningen fikk anledning til å reagere ved 80° C i 1 time. Reaksjons-oppløsningen som inneholder forbindelse (34) som ble fremstilt ble nøytralisert ved tilsetning av 1 M saltsyre. Den vandige oppnådde oppløsningen ble vasket med dietyleter og deretter konsentrert og det ble igjen en rest (380 mg) som inneholdt forbindelse (34).
Resten ble suspendert i pyridin (7 ml) og til dette ble eddikanhydrid (3,5 ml) tilsatt under isavkjøling og resulterende blanding fikk anledning til å reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Resulterende reaksjonsoppløsning ble konsentrert og resten som ble oppnådd ekstrahert med kloroform. Løsningen i kloroform ble filtrert og filtratet ble konsentrert til et lite volum, og til dette ble det tilsatt dietyleter for å sørge for utfelling og det utfelte som ble dannet ble samlet og ga tittelforbindelse (35) (105 mg). Utbytte: 58*.
(4) Syntese av l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-p<->D-ara_b i no f ur ano syl) -4-diazoacetyhl -5 - (dimetylaminometylenamino )imidazol [forbindelse (37)]
Forbindelse (35 ) (93 mg) oppnådd i punkt (3) over ble oppløst i tetrahydrofuran (4,5 ml), og til dette ble det deretter tilsatt N,N-dimetylklorforminiumklorid (135 mg) under isavkjøling. Resulterende blanding fikk anledning til å gjennomgå reaksjon i 30 minutter. Reaksjonsløsningen som inneholder forbindelse (36) som således ble fremstilt ble deretter tilsatt til en 0,2 M diazometanoppløsning (30 ml) i dietyleter og reaksjon ble opprettholdt ved romtemperatur i 1 time. Den oppnådde reaksjonsløsning ble filtrert og filtratet ble konsentrert og ga tittelforbindelsen (37) (83 mg) som en sirup. Utbytte: 75*.
<i>H-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som indre standard ): S 2,11, 2,16 (3Hx2, sx2, Acx2),
3,05, 3,15 [3Ex2, sx2, N(CE3)2],
5,02 (1H, ddd, H-2'), 6,19 (1E, dd, E-I'),
6,27 (1H, s, CEN2), 7,41 (1E, d, E-2),
9,04 (1E, s, CE=N).
(5) Syntese av l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-e-D-arabinofuranosyl )-4-kl or acetyl -5- (dimetylaminometylenamino )-imidazol [forbindelse (38)]
Forbindelse (37) (80 mg) oppnådd i punkt (4) over ble oppløst i klormetan (4 ml), og til dette ble det ved 5°C tilsatt en 1,25 M hydrogenkloridoppløsning (0,2 ml) ir dietyleter og den oppnådde blandingen fikk anledning til å gjennomgå reaksjon ved denne temperatur over natten. Resulterende reaksjonsløs-ning ble vasket med vann, og det organiske laget ble tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert og ga tittelforbindelsen (38) (61 mg) som en sirup. Utbytte: 75*.
(6) Syntese av l-(3,5-di-0-acetyl-2-deoksy-2-fluor-e-D-arabinofuranosyl )-4-azidoacetyl-5-(dimetylaminometylenamino )-imidazol [forbindelse (39)]
Forbindelse (38) (60 mg) oppnådd i punkt (5) over ble oppløst i N,N-dimetylformamid (1,2 ml), til dette ble natriumazid (27 mg) tilsatt og den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur I 2 timer. Den resulterende reaksjonsoppløsning ble konsentrert og resten som var dannet ble ekstrahert med kloroform. Oppløsningen i kloroform som således var dannet ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert og ga tittelforbindelsen (39) (56 mg) som en sirup. Utbytte: 92*.
<1>H-NMR spektrum (i deutero-kloroform, TMS som indre standard ): S 2,11, 2,16 (3Hx2, sx2, Acx2),
3,05, 3,18 [3Hx2, sx2, N(CH3)2<],>
4,62 (2H, s, CH2N3),
5,04 (1H, dd, H-2'), 6,19 (1H, dd, H-l'),
7,44 (1H, d, H-2), 9,09 (1H, s, CH=N).
(7) Syntese av 4-azidoacetyl-l-(2-deoksy-2-fluor-e-D-arabinofuranosyl )-5-( di me ty 1 ami nometylenamino ) imidazol
[forbindelse (40)]
Forbindelse (39) (50 mg) oppnådd i punkt (6) over ble oppløst i metanol (2 ml), og til dette ble det deretter tilsatt en 0,2 M natriummetylatoppløsning (0,2 ml) i metanol. Den oppnådde blandingen fikk anledning til å gjennomgå reaksjon ved romtemperatur i 20 minutter. Resulterende reaksjonsløs- ning ble nøytralisert ved tilsetning av ionebytterharpiks, Amberlite CG-120 (H+ form) (100-200 mesh) og filtrert, og filtratet ble konsentrert. Den oppnådde faststoffresten ble vasket med dietyleter og ga tittelforbindelse (40) (31 mg) som et uoppløselig faststoff. Utbytte: 77*.
(8) Syntese av 4-aminoacetyl-l-( 2-deoksy-2-fluor-e-D-arabinofuranosyl )-5-( dimetylaminometylenamino)imidazol
[forbindelse (41)]
Forbindelse (40) (35 mg) oppnådd i punkt (7") over ble opples st i metanol (3,5 ml) og resulterende løsning ble utsatt for katalytisk reduksjon ved blåsing med hydrogen i nærvær av svart palladium som katalysator ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resulterende faststoff ble vasket med etylacetat og ga tittelforbindelsen (41) (29,7 mg) som et uoppløselig faststoff. Utbytte: 92*.
(9) Syntese av 3-(2-deoksy-2-fluor-e-D-arabinofuranosyl)-6,7-dihydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8(3E)-on [forbindelse (42)]
Forbindelse (41) (18 mg) oppnådd i punkt (8) over ble oppløst i en 0,1 M natriummetylatoppløsning (0,72 ml) i metanol, og resulterende oppløsning fikk anledning til å stå ved romtemperatur over natten. Reaksjonsløsningen som ble dannet ble nøytralisert ved tilsetning av tørris og deretter konsentrert og ga en rest. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utvikler: det lavere lag av vann-metanol-kloroform, 1:2:4), ga tittelforbindelsen (42) (4,7 mg) som et fargeløst faststoff. Utbytte: 30*.
<1>H-NMR spektrum (i deutero-dimetylsulfoksyd, TMS som indre standard): S 3,79 (2å, d, C0CH2), 5,05 (1H, dt, H-2'),
6,32 (1E, dd, H-l'), 7,46 (1E, d, H-5),
7,73 (1H, d, H-2).
(10) Syntese av 2'-deoksy-2'-epi-2'-fluorcoformycin [forbindelse (43)] og 2'-deoksy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin
[forbindelse (44)]
Forbindelse (42) (3,3 mg) oppnådd i punkt (9) over ble oppløst i en blanding (0,06 ml) av vann-metanol (1:1). Til denne oppløsning ble natriumborhydrid (0,4 mg) tilsatt og resulterende blanding fikk anledning til å gjennomgå reaksjon ved romtemperatur i 15 minutter. Tørris Die tilsatt reak-sjonsløsningen som ble oppnådd for å dekomponere overskudd av reagens som var tilstede, og etter dette ble hele løsningen gjenstand for preparativ høyeffekts væskekromatografi ved å anvende en reversfase kolonne (YMC-PACK D-ODS-5) (mobil fase; vann-metanol, 4:1) for separering og rensing av de ønskede produktene.
Forbindelse (44) (k'=0,6) og forbindelse (43) (k'=0,8) ble
eluert i rekkefølge og hver av eluatene ble lyofilisert og ga tittelforbindelse (43) som et fargeløst faststoff (1,0 mg; utbytte 30*) og forbindelse (44) som et fargeløst faststoff (1,3 mg; utbytte 39*).
Forbindelse (43) hadde følgende fysikalske egenskaper: [a]27D+118<0>(c 0,05, vann);
<1>H-NMR spektrum (i deuteriumoksyd, TMS som indre standard):
å 3,36 (1E, d, H-7a), 3,49 (1E, dd, H-7b),
3,78 (1H, dd, H-5a), 3,86 (1E, dd, E-5b),
4.02 (1E, m, H-4'), 4,47 (1E, ddd, E-3'),
5.13 (1E, d, H-8), 5,16 (1E, ddd, E-2'),
6.27 (1E, dd, E-I<*>), 7,19 (1E, s, H-5),
7,70 (1H, d, E-2);
J7a,7b<=13>«<5>'<J>7b,8=<4>'5» J2,F=2»5'
Jl»,2'<=4>'<J>2»,3»<=3>»<J>3',4'<=5>><J>4»,5»a<=>4»
^4',5'b^<6>'<J>5«a,5»b=12»<5>»<J>i.,f=1<s>»
^2»,F=51»5»J3itY=l& f5 Hz.
Forbindelse (44) hadde følgende fysikalske egenskaper: [a]<27>D-27<»>(c 0,1, vann);
<1>E-NMR spektrum (i deuteriumoksyd, TMS som indre standard):
å 3,38 (1E, d, H-7a), 3,50 (1H, dd, H-7b),
3,80 (1E, dd, E-5'a), 3,88 (1E, dd, E-5'b),
4.03 (1E, m, H-4'), 4,50 (1H, ddd, E-3<*>),
5.14 (1E, d, E-8), 5,19 (1E, ddd, E-2'),
6.28 (1E, dd, E-I'), 7,20 (1E, s, H-5),
7,70 (1H, d, H-2);
<J>7a,7b=13'5»<J>7b,8<=4>'<5->
<J>lf>2.<=4,><J>2',3'<=3>«<J>3»,4'=5'
<J>4',5'a<=4>»<J>4',5«b<=>6'
J5»a,5'b<=12>«5»<J>i»,f<=>18'
J2>fF=51»5'J3,jf=-'-S,5 Hz.
EKSEMPEL 3
Syntese av 2-deoksy-2-fluor-D-arabinofuranosylazid [forbindelse (45)] og 2-deoksy-2-fluor-D-arabinofuranosylamin
[forbindelse (46)]
(1) En blanding (580 mg) av forbindelsene (29) og (30) ble oppløst i metanol (12 ml), og til den resulterende løsning ble det tilsatt en 0,2 M natriumme tyl at oppløsning (2,5 ml) i metanol, og resulterende blanding fikk anledning til å reagere ved romtemperatur i 30 minutter for metanolyse. Reaksjonsoppløsningen ble nøytralisert ved tilsetning av ionebytterharpiks, Amberlite CG-120 (H+ form) (100-200 mesh), og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og ga en sirup, etterfulgt av rensing av sirupen gjennom silikagel kolonnekromatografi (utvikler; toluen-etylacetat, 1:2) og ga tittelforbindelsen (45) (235 mg) som en fargeløs sirup. Utbytte: 88*.
^H-NMR spektrum (i deutero-dimetylsulf oksyd, TMS som indre standard) (a-isomer og e-isomer ved et forhold på ca. 1,4:1): S 4,74 [svak br d, J2,f=51»5Hz'H-2(a)],
4,96 [dt, Ji,2=J2,3<=4>•<J>2,F<=>52Hz« H-2(p)],
5,35[dd, J1>F=10E, H-l(e)],
5,73 [svak br d, J1>F=14Hz), H-l(a)].
<19>f-NMR spektrum (i deutero-dimetylsulfoksyd, Freon 11 som indre standard);
S -185,1° [ddd, F-2(a)], -200,5 [ddd, F-2(e)].
(2) Forbindelse (45) (65,0 mg) ble oppløst i dioksan (2 ml) og oppløsningen ble katalytisk redusert ved blåsing av hydrogen deri i nærvær av svart palladium som katalysator ved romtemperatur i 1 time. Resulterende reaksjonsoppløsning ble filtrert og filtratet ble konsentrert og ga tittelforbindelsen (46) (51,0 mg) som et fargeløst faststoff. Utbytte: 92*.
2'-deoksy-2'-fluorcoformycin og 2'-deoksy-p<->epi-2'-fluor-coformycin, såvel som 2'-deoksy-2'-epi-2'-fluorcoformycin og 2'-deoksy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin ifølge oppfinnelsen er nye forbindelser og inneholder høy enzym-hemmende aktiviteter mot adenosindeaminase. Særlig er disse nye forbindelsene nyttige forbindelser som har terapeutiske effekter på akutt lymfocytisk leukemi og skyldes deres hemmende aktiviteter til adenosindeaminase. En lang rekke nyttige mellomprodukter, som nye forbindelser har blitt oppnådd under syntese av ovenfor nevnte nye 2'-fluorderivater av coformycin.
Claims (6)
1.
Forbindelse valgt fra gruppen som består av 2 *-deoksy-2'-f luorcoformycin og 2'-deoksy-8-epi-2'-fluorcoformycin, eller fra gruppen som består av 2'-deoksy-2<*->epi-2'-fluorcoformycin og 2'-deoksy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin,karakterisert vedat den er representert ved følgende generelle formler (Ia) og (Ib)
der hydroksylgruppen i 8-posisjon har (-R) eller (S)-konfigurasjon, 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin er forbindelsen med formel over der 8-hydroksylgruppen har (R)-konfigurasjon, mens 2'-deoksy-8-epi-2'-fluorcoformycin er forbindelsen med formel over der 8-hydroksylgruppen har (S)-konfigurasjon, eller der hydroksylgruppen i 8-posisjon har (R) eller (S)-konfigurasjon, 2'-deoksy-epi-2'-fluorcoformycin er forbindelsen med formelen over der 8-hydroksylgruppen har (R)-konfigurasjon, mens 2'-deoksy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin er forbindelsen med formelen over der 8-hydroksylgruppen har (S)-konf igurasj on.
2.
2-deoksy-2-fluor-a- og -<p>-D-ribofuranosylhalogenider,karakterisert vedat de er representert ved følgende generelle formel (II)
der Hal er et brom, klor eller jodatom.
3.
Forbindelse valgt fra gruppen som består av 2-deoksy-2-fluor-a- og -<p->ribofuranosylazider og 2-deoksy-2-fluor-a- og -p-D-arabinofuranosylazider,karakterisert vedat de er representert ved følgende generelle formel (III)
der X og X' er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller et fluoratom, 2-deoksy-2-fluor-a- og -<p>-D-ribofuranosylazider er forbindelsene med formelen over der X er et hydrogenatom og X' er et fluoratom, mens 2-deoksy-2-f luor-a- og -p-D-arabinofuranosylazider er forbindelsene med formelen over der X er et fluoratom og X' er et hydrogenatom.
4.
Forbindelse valgt fra gruppen som består av 2-deoksy-2-fluor-a,e-D-ribofuranosylamin og 2-deoksy-2-fluor-a,p-D-arabino-furanosylamin,karakterisert vedat de er representert ved følgende generelle formel (IV)
der X og X' er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller et fluoratom, 2' -deoksy-2-f luor-a , P-D-ribofuranosylamin er forbindelse med formel over der X er et hydrogenatom og X' er et fluoratom, mens 2-deoksy-2-f luor-a ,e-D-arabinofuranosyl-amin er forbindelse med formelen over der X er et fluoratom og X' er et hydrogenatom.
5.
Forbindelse valgt fra gruppen som består av 5-amino-l-(2-desoky-2-fluor-p<->D-ribofuranosyl)imidazol-4-karboksylsyre og 5-amino-l- ( 2-deoksy-2-fluor-p-D-arabinofuranosyl )imidazol-4-karboksylsyre,karakterisert vedat de er representert ved følgende generelle formel (V)
der X og X' er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller et fluoratom, 5-amino-l-(2-deoksy-2-fluor-P-D-ribofuranosyl )-imidazol-4-karboksylsyre er forbindelsen med formel over der X er et hydrogenatom og X' er et fluoratom, mens 5-amino-l- (2-deoksy-2-f luor-e-D-arabinofuranosyl )imidazol-4-karboksyl-syre er forbindelsen med formelen over der X er et fluoratom og X' er et hydrogenatom.
6.
3-(2-deoksy-2-fluor-e-D-ribofuranosyl eller -arabinofurano-syl )-6,7-dihydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8(3H)-on,karakterisert vedat den er representert ved følgende generelle formel (VI)
der X<a>er et hydrogenatom og X^ er et fluoratom, eller X<a>er et fluoratom og X^ er et hydrogenatom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35258891 | 1991-11-14 | ||
| PCT/JP1992/001489 WO1993010137A1 (en) | 1991-11-14 | 1992-11-13 | 2'-deoxy-2'-fluorocoformycin and stereoisomers thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO941800D0 NO941800D0 (no) | 1994-05-13 |
| NO941800L NO941800L (no) | 1994-07-04 |
| NO301231B1 true NO301231B1 (no) | 1997-09-29 |
Family
ID=18425076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO941800A NO301231B1 (no) | 1991-11-14 | 1994-05-13 | 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin og stereoisomerer av disse |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0643069B1 (no) |
| JP (1) | JP3030087B2 (no) |
| KR (1) | KR0163799B1 (no) |
| AT (1) | ATE149510T1 (no) |
| AU (1) | AU661520B2 (no) |
| CA (1) | CA2122815C (no) |
| DE (1) | DE69218005T2 (no) |
| DK (1) | DK0643069T3 (no) |
| ES (1) | ES2099841T3 (no) |
| NO (1) | NO301231B1 (no) |
| WO (1) | WO1993010137A1 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09241294A (ja) * | 1996-03-07 | 1997-09-16 | Microbial Chem Res Found | ２′−デオキシ−２′−ハロコホルマイシン又はその立体異性体の製造法 |
| JP6045641B1 (ja) * | 2015-06-04 | 2016-12-14 | 株式会社 資生堂 | 化粧容器 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4625020A (en) * | 1983-11-18 | 1986-11-25 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
| ATE34176T1 (de) * | 1984-03-16 | 1988-05-15 | Warner Lambert Co | 2'-chloropentostatin, eine diese verbindung enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und ein mikroorganismus zur herstellung dieser verbindung. |
| JPS61199797A (ja) * | 1985-02-28 | 1986-09-04 | Kitasato Inst:The | 新規化合物アデクロリンおよびその製造法 |
| JPH0631298B2 (ja) * | 1985-12-18 | 1994-04-27 | 財団法人微生物化学研究会 | 新規アンスラサイクリン誘導体，抗腫瘍剤，及び製造法 |
| JPH0798832B2 (ja) * | 1987-05-01 | 1995-10-25 | 財団法人微生物化学研究会 | イミダゾジアゼピン誘導体 |
-
1992
- 1992-11-13 WO PCT/JP1992/001489 patent/WO1993010137A1/ja active IP Right Grant
- 1992-11-13 CA CA002122815A patent/CA2122815C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-13 ES ES92923538T patent/ES2099841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 DK DK92923538.0T patent/DK0643069T3/da active
- 1992-11-13 KR KR1019940701645A patent/KR0163799B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 EP EP92923538A patent/EP0643069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 AU AU29318/92A patent/AU661520B2/en not_active Ceased
- 1992-11-13 DE DE69218005T patent/DE69218005T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-13 AT AT92923538T patent/ATE149510T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 JP JP5509148A patent/JP3030087B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-13 NO NO941800A patent/NO301231B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0643069B1 (en) | 1997-03-05 |
| AU2931892A (en) | 1993-06-15 |
| KR0163799B1 (ko) | 1998-11-16 |
| ES2099841T3 (es) | 1997-06-01 |
| JPH06511062A (ja) | 1994-12-08 |
| AU661520B2 (en) | 1995-07-27 |
| CA2122815A1 (en) | 1993-05-27 |
| NO941800D0 (no) | 1994-05-13 |
| WO1993010137A1 (en) | 1993-05-27 |
| DE69218005T2 (de) | 1997-10-16 |
| ATE149510T1 (de) | 1997-03-15 |
| NO941800L (no) | 1994-07-04 |
| EP0643069A4 (en) | 1994-11-22 |
| EP0643069A1 (en) | 1995-03-15 |
| CA2122815C (en) | 1998-09-15 |
| JP3030087B2 (ja) | 2000-04-10 |
| DK0643069T3 (da) | 1997-09-15 |
| DE69218005D1 (de) | 1997-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU597483B2 (en) | Desazapurine-nucleoside derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents | |
| US6455510B1 (en) | Chemical Compounds | |
| Urata et al. | Synthesis and properties of mirror-image DNA | |
| US6211158B1 (en) | Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents | |
| IE902665A1 (en) | Nucleoside derivatives and pharmaceutical compositions¹containing them | |
| US5661136A (en) | 2-halo-2'-fluoro ARA adenosines as antinoplastic agents | |
| US3225029A (en) | Process for the preparation of nucleosides and products obtained thereby | |
| Montgomery et al. | 9-(2-Deoxy-2-fluoro-. beta.-D-arabinofuranosyl) guanine: a metabolically stable cytotoxic analogue of 2'-deoxyguanosine | |
| Mikhailov et al. | Synthesis of 2′-O-α-d-ribofuranosyladenosine, monomeric unit of poly (ADP–ribose) | |
| JPH06228186A (ja) | ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
| US5811408A (en) | 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides | |
| Chu et al. | Nucleosides. 104. Synthesis of 4-amino-5-(D-ribofuranosyl) pyrimidine C-nucleosides from 2-(2, 3-O-isopropylidene-5-O-trityl-D-ribofuranosyl) acetonitrile | |
| Butkus et al. | Synthesis and physical characterization of DNA fragments containing N4-methylcytosine and 5-methylcytosine | |
| US5886167A (en) | 2'-deoxy-2'-epi-2'-fluorocoformycin | |
| JPH0853490A (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド | |
| NO301231B1 (no) | 2'-deoksy-2'-fluorcoformycin og stereoisomerer av disse | |
| Sivets et al. | Synthesis of 2-fluoro-substituted and 2, 6-modified purine 2′, 3′-dideoxy-2′, 3′-difluoro-d-arabinofuranosyl nucleosides from d-xylose | |
| EP0794194B1 (en) | A process for the preparation of 2'-deoxy-2'-halocoformycins or stereoisomers thereof | |
| Ueda et al. | Synthesis of 8-Alkyladenosines, 8, 2'-Anhydro-8-hydroxymethyl-9-(β-D-arabinofuranosyl) adenine and Related Compounds (Nucleosides and Nucleotides. LVIII) | |
| Shuto et al. | New Neplanocin Anallogues. VIII. Synthesis and Biological Activity of 6'-C-Ethyl,-Ethenyl, and-Ethynyl Derivatives of Neplanocin A | |
| CA2425264A1 (en) | Tumor proliferation inhibitors | |
| Sivets et al. | Synthesis and Conformational Analysis of 1′‐and 3′‐Substituted 2‐Deoxy‐2‐fluoro‐d‐ribofuranosyl Nucleosides | |
| JPH06211890A (ja) | ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体 | |
| Martinez et al. | Structure and properties of some D-arabino-and D-xylopyranosyladenines | |
| RU2748103C1 (ru) | Средство для ингибирования фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека на основе производных пентафуранозилнуклеозидов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |