DE69218005T2 - 2'-deoxy-2'-fluorcoformycin und stereoisomere davon - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin und Stereoisomere davon als neue Verbindungen, die geringe Toxizität haben, starke Enzym-inhibierende Wirkungen gegen Adenosindeaminase besitzen, für therapeutische Behandlungen von Lymphozytenleukämien und Lymphomen geeignete Antitumorwirkungen aufweisen, und auch antibakterielle Wirkungen gegen gramnegative Bakterien in Gegenwart von Formycin A aufweisen.
- Diese Erfindung betrifft zudem ein 2-Desoxy-2-fluor-α,β-D-ribofuranosylhalogenid und 2-Desoxy-2-fluor-α,β-D-ribofuranosyl- oder -arabinofuranosylazid, die sich alle als neue Zwischenverbindungen für die Synthese von 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin oder dessen Stereoisomere eignen. Diese Erfindung betrifft auch 2-Desoxy-2-fluor-α,β-D-ribofuranosyl- oder -arabinofuranosylamin, das sich als Zwischenverbindung und als Bakterizid eignet.
- Diese Erfindung betrifft zudem 5-Amino-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl- oder -arabinofiranosyl)-imidazol-4-carbonsäure und 3-(2-Desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl- oder -arabinofuranosyl)-6,7-dihydroimidazo-[4,5-d]-[1,3]-diazepin-8(3H)-on, die sich alle als neue Zwischenverbindungen eignen.
- Adenosindesaminase ist ein in Säugetieren in vivo häufig vorkommendes Enzym, das im Verlauf der Purinsynthese und im Salvage-Mechanismus an der Umwandlung von Adenosin in Inosin beteiligt ist. Die Adenosindesaminase liegt bekanntlich vorwiegend in Lymphozytenzellen vor.
- Coformycin besitzt eine Inhibierende Wirkung gegen Adenosindesaminaseenzyme. Man kennt es als Antibiotikum vom Nukleosid-Typ, das die Wirkung von Formycin A verstarkt und Antitumorwirkung hat [s. bspw. die Beschreibung der japanischen Patentveröffentlichung Sho-45-12278 und "The Journal of Antibiotics" A20, (1967) S.227]. Coformycin weist außerdem eine antibakterielle Wirkung in Gegenwart von Formycin A auf Coformycin hat jedoch den Nachteil; daß es in wäßriger Lösung unter sauren Bedingungen instabil ist (s. Beschreibungen der japanischen Patentveröffentlichung Sho-60-992 und des US-Patentes Nr. 4151374).
- 2'-Desoxycoformycin (anderer Name: Pentostatin) und 2'-Chlorpentostatin sind auch als analoge Verbindungen von Coformycin bekannt. Sie besitzen das gleiche Molekülskelett wie Coformycin [s. bspw. US-Patent Nr.4713372, deutsches Patent Nr.2517596, "J. Org. Chem." 50, (1985) S. 1651-1656 und "The Journal of Antibiotics" Vol XXXVIII, Nr. 10, (Okt. 1985) S. 1344-1349].
- EP-0 156 524 offenbart 2'-Chlorpentostatin, dessen Adenosindesaminase-inhibierende Wirkung und seine Herstellung durch ein Fermentationsverfahren.
- Diese Coformycinanaloga haben bekanntlich Adenosindesaminase-inhibierende Wirkung. Aufgrund dieser Eigenschaft besitzen sie Antitumorwirkungen oder derartige biologische Wirkungen, daß sie die Wirkungen anderer Antitumormittel oder Antiverenmittel aufrechterhalten und verstärken können, wenn sie gleichzeitig mit diesen als Antitormittel oder Antivirusmittel verwendet werden [s. bspw. Bericht von Spiers et al. "Remissions in hairy cell leukemia with pentostatin (2'-deoxycoformycin)" [New Engl. J. Med., 316, (1987), S. 825-830; Bericht von Daenen et al. "Successful chemotherapy with deoxycoformycin in adult T-cell lymphoma-leukemia" [Brit. J. Haematol., 58, (1984), S.723]; Bericht von Yamaguchi et al. "Clinical consequences of 2'-deoxycoformycin treatment in patients with refractory adult T-cell leukemia" [Leukemia Res., 10, (1986), S. 989-993]; Bericht von Cass et al. "Enhancement of 9-β-D-arabinofuranosyladenin cytotoxicity to mouse leukemia L1210 in vitro by 2'-deoxycoformycin" [Cancer Res., 36, (1976), S. 1486-1491]; Bericht von Wilson et al. "Purinogenic immunodeficiency disease; Differential effects of deoxyadenosine and deoxyguanosine on DNA synthesis in human T lymphoblasts) [J. Clin. Invest., 64, (1979), S. 1475- 1484]; und Bericht von Hershfield et al. "Apparent suicide inactivation of human lymphoblast S-adenosylhomocysteine hydrolase by 2'-deoxyadenosine and adenine arabinoside: A basis for direct toxic effects ofanalogs of adenosine" [J. Biol Chem., 254, (1979), S. 22-25].
- Insbesondere 2'-Desoxycoformycin (anderer Name: Pentostatin) zeigt eine starke Adenosindesaminase-Inhibierende Wirkung und hemmt somit spezifisch Lymphocytenzellen, die eine beträchtliche Menge an Adenosindesaminase enthalten, so daß man versucht hat, es als Therapeutikum zur Behandlung akuter Lymphozytenleukämien und T-Zell-Leukämien bei Erwachsenen zu verwenden [siehe "Therapeutics" 22, Nr.2, (1989), S. 71-75 und "Antiviral Agents", geschrieben von Onodera et al., S. 194-195, veröffentlicht von Gakkai Shuppan Center, 20. Februar, 1991, erste Ausgabe].
- Coformycin und dessen bereits bekannte und vorstehend erwähnte Analoga sind jedoch bekanntlich in sauren wäßrigen Lösungen instabil und besitzen eine ziemlich hohe akute Toxizität gegenüber Säugetieren, so daß sie in ihren praktischen Anwendungen als Arzneimittel oft nachteilig wirken.
- Folglich ist es momentan ein ernstes Anliegen, neue Coformycinderivate bereitzustellen, die starke enzyminhibierende Wirkungen gegen Adenosindesaminase besitzen, in sauren wäßrigen Lösungen stabil und wenig toxisch sind.
- Mittlerweile haben wir, die Erfinder, schon erfolgreich 7-O-(2,6-Didesoxy-2-fluor-α- L-talopyranosyl)daunomycinon oder adriamycinon, die Antitumorwirkungen besitzen, synthetisiert. Wir haben auch gefunden, daß diese 2'-Fluor-anthracyclin-Derivate in sauren wäßrigen Lösungen stabiler sind und eine höhere Antitumorwirkung als die jeweiligen 2'-Iod-, 2'- Brom- oder 2'-Chloranthracyclinderivate besitzen (s. japanische Patentanmeldung, Erstveröffentlichung KOKAI Sho-62- 145097 und europäische Patentaumeldung, Erstveröffentlichung Nr. 230013A1). Man nimmt an, daß diese besseren Eigenschaften der 2'-Fluoranthracyclin- Derivate wie vorstehend erwähnt dem 2'-Fluorsubstituenten der Zuckereinheit mit einer hohen Elektronegativität zuzuschreiben sind. Wir sammelten ebenfälis viele Erfährungen und erhielten viele Ergebnisse bei der Synthese einer Reihe von 2-Fluorzuckem zusammen mit der Synthese der vorstehend erwähnten 2'-Fluoranthracyclinderivate.
- Coformycin ist eine Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel (A):
- die chemisch als (8R)-3-(β-D-Ribofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5- d][1,3]diazepin-8-ol bezeichnet wird. Coformycin kann ausgehend von 9-β-D- Ribofuranosylpurin synthetisiert werden [siehe japanische Patentveröffentlicheung Sho-52- 958 und "J.A.C.S." 96, (1974), S. 4326].
- Als weiteres Verfähren zur Synthese von Coformycin gibt es auch ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Coformycin, bei dem S-Amino-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D- ribofuranosyl)-imidazol-4-carbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird. Sie wird in Mehrstufenreaktionen weiterverarbeitet, wobei ein Zwischenprodukt, 3-(β-D-Ribofuranosyl)- 6,7-dihydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8(3H)-on gebildet wird, gefolgt von einer Reduktion des letzteren Zwischenproduktes [siehe H.J. Thomas et al.; "Nucleosides & Nucleotides" 5, Nr.4, (1986) S. 431-439].
- Aufgrund unserer Erfahrung, die wir in unserer Erfindung mit 7-O-(2,6-Didesoxy-2- fluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinon und -adriamycinon sowie in unserer Erfindung mit 14-O-Acyl-Derivaten von 7-O-(2,6-didesoxy-2-fluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon gemacht haben (siehe die Beschreibungen der japanischen Patentanmeldung Sho-61-288993 und die entsprechende europäische Patenanmeldung, Erstveröffentlichung Nr. 275431A1), erwarteten wir, daß wenn 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin synthetisiert werden kann, das dem Coformycin entspricht, dessen 2'-Hydroxyfrest durch ein Fluoratom ersetzt worden ist, das entstehende 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin in saurer wäßriger Lösung stabiler ist und ebenfalls eine Enzym-inhibierende Wirkung gegen Adenosindesaminase besitzt.
- Aufgrund dieser Erwartung forschten wir ausgiebig mit der Absicht, 2'-Desoxy-2'- fluorcoformycin zu synthetisieren. Daher synthetisierten wir zuerst neue Verbindungen, 3,5- Di-O-Benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α- und -β-D-ribofuranosylbromide, aus denen wir 2'- Desoxy-2'-fluorcoformycin, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (B):
- über eine Reihe von Reaktionsschritten erfolgreich synthetisierten. Darauf synthetisierten wir erfolgreich 2'-Desoxy-8-epi-2'-fluorcoformycin, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (C):
- als zweites Produkt.
- Außerdem synthetisierten wir erfolgreich 2'-Desoxy-2'-epi-2'-fluorcoformycin, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (D):
- und 2'-Desoxy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (E):
- über eine Reihe von Reaktionsschritten, wobei von einer bekannten Verbindung, 3,5-Di-O- Benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α-D-arabinofuranosylbromid ausgegangen wurde. Es wurde bestätigt, daß diese vier, durch die vorstehenden Formein (B), (C), (D) und (E) wiedergegebenen 2'-Fluorderivate von Coformycin neue Verbindungen sind, die starke enzyminhibierende Wirkungen gegen Adenosindesaminase aufweisen. Man vermutet weiter, daß diese neuen Verbindungen aufgrund ihrer starken Adenosindesaminaseinhibierenden Wirkungen die Bedingungen von akuten Lymphozytenleukämien beenden können, wenn sie an Patienten verabreicht werden.
- Nach einem ersten Aspekt dieser Erfitidung wird daher eine Verbindung bereitgestellt aus der Gruppe, bestehend aus 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin und 2'-Desoxy-8-epi-2'- fluorcoformycin, wiedergegeben durch die nachstehende allgemeine Formel (Ia)
- in der die Hydroxylgruppe in der 8-Stellung (R)- oder (S)-Konfiguration aufweist, wobei 2'- Desoxy-2'-fluorcoformycin die Verbindung der vorstehenden Formel darstellt, in der die 8- Hydroxylgruppe (R)-Konfiguration aufreist, wogegen 2'-Desoxy-8-epi-2'-fluorcoformycin die Verbindung der vorstehenden Formel darstellt, in der die 8-Hydroxylgruppe (S)- Konfiguration aufweist.
- Nach einem zweiten Aspekt dieser Erfindung wird zudem eine Verbindung bereitgestellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2'-Desoxy-2'-epi-2'-fluorcoformycin und 2'- Desoxy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin, wiedergegeben durch die nachstehende allgemeine Formel (Ib)
- in der die Hydroxylgruppe in der 8-Stellung (R)- oder (S)-Konfiguration aufweist, wobei 2'- Desoxy-2'-epi-2'-fluorcoformycin die Verbindung der vorstehenden Formel darstellt, in der die 8-Hydroxylgruppe (R)-Konfiguration aufweist, wogegen 2'-Desoxy-8,2'-diepi-2'- fluorcoformycin die Verbindung der vorstehenden Formel darstellt, in der die 8- Hydroxylgruppe (S)-Konfiguration aufweist.
- 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin nach dem ersten Aspekt dieser Erfindung ist ein färbloser Feststoff und zeigt eine spezifische Drehung [α]D²² von + 12º (c 0,1, Wasser). Diese Substanz hat eine enzminhibierende Wirkung gegen Adenosindesaminase sowie eine Antitumorwirkung.
- 2'-Desoxy-8-epi-2'-fluorcoformycin nach dem ersten Aspekt dieser Erfindung ist ebenfalls ein farbloser Feststoff und zeigt eine spezifische Drehung [α]D²² von - 115º (c 0,09, Wasser). Diese Substanz hat eine enzyminhibierende Wirkung gegen Adenosindesaminase sowie eine Antitumorwirkung.
- 2'-Desoxy-2'-epi'2'-fluorcoformycin nach dem zweiten Aspekt dieser Erfindung ist ein farbloser Feststoff und zeigt eine spezifische Drehung [α]D27 von + 118º (c 0,05, Wasser). Diese Substanz hat eine enzyminhibierende Wirkung gegen Adenosindesaminase sowie eine Antitumorwirkung.
- 2'-Desoxy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin nach dem zweiten Aspekt dieser Erfindung ist ebenfalls ein farbloser Feststoff und zeigt eine spezifische Drehung [α]D27 von - 27º (c 0,1, Wasser). Diese Substanz hat eine enzyminhibierende Wirkung gegen Adenosindesaminase sowie eine Antitumorwirkung.
- Nachstehend sind Testbeispiele aufgeführt, in denen einige Eigenschaften der Substanzen der Formeln (Ia) bzw. (II)) nach dem ersten bzw. zweiten Aspekt der Erfindung untersucht wurden.
- In diesem Beispiel wurde die enzyminhibierende Wirkung gegen Adenosindesaminase jeder der nachstehenden vier Verbindungen bewertet, indem die Konzentration jeder Verbindung, bei der eine 50 %ige Hemmung der Adenosindesaminasewirkung erfolgt (d.h. IC&sub5;&sub0;), bestimmt wurde. So wurde gezeigt, daß diese Verbindungen diese enzyminhibierenden Wirkungen aufweisen:
- 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin (abgekürzt FCF);
- 2'-Desoxy-8-epi-2'-fluorcoformycin (abgekürzt e-FCF);
- 2'-Desoxy-2'-epi-2'-fluorcoformycin (abgekürzt Ara-FCF);
- 2'-Desoxy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin (abgekürzt Ara-e-FCF).
- Der Bewertungstest der inhibierenden Wirkung jeder Verbindung gegen Adenosindesaminase wurde wie nachstehend erläutert durchgeführt.
- Eine Phosphat-Pufferlösung (0,05 M, pH-Wert 7,4), die zu testende Verbindung und Adenosindesaminase (3,85 Units/l insgesamt) (EC 3.5.4.4, Typ VI, ein Produkt von Sigma Chemical) wurden miteinander gemischt, und das entstandene Gemisch wurde 5 Minuten bei 25ºC zur Vorinkubation stehengelassen, gefolgt von Adenosinzugabe (0,0561 µmol), so daß ein Gemisch mit einem Gesamtvolumen von 1,50 ml entstand. Die optische Dichte des erhaltenen Reaktionsgemisches wurde über die Zeit gemessen (gemessen bei einer Wellenlänge von 265 nm), und der IC&sub5;&sub0;-Wert der getesteten Verbindung gegen Adenosindesaminase wurde auf der Basis der Abnahme der gemessenen Werte der optischen Dichte berechnet.
- Für Vergleichszwecke wurden Coformycin und Pentostatin jeweils in der gleichen Weise wie vorstehend getestet.
- Die Ergebnisse der vorstehend erwähnten Tests sind in der nachstehenden TABELLE 1 zusammengefaßt. TABELLE 1
- Dieses Beispiel veranschaulicht, daß 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin (FCF) und 2'- Desoxy-2'-epi-2'-fluorcoformycin (Ara-FCF) stabiler als Coformycin und Pentostatin in wäßriger, mit Salzsäure angesäuerter Lösung (pH-Wert 2) sind.
- Der Test wurde nach nachstehendem Verfahren durchgeführt.
- Eine wäßrige Lösung (pH-Wert 2) der Testverbindung, gelöst in mit Salzsäure angesäuertem Wasser wurde bei 25ºC gehalten. Davon wurden nach einer gewissen Zeit Proben zur Analyse durch Dünnschicht-Silicagelchromatographie unter Verwendung von Acetonitril- 0,2 M wäßrigem Ammoniumchlorid (3:1) als Entwicklungslösungsmittel entnommen. Der fleck der Testverbindung auf der Silicagel-Dünnschicht wurde mit dem UV-Verfähren nachgewiesen, indem die Tests mit konz. Schwefelsäure gefärbt und die Tests mit wäßriger Ammoniummolybdatschwefelsäurelösung in Kombination gefärbt wurden. Dabei wurde die Zeit (in Stunden) bestimmt, die erforderlich war, daß die Testverbindung vollständig in wäßriger Salzsäurelösung verschwand. Zum Vergleich wurden Coformycin und Pentostatin mit dem gleichen Verfähren getestet. Die Ergebnisse sind zusammenfassend in der nachstehenden TABELLE 2 gezeigt. TABELLE 2
- Dieses Beispiel zeigt, daß die erfindungsgemäßen 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin (FCF) und 2'-Desoxy-8-epi-2'-fluorcoformycin (e-FCF) der Formel (Ia) sowie 2'-Desoxy-2'-epi-2'- fluorcoformycin (Ara-FCF) und 2'-Desoxy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin (Ara-e-FCF) der Formel (II)) so wirken daß Formycin A eine antibakterielle Wirkung gegen Escherichia coli ausprägen kann. D.h. der nachstehende Test bestätigte, daß Formycin A bei einer Konzentration von 100 mcg/ml bei gleichzeitiger Anwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) eine antibakterielle Wirkung gegen Escherichi coli zeigte, während Formycin A allein bei dieser Konzentration keine antibakterielle Wirkung gegen Escherichia coli zeigt.
- Bei diesem Test wurde eine wäßrige Lösung jeder dieser zu testenden Verbindungen, d.h. FCF, e-FCF, Ara-FCF oder Ara-e-FCF, in einer Konzentration von 1 mcg/ml, in Form von mehreren Tropfen auf die Oberfläche eines Bouillon-Agar-Mediums, das Formycin A in einer Konzentration von 100 mcg/ml enthielt, zugegeben, so daß ein zirkulärer Film dieser wäßrigen Lösung darauf entstand. Anschließend wurde das Medium stehengelassen, so daß die Testverbindung in die Bouillon-Agarschicht eindiffundierte. Anschließend wurde ein Escherichia coli-Stamm auf die Gesamtoberfläche des Mediums überimpft, und das beimpfte Medium wurde bei etwa 37ºC inkubiert. Man fand, daß Escherichia coli normal auf dieser Mediumsoberfläche gewachsen war, ausgenommen an den Stellen, an denen die Testverbindung eindiffundiert war und die Bakterien nicht wachsen und keine zirkuläre Hemmzone bilden konnten.
- Dieses Beispiel veranschaulicht, daß erfindungsgemäßes 2'-Desoxy-2'-epi-2'- fluorcoformycin (Ara-FCF) verglichen mit bekannten Adenosindesaminaseinhibitoren weniger toxisch ist.
- In Tests zur akuten Toxizität unter Verwendung von Mäusen als Versuchstiere, führte eine intraperitoneale Verabreichung von Ara-FCF selbst bei einer Dosis von 100 mg/kg nicht zum Tod der Mäuse.
- Man fänd in einem ähnlichen Test zur akuten Toxizität (durch intravenöse Verabreichung), daß Coformycin den Tod von Mäusen bei Verabreichung von 12,5 mg/kg Coformycin herbeihrt, und daß Pentostatin zu einer Abnahme des Körpergewichtes der getesteten Mäuse bei Verabreichung von 25 mg/kg Pentostatin führt (siehe japanische Patent- Erstveröffentlichung KOKAI Sho-61/199797).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formein (Ia) und (Ib) eignen sich als Antitumorverbindungen, die von ihren inhibierenden Wirkungen gegen Adenosindesaminase Gebrauch machen, oder als Verbindungen, die die Wirkungen solcher Antitumormittel oder Antivirusmittel, die gegnüber der Wirkung der Adenosindesaminase anfällig sind, aufrechterhalten und/oder steigern können. Außerdem eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) auch als Zusatzmittel für antibakterielle Verbindungen, die durch die Wirkung von Adenosindesaminase beeinflußt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) eignen sich als Reagenzien, die man zur Analyse des Nukleinsäuremetabolismus und zur Analyse ätiologischer Faktoren, die am Nukleinsäuremetabolismus teilnehmen, verwendet, da sie stabile Wirkungen zur inhibierung der Adenosindesaminase haben.
- Nun wird anhand der nachstehenden GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A), das kurz die Schritte 1 bis 19 des Syntheseverfährens, ausgehend von Methyl-3-desoxy-3-fluor-β-D-allopyranosid [Verbindung (1)] zeigt, ein Verfahren zur Synthese von 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin und 2'-Desoxy-8-epi-2'-fluorcoformycin, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (Ia), nach dem ersten Aspekt dieser Erfindung veranschaulicht. GRAPHISCHE DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A) Schritt 1 (Hydrolyse) Schritt 2 Oxidative Spaltung & Deformylierung) Verbindung Schritt Verbindung Schritt Compound Schritt Verbindung (Entf. d. schutzgr.) (Reduktion) (Ringschluß) Schritt (Reduktion) Verbindung
- In der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A) stellt Me eine Methylgruppe, Bz eine Benzoylgmppe und Ac eine Acetylgruppe dar.
- Die in den Schritten 1-19 durchgeführten jeweiligen Reaktionen, gezeigt in der vorstehenden GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A) werden nun erläutert.
- In Schritt 1 wird Verbindung (1), bekannt und verwendet als Ausgangsmaterial, d.h. Methyl-3-desoxy-3-fluor-β-D-allopyranosid, in einer wärigen Salzsäurelösung unter Erhitzen hydrolysiert, um die 1-Methylgruppe zu eliminieren, wobei Verbindung (2), d.h. 3-Desoxy-3- fluor-D-allopyranose entsteht.
- In Schritt 2, wird die aus dem vorstehenden Schritt 1 erhaltene Verbindung (2) in Essigsure gelöst und bei Raumtemperatur mit Bleitetraacetat oxidiert, so daß das α-Glycol von 3-Desoxy-3-fluor-D-allopyranose oxidativ gespalten wird, wobei das 2-Kohlenstoffätom eine Formylgruppe bildet. Somit wird 2-Desoxy-2-fluor-4-O-formyl-D-ribose als Oxidationsprodukt gebildet, das dann bei 70-90ºC in einer wäßrigen Lösung unter saurer Bedingung zur Eliminierung der O-Formylgruppe erhitzt wird. Dabei erfolgt erneut eine Ringschlußreaktion, bei der 2-Desoxy-2-fluor-α,β-D-ribofuranose [Verbindung (3)] entsteht. Im nächsten Schritt 3, wird die vorstehende Verbindung (3) mit Methanol in Chlorwasserstoff-Methanol bei Raumtemperatur zur Methylglycosylierung umgesetzt, wodurch ein Gemisch aus Methyl-2- desoxy-2-fluor-α-D-ribofuranosid [Verbindung (4)] und Methyl-2-desoxy-2-fluor-β-D- ribofuranosid [Verbindung (5)] entsteht.
- In Schritt 4 wird das in Schritt 3 erhaltene Gemisch aus Verbindung (4) und Verbindung (5) in Pyridin bei Raumtemperatur mit einer derartigen Menge Benzoylchlorid umgesetzt, die zum Schützen der 3- und 5-Hydroxylgruppen von Verbindung (4) und (5) mit einer Benzoylgruppe notig ist. Somit wird ein Gemisch aus Methyl-3,5-di-O-benzoyl-2-desoxy-2- fluor-α-D-ribofuranosid [Verbindung (6)] und seinem β-Isomer [Verbindung (7)] erhalten. In Schritt 5 wird das Gemisch der Verbindungen (6) und (7) mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure in Gegenwart von Schwefelsäure bei Raumtemperatur acetyliert, um die 1-Methoxylgruppe in beiden Verbindungen (6) und (7) durch eine Acetoxylgruppe zu ersetzen. Dabei wird ein Gemisch aus 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α-D-ribofuranosylacetat [Verbindung (8)] und seinem β-Isomer [Verbindung (9)] erhalten.
- In Schritt 6 wird das Gemisch der Verbindungen (8) und (9) mit Bromwasserstoff in einem Lösungsmittel aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff z.B. Dichlormethan in Gegenwart von Essigsäure bei Raumtemperatur umgesetzt, um die 1-Acetoxylgruppe beider Verbindungen (8) und (9) durch ein Bromatom zu ersetzen. Dabei wird ein Gemisch aus 3,5- Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α-D-ribofuranosylbromid [Verbindung (10)] und seinem β- Isomer [Verbindung (11)] erhalten wird.
- In Schritt 7 wird das Gemisch der Verbindungen (10) und (11) mit einem Alkalimetallazid, z.B. Natriumazid in Acetonitril oder einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Tetraethylammoniumbromid bei Raumtemperatur umgesetzt, um das 1-Bromatom beider Verbindungen (10) und (11) durch eine Azidgruppe zu ersetzen. Dabei wird ein Gemisch aus 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α-D-ribofuranosylazid [Verbindung (12)] und seinem β-Isomer [Verbindung (13)] erhalten.
- In Schritt 8 wird das in Schritt 7 erhaltene Gemisch der Verbindungen (12) und (13) mit Wasserstoff in Dioxan in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladiumschwarz, bei Raumtemperatur umgesetzt, und wird so katalytisch reduziert, um die Reduktion der Azidgruppe der Az:idverbindungen (12) und (13) in eine Aminogruppe zu bewirken. Dabei wird 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α,β,D-ribofuranosylamin [Verbindung (14)] hergestellt.
- In Schritt 9 wird Verbindung (14) mit Ethyl-N-(α-cyano-α- ethoxycarbonylmethyl)formimidat umgesetzt, wiedergegeben durch die nachstehende Formel
- [die nach dem von D.H. Robinson et al. in "J.C.S. Perkin I"(1972), S. 1715 beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann] in einem Lösungsmittel aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlorethan, unter Erhitzen und unter Rückfluß, um die 1-Aminogruppe der Verbindung (14) in eine 5-Amino-4-ethoxy-carbonyl-1-imidazolylgruppe umzuwandeln. Diese Umsetzung kann nach dem von G. Mackenzie et al in "J.C.S. Chem. Comm."(1976), S. 453-455 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Diese Umsetzung führt zur Bildung eines Gemisches aus dem Ethylester von 5-Amino-1-(3,5-di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-β- D-ribofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure [Verbindung (16)] und dem α-Isomer davon [Verbindung [15)]. Dieses Gemisch kann einer Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung von Ethylacetat-Chloroform als Entwicklungsmittel) unterzogen werden, um die vorstehende β-Isomerverbindung (16) zu isolieren.
- In Schritt 10 wird die in Schritt 9 isolierte Verbindung (16) mit Natriumhydroxid in wäßrigem Dioxan unter Erhitzen behandelt, um die Eliminierung der Benzoylgruppe und der esterbildenden Ethylgruppe davon zu bewirken. Dabei wird 5-Amino-1-(2-desoxy-2-fluor-β- D-ribofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure [Verbindung (17)] erhalten.
- In Schritt 11 wird Verbindung (17) in Pyridin suspendiert und mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur umgesetzt, um die Hydroxylgruppen der Zuckereinheit der Verbindung (17) mit Acetylgruppen zu schützen. Dadurch wird 5-Amino-1-(3,5-di-O-acetyl-2-desoxy-2- fluor-β-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure [Verbindung (18)] hergestellt.
- In Schritt 12 wird Verbindung (18) in Tetrahydrofuran gelöst und mit N,N- Dimethylchlorforminiumchlorid unter Kühlen mit Eis umgesetzt, wodurch 1-(3,5-Di-O- acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)-5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol-4- carbonylchlorid [Verbindung (19)] hergestellt wird.
- In Schritt 13, wird Verbindung (19) mit Diazomethan bei Raumtemperatur umgesetzt, ohne aus der Reaktionslösung abgetrennt zu werden, sodaß die 4-Chlorcarbonylgruppe der Verbindung (19) in eine Diazoacetylgruppe umgewandelt wird, wobei 1-(3,5-Di-O-acetyl-2- desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)-4-diazoacetyl-5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (20)] entsteht.
- In Schritt 14 wird Verbindung (20) in Dichlormethan mit Chlorwasserstoff in der Form einer Diethyletherlösung unter Kühlen mit Eis umgesetzt, um die 4-Diazoacetylgruppe der Verbindung (20) in eine 4-Chloracetylgruppe umzuwandeln. Dadurch wird 1-(3,5-Di-O- acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)-4-chloracetyl-5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (21)] hergestellt.
- In Schritt 15 wird Verbindung (21) mit Natriumazid in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur umgesetzt, um das Chloratom der Verbindung (21) in eine Azidogruppe umzuwandeln. Dadurch wird 1-(3,5-Di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)-4- azidoacetyl-5-(dimethylaminomethylenamino)-imidazol [Verbindung (22)] hergestellt.
- In Schritt 16, wird Verbindung (22) in Methanol gelöst und mit einer methanolischen Natriummethylatlösung behandelt, um die Acetylgruppen aus den acetylgeschützten Hydroxylgruppen der Zuckereinheit der Verbindung (22) zu entfernen. Dadurch wird 4- Azidoacetyl-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl-5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (23)] hergestellt.
- In Schritt 17 wird Verbindung (22) einer katalytischen Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladiumschwarz in Methanol, bei Raumtemperatur unterzogen, um die Azidogruppe der Verbindung (22) in eine Aminogruppe umzuwandeln. Dadurch wird 4-Aminoacetyl-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)-5- (dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (24)] hergestellt.
- In Schritt 18 wird Verbindung (24) in Methanol gelöst und mit einer methanolischen Natriummethylatlösung bei Raumtemperatur behandelt, um die Ringbildung der Substituenten am Imidazolring der Verbindung (24) zu bewirken. Somit wird 3-(2-Desoxy-2-fluor-β-D- ribofuranosyl)-6,7-dihydroimidazo-[4,5-d][1,3]diazepin-8(3H)-on [Verbindung (25)] hergestellt.
- In Schritt 19 wird Verbindung (25) in wäßrigem Methanol gelöst und mit Natriumborhydrid bei Raumtemperatur reduziert, sodaß die 8-Ketogruppe am Diazepinring der Verbindung (25) durch Reduktion in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird. Somit werden (8R)-3-(2-Desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo-[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol, nämlich 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin [Verbindung (26)] und (8S)-3-(2-Desoxy-2- fluor-β-D-ribofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo-[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol, nämlich 2'- Desoxy-8-epi-2'-fluorcoformycin [Verbindung (27)] als die erwünschten Endprodukte synthetisiert.
- Außerdem wird ein Verfahren zur Synthese von 2'-Desoxy-2-epi-2'-fluorcoformycin und 2'-Desoxy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (Ib), nach dem zweiten Aspekt dieser Erfindung anhand der nachstehenden GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (B) veranschaulicht, welches kurz die Schritte a bis m dieses Syntheseverfahrens darlegt, wobei von 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2- fluor-α-D-arabinofuranosylbromid [Verbindung (28)] ausgegangen wird. Auch in dieser GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (B) stellen Bz eine Benzoylgruppe und Ac eine Acetylgruppe dar. GRAPHISCHE DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (B) Schritt Verbindung Verbindung Schritt Schritt Verbindung Schritt j (Entf. d. Schutzgr.) Schritt k (Reduktion) Schritt l (Ringschluß) Verbindung Schritt m (Reduktion)
- Die in der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (B) gezeigten, in den Schritten a bis m durchzuführenden Reaktionen werden nachstehend erläutert.
- In Schritt a wird die schon bekannte Verbindung (28), die als Ausgangsmaterial in diesem Verführen verwendet werden soll, d.h. 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α-D- arabinofuranosylbromid, mit Natriumazid umgesetzt, um das 1-Bromatom der Verbindung (28) durch eine Azidogruppe zu ersetzen. Dieser Schritt a kann auf ähnliche Weise durchgeführt werden wie Schritt 7 in der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A). Somit wird ein Gemisch aus 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy- 2-fluor-β-D-arabinofuranosylazid [Verbindung (29)] und seinem β-Isomer [Verbindung (30)] erhalten.
- In Schritt b wird die Azidogruppe jeder der in Schritt a erhaltenen Azidverbindungen(29) und (30) zu einer Aminogruppe reduziert. Zu diesem Zweck beinhaltet Schritt b die katalytische Reduktion des Gemisches der Verbindungen (29) und (30) mit Wasserstoff in Dioxan in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladiumschwarz, bei Raumtemperatur wie in Schritt 8 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFARHRENS (A). Somit wird 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α,β-D- arabinofuranosylamin [Verbindung (31)] erhalten.
- In Schritt c wird Verbindung (31) mit Ethyl-N-(α-cyano-α-ethoxycarbonylmethyl)formimidat, wiedergegeben durch die folgende Formel
- in einem Lösungsmittel aus chloriertem Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlorethan unter Erhitzen und unter Rückfluß umgesetzt, um die 1-Aminogruppe der Verbindung (31) in die 5-Amino- 4-ethoxycarbonyl-1-imidazolylgruppe umzuwandeln. Diese Umsetzung kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden wie in Schritt 9 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A).
- Bei dieser Umsetzung werden Ethyl-5-amino-1-(3,5-di-G-benzoyl-2-desoxy-2-fluor- β-D-arabinofuranosyl)imidazol-4-carboxylat [Verbindung (33)] und sein α-Isomer [Verbindung (32)] als Gemisch erhalten. Die β-Isomerverbindung (33) kann isoliert werden, indem das Gemisch einer Silicagelsäulenchromatographie (unter Verwendung von Ethylacetat-Chloroform als Entwicklungsmittel) unterzogen wird.
- In Schritt d wird die in Schritt c isolierte Verbindung (33) mit Natriumhydroxid in waßrigem Dioxan unter Erhitzen behandelt, um die Benzoylgruppen und die esterbildende Ethylgruppe aus der Verbindung (33) zu entfernen. Diese Behandlung kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie in Sclrritt 10 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A). Somit wird 5-Amino-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D- arabinofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure [Verbindung (34)] erhalten.
- In Schritt e wird Verbindung (34) in Pyridin suspendiert und mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur umgesetzt, um die Hydroxylgruppen der Zuckereinheit der Verbindung (34) mit Acetylgruppen zu schützen. Diese Acetylierungsreaktion kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 11 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A) erfolgen. Somit wird 5-Amino-1-(3,5-di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D- arabinofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure [Verbindung (35)] hergestellt.
- In Schritt f wird Verbindung (35) in Tetrahydrofuran gelöst und mit N,N- Dimethylchlorforminiumchlorid unter Kühlen mit Eis umgesetzt. Diese Umsetzung kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 12 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A) durchgeführt werden. Durch diese Umsetzung wird 1-(3,5- Di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol-4-carbonylchlorid [Verbindung (36)] hergestellt.
- In Schritt g wird die in Schritt f hergestellte Verbindung (36) direkt, d.h. ohne Abtrennung aus der Reaktionslösung, mit Diazomethan bei Raumtemperatur umgesetzt. Diese Umsetzung kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 13 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A) erfolgen. Durch diese Umsetzung wird die 4-Chlorcarbonylgrüppe der Verbindung (36) in eine Diazoacetylgruppe umgewandelt, wobei 1-(3,S-Di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl-4-diazoacetyl-5- (dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (37)] entsteht.
- In Schritt h wird Verbindung (37) in Dichlormethan gelöst und mit einer Lösung aus Chlorwasserstoff in Diethylether unter Kühlen mit Eis umgesetzt. Dadurch wird die 4- Diazoacetylgruppe der Verbindung (37) in eine 4-Chloracetylgruppe umgewandelt. Diese Umwandlungsreaktion kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden wie in Schritt 14 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A). Durch diese Umsetzung zur Umwandlung der 4-Diazoacetylgruppe in eine 4-Chloracetylgruppe wird 1- (3,5-Di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-4-chloracetyl-5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol Werbindung (38)] hergestellt.
- In Schritt i wird Verbindung (38) mit Natriumazid in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur umgesetzt, um das Chloratom der Verbindung (38) in eine Azidogruppe umzuwandeln. Diese Umsetzung kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden wie in Schritt 15 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A).
- Durch diese Umsetzung wird 1-(3,5-Di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-4- azidoacetyl-5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (39)] hergestellt.
- In Schritt j wird Verbindung (39) in Methanol gelöst und dann mit einer methanolischen Natriummethylatlösung behandelt, um die Acetylgruppen, die die Hydroxylgruppen der Zuckereinheit der Verbindung (39) schützen, daraus zu entfernen. Diese Umsetzung kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden wie in Schritt 16 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A). Durch diese Umsetzung wird 4- Azidoacetyl-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinfuranosyl)-5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (40)] hergestellt.
- In Schritt k wird Verbindung (40) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladiumschwarz, in Methanol bei Raumtemperatur zur Umwandlung der Azidogruppe von Verbindung (40) in eine Aminogruppe katalytisch reduziert. Diese Reduktion kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 17 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A) durchgeführt werden. Durch diese Umsetzung wird 4- Aminoacetyl-1-(desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (41)] hergestellt.
- In Schritt 1 wird Verbindung (41) in Methanol gelöst und mit einer methanolischen Natriummethylatlösung bei Raumtemperatur behandelt, wodurch die Cyklisierung der Substituenten am Imidazolring der Verbindung (41) erfolgt. Diese Ringschlußreaktion kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 18 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A) erfolgen. Somit wird 3-(2-Desoxy-2-fluor-β-D- arabinoluranosyl)-6,7-dihydroimidazo[4,5-4][1,3]diazepin-8(3H)-on [Verbindung (42)] hergestellt.
- In Schritt m wird Verbindung (42) in wäßrigem Methanol gelöst und mit Natriumborhydrid bei Raumtemperatur reduziert Diese Reduktion kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 19 der GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A) durchgeführt werden. Durch diesen Schritt wird die 8-Ketogruppe am Diazepinring von Verbindung (42) reduziert und in eine Hydroxylgruppe umgewandelt. Somit werden (SR)-3-(2- Desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo-[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol, namlich 2'-Desoxy-2'-epi-2'-fluorcoformycin [Verbindung (43)] und (8S)-3-(2-Desoxy-2- fluor-β-D-arabinofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo-[4,5-4][1,3]diazepin-8-ol, nämlich 2'- Desoxy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin [Verbindung (44)] als die erwünschten Endprodukte synthetisiert.
- Wenn 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α-D-ribofuranosylbromid [Verbindung (10)] und 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosylbromid [Verbindung (11)], die als Zwischenverbindungen in dem in der vorstehenden GRAPHISCHEN DARSTELLUNG DES SYNTHESEVERFAHRENS (A) gezeigten Syntheseverfahren erhalten werden, jeweils einer Solvolyse in Methanol in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriummethylat unterworfen werden, erfolgt die Eliminierung der Benzoylgruppen, wodurch 2- Desoxy-2-fluor-α- oder -β-D-ribofuranosylbromid hergestellt wird. Das Bromatom der letzteren Verbindung kann durch ein anderes Halogenatom nach einem herkömmlichen Verfahren ersetzt werden.
- Diese so erhaltenen Halogenzucker sind neue Verbindungen. Ihre O-geschützten Derivate, erhalten durch Schützen der 3- und 5-Hydroxylgruppen mit geeigneten Hydroxylschutzgruppen, bspw. Acetyl- oder Benzoylgruppen sind geeignet als Zwischenverbindungen für die Synthese von 2'-Desoxy-2--fluorcoformycin oder seinem 8-Epi-Isomer, wiedergegeben durch die zuvor erwähnte allgemeine Formel (Ia).
- Die vorstehend erwähnten Halogenzucker können als 2-Desoxy-2-fluor-α- und -β-D- ribofuranosylhalogenide mit der folgenden allgemeinen Formel (II) wiedergegeben werden
- wobei Hal ein Brom-, Chlor- oder Iodatom ist.
- Nach einem dritten Aspekt dieser Erfindung wird daher als neue Verbindung eine Verbindung bereitgestellt, ausgewählt aus den durch die allgemeine Formel (II) wiedergegebenen 2-Desoxy-2-fluor-α- und -β-D-ribofuranosylhalogeniden.
- Wenn 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α-D-ribofuranosylazid [Verbindung (12)] und 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosylazid [Verbindung (13)] sowie 3,5- Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α-D-arabinofuranosylazid [Verbindung (29)] und 3,5-Di-O- benzoyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosylazid [Verbindung (30)], erhalten als Zwischenverbindungen der in den GRAPHISCHEN DARSTELLUNGEN DER SYNTHESEVERFAHREN (A) und (B) gezeigten Syntheseverfahren, einer Solvolyse in Methanol oder wäßrigem Dioxan in Gegenwart von Natriwnniethylat oder Natriumhydroxid unterzogen werden, erfolgt daraus die Eliminierung der Benzoylgruppen. Somit werden die 2- Desoxy-2-fluor-α- und -β-D-ribofuranosylazide sowie die 2-Desoxy-2-fluor-α- und β-D- arabinofuranosylazide hergestellt.
- Diese vier Azidozucker sind neue Verbindungen. Ihre O-geschützten Derivate, erhalten durch Schützen der 3- und 5-Hydroxylgruppen mit geeigneten Hydroxyl-Schutzgruppen, bspw. der Acetyl- oder Benzoylgruppe, eignen sich wie bereits erwähnt als Zwischenverbindungen für die Synthese von 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin oder seinem 8-Epi-Isomer, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (Ia) oder für die Synthese von 2'-Desoxy-2'-epi-2'- fluorcoformycin oder seinem 8-Epi-Isomer, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (Ib).
- Die vier vorstehend erwälinten Azidozucker können gemeinsam als Verbindung wiedergegeben werden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-Desoxy-2-fluor-α- und -β- D-ribofuranosylaziden und aus 2-Desoxy-2-fluor-α- und -β-D-arabinofuranosylaziden, die durch die nachstehende allgemeine Formel (III) wiedergegeben werden
- in der X und X' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom sind, wobei die 2-Desoxy-2-fluor-α- und β-D-ribofuranosylazide Verbindungen der vorstehenden Formel sind, in der X ein Wasserstoffatom und X' ein Fluoratom ist, wohingegen die 2-Desoxy-2-fluor-α- und -β-D-arabinofuranosylazide Verbindungen der vorstehenden Formel sind, in der X ein Fluoratom und X' ein Wasserstoffatom ist.
- Nach einem vierten Aspekt dieser Erfindung wird daher als neue Verbindung eine Verbindung bereitgestellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-Desoxy-2-fluor-α- und β-D-ribofuranosylaziden und aus 2-Desoxy-2-fluor-α- und -β-D-arabinofuranosylaziden, die durch die allgemeine Formel (III) wiedergegeben werden.
- Man fand, daß die Azidozucker der Formel (III) keine antibakterielle Wirkung gegen Bakterien bei einer Konzentration von 100 mcg/ml aufweisen.
- Wenn jeweils die 1-Aminogruppen von 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α,β-D- ribofuranosylamin [Verbindung (14)) und von 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α,β-D- arabinofuranosylamin [Verbindung (31)], jeweils erhalten als Zwischenverbindungen der in den GRAPHISCHEN DARSTELLUNGEN DER SYNTHESEVERFAHREN (A) und (B) gezeigten Syntheseverfahren, geschützt werden, danach die Benzoylgruppen des entstandenen N-geschützten Produkts entfernt werden und anschließend die Aminoschutzgruppen durch geeignete Verfahren entfernt werden, können 2-Desoxy-2-fluor-α,β-D-ribofuranosylamin und 2-Desoxy-2-fluor-α,β-D-arabinofuranosybin als neue Verbindungen erhalten werden. Diese Aminozucker können auch direkt aus 2-Desoxy-2-fluor-D-ribofuranosylazid oder 2-Desoxy- 2-fluor-D-arabinofuranosylazid der allgemeinen Formel (III) durch katalytische Reduktion hergestellt werden.
- Nach einem fünften Aspekt dieser Erfindung wird daher als neue Zwischenverbindung eine Verbindung bereitgestellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-Desoxy-2-fluorα,β-D-ribofüranosylamin und 2-Desoxy-2-fluor-α,β-D-arabinofuranosylamin, die durch die allgemeine Formel (IV) wiedergegeben werden
- in der X und X' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom sind, wobei 2-Desoxy-2-fluor-α,β-D-ribofuranosyiamin die Verbindung der vorstehenden Formel ist, in der X ein Wasserstoffatom und X' ein Fluoratom ist, wohingegen 2-Desoxy-2- fluor-α,β-D-arabinofuranosylan die Verbindung der vorstehenden Formel ist, in der X ein Fluoratom und X' ein Wasserstoffatom ist.
- Man fand, daß 2-Desoxy-2-fluor-α,β-D-ribofuranosyiamin und 2-Desoxy-2-fluor-α,β- D-arabinofuranosylamin, umfaßt durch die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), antibakterielle Wirkungen gegenüber bestimmten Bakterien aufweisen. D.h. es wurde ein Test durchgeführt, mit dem die minimalen Wachstums-hemmenden Konzentrationen (MIC, mcg/ml) dieser Verbindungen gegen einige Mikroorganismen unter Verwendung eines Standard-Testverfälirens mit seriellen Verdünnungen gemessen wurden. Die Testergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. TABELLE 4
- Außerdem sind 5-Amino-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-flurofuranosyl)imidazol-4- carbonsäure [Verbindung (17)] und 5-Amino-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D- arabinofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure [Verbindung (34)], erhalten als Zwischenverbindungen der in den vorstehend erwähnten GRAPHISCHEN DARSTELLUNGEN DER SYNTHESEVERFAHREN (A) und (B) gegebenen Syntheseverfahren, neue Verbindungen und sind geeignete Zwischenverbindungen für diese Syntheseverfahren.
- Nach einem sechsten Aspekt dieser Erfindung wird daher als neue Zwischenverbindung eine Verbindung bereitgestellt, ausgewähk aus der Gruppe, bestehend aus 5-Amino-1- (2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure und 5-Amino-1-(2-desoxy-2- fluor-β-D-arabinfuranosyl)imidazol-4-carbonsäure, die durch die allgemeine Formel (V) wiedergegeben werden
- in der X und X' unabhängig voneinander ein Wasserstoffätom oder ein Fluoratom sind, wobei 5-Amino-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure die Verbindung der vorstehenden Formel ist, in der X ein Wasserstoffatom und X' ein Fluoratom ist, wohingegen 5-Amino-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure die Verbindung der vorstehenden Formel ist, in der X ein Fluoratom und X' ein Wasserstoffatom ist.
- Außerdem sind 3-(2-Desoxy-2-fluor-β,D-ribofuranosyl)-6,7-dihydroimidazo-[4,5- d][1,3]diazepin-8(3H)-on [Verbindung (25)] und 3-(2-Desoxy-2-fluor-β-D- arabinofuranosyl)-6,7-dlhydroimidazo[4,5-4][1,3]diazin-8(3H)-on [Verbindung (42)], erhalten als Zwischenverbindungen der in den vorstehend erwähnten GRAPHISCHEN DARSTELLUNGEN DER SYNTHESEVERFAHREN (A) und (B) gegebenen Syntheseverfahren, neue Verbindungen. Diese Verbindungen sind insofern geeignete Zwischenverbindungen, als daß durch ihre Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) nach dem ersten Aspekt dieser Erfindung oder die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) nach dem zweüen Aspekt dieser Erfindung hergestellt werden können.
- Nach einem siebten Aspekt dieser Erfindung wird daher 3-(2-Desoxy-2-fluor-β-D- ribofuranosyl- oder -arabinofuranosyl)-6,7-dihydroimidazo[4,5,d][1,3]diazepin-8(3H-on, wiedergegeben durch die nachstehende allgemeine Formel (VI) bereitgestellt in der Xa ein Wasserstoffatom und Xb ein Fluoratom ist oder X' ein Fluoratom und Xb ein Wasserstoffatom ist.
- Diese Erfindung wird nun anhand der Beispiele 1, 2 und 3 konkret veranschaulicht. Sie ist jedoch in keiner Weise darauf eingeschränkt.
- Methyl-3-desoxy-3-fluor-β-D-allopyranosid (24,5 g) [Verbindung (1); diese Verbindung ist in "J Org.Chem." 48 (1983) S. 4734-4743 von Peter J. Card et al. beschrieben] wurde in 6 M Salzsäure (500 ml) gelöst, und die Lösung wurde 8 Stunden (für eine Hydrolysereaktion) bei 70ºC stehengelassen. Die entstandene Reaktionslösung wurde eingeengt und der so erhaltene Sirup wurde in Wasser (400 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von Ionenaustauscherharz, Dowex 1x2 (OH&supmin;-Form) (100-200 Mesh) (etwa 800 ml), neutralisiert, dann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, so daß die Titelverbindung (2) (22,1 g) als farbloser Sirup erhalten wurde. Ausbeute: 97%.
- ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deutero-Dimethylsulfoxid, interner Standard: Freon 11):
- δ -212,8 (ddd, J = 30, 33, 54 Hz)
- -215,3 (dt, J = 32, 32, 54 Hz).
- Diese Substanz wurde aus einem Methanol-Chloroform-Gemisch kristallisiert, wobei färblose Kristalle, Schmp. 120,5-122,5ºC erhalten wurden.
- Elementaranalyse
- Gefunden: C 39,55%, H 6,09%, F 10,42%.
- Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub1;FO&sub5;:
- C 39,56%, H 6,09%, F 10,43%. (2) Synthese von Methyl-2-desoxy-2-fluor-α- und -β-D-ribofuranosiden [Verbindung (4) und Verbindung (5)]
- Die in dem vorstehenden Punkt (1) gewonnene Verbindung (2) (15,2 g) wurde in Essigsäure (450 ml) gelöst, wozu Bleitetraacetat (38,8 g) gegeben wurde. Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumentemperatur gehalten, um die Umsetzung zu bewirken. Somit erfolgte eine oxidative Spaltung des α-Glycols. Anschließend wurde zu der entstandenen Reaktionslösung Wasser (80 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden bei 90ºC stehengelassen, um die De-O-formylierung zu bewirken. Die entstandene Reaktionslösung mit der als Verbindung (3) hergestellten 2-Desoxy-2-fluor-a,β-D-ribofuranose wurde eingeengt, und der erhaltene Sirup wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwickler; Methanol-Ethylacetat, 1:5) gereinigt, wobei eine sirupartige Substanz (12,6 g) entstand.
- Anschließend wurde der Sirup in 0,5 M Chlorwasserstoff-Methanollösung (260 ml) gelöst, und die Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Methylglycosylierung zu bewirken. Die entstandene Reaktionslösung wurde durch Zugabe von Ionenaustauscherharz, Dowex 1x2 (Off-Form) (100-200 Mesh) neutralisiert und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein Gemisch der Titelverbindungen (4) und (5) [Verbindungen (4):(5) im Verhältnis von etwa 1:17] als färbloser Feststoff (12,2 g) erhalten wurde. Ausbeute: 88%.
- Die Trennung der Verbindungen (4) und (5) erfolgte leicht durch Silicagel- Säulenchromatographie (Entwickler; Ethylacetat-Toluol, 4:1), wobei Verbindung (4) (α- Isomer) als Sirup und Verbindung (5) (β-Isomer) als färblose Nadeln erhalten wurden.
- Verbindung (4) (α-Isomer):
- [α]D²&sup5; + 149º (cl, Methanol);
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard):
- δ 1,74(1H, dd, OH-5)
- 2,72 (1H, dd, JOH-3,F=2Hz, OH-3),
- 3,51 (3H, s, OCH&sub3;),
- 4,84 (1H, ddd, J2,F=51Hz, H-2),
- 5,07 (1H, d, 31,2=4Hz, H-1);
- ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform, Freon 11 als interner Standard):
- δ -217,9 (schwach br d, J=51 Hz).
- Elementaranalyse:
- Gefunden: C 43,06%, H 6,64%, F 11,46%.
- Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub1;FO&sub4;:
- C 43,37%, H 6,67%, F 11,44%.
- Verbindung (5) (β-Isomer):
- Schmp. 85,5-86,0ºC (gemessen nach Umkristallisation aus Chloroform-n-Hexan);
- [α]D²&sup4; -70º (cl, Chloroform);
- ¹H-NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard):
- δ 2,00 (1H, dd, OH-5),
- 2,20 (1H, dd, JOH-3,F=3Hz, OH-3),
- 3,43 (3H, s, OCH&sub3;),
- 4,78 (1H, dd, J2,F=54Hz, H-2),
- 5,02 (1H, d, J1,F=Hz, H-1);
- ¹&sup9;F-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, Freon 11 als interner Standard):
- δ -210,9(dddd,J=3, 11, 23, 54Hz).
- Elementaranalyse
- Gefunden: C 43,61%, H 6,68%, F 11,46%.
- Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub1;FO&sub4;:
- C 43,37%, H 6,67%, F 11,44%.
- Ein alternatives Verfahren für die Herstellung von Methyl-2-desoxy-2-fluor-D- ribofuranosid ist in "Carbohydr. Res." 1, (1966), S.455-466, geschrieben von J.F.Codington, I.L. Doerr und J.J. Fox, beschrieben. (3) Synthese von Methyl-3,5-di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α und -β-D-ribofuranosiden [Verbindung (6) und (Verbindung (7)] Verbindung
- Das Gemisch der Verbindungen (4) und (5), erhalten in Punkt (2) vorstehend (10,0 g), wurde in Pyridin (200 ml) gelöst, wozu dann Benzoylchlorid (17,5 ml) gegeben wurde. Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelaseen. Nach Zugabe einer kleinen Menge Wasser wurde die entstandene Reaktionslösung eingeengt, und der erhaltene Sirup wurde mit Chloroform extrahiert. Die Lösung in Chloroform wurde nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Gemisch der Titelverbindungen (6) und (7) (22,3 g) als farblose Kristalle erhalten wurde. Ausbeute: 99%.
- Die Umkristallisierung der so aus Toluol-n-Hexan erhaltenen Kristalle ergab Verbindung (7) (β-Isomer) als färblose Nadeln.
- Verbindung (7) (β-Isomer):
- Schmp. 88-89ºC;
- [α]D²¹ +31º (cl, Chloroform);
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deutero-Benzol, mis als interner Standard):
- δ 4,83 (1H, d, J1,F=10Hz, H-1),
- 5,07 (1H, dd, J2,F=53Hz, H-2).
- Elementaranalyse
- Gefunden: C 64,12%, H 5,19%, F 5,17%.
- Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;FO&sub6;:
- C 64,17%, H 5,12%, F 5,08%.
- In diesem Zusammenhang sei vermerkt, daß J.F. Codington, I.L. Doerr und J.J Fox nur den Schmelzpunkt von Methyl-3,5-di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-D-ribosid in "Carbohydr. Res." 1, (1966), S.455-466 zeigen. (4) Synthese von 3,5-Di-C-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α und -β-D-ribofuranosylacetaten [Verbindung (8) und Verbindung (9)] Verbindung
- Das Gemisch der in Punkt (3) vorstehend erhaltenen Verbindungen (6) und (7) (2,07 g) wurde in Essigsäure (30 ml) gelöst, und zu der entstandenen Lösung wurde unter Kühlen mit Eis Essigsäureanhydrid (2ml) und Schwefelsäure (0,2 ml) gegeben. Das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene Reaktionslösung wurde zu einer gesattigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (400 ml) gegeben, die unter eiskalten Bedingungen gehalten wurde. Derart entstandenes unlösliches Material wurde mit Chloroform extrahiert und die Lösung in Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei ein hellgelber Sirup entstand.
- Der Sirup wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler; Ethylacetat-n- Hexan, 1:3) gereinigt, wobei ein Gemisch der Titelverbindungen (8) und (9) (2,18 g) als färbloser Feststoff erhalten wurde. Ausbeute: 98%.
- ¹H-NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard); Verhältnis von Verbindung (8) zu Verbindung (9) = etwa 1:6;
- δ 1,96 [3H, s, Ac der Verbindung (9)],
- 2,19 [3H, s, Ac der Verbindung (8)],
- 6,38 [1H, d, J1,F=10,5Hz, H-1 von Verbindung (9)],
- 6,53 [1H, dd, J1,2=4, J1,F=2Hz, H-1 von Verbindung (8)].
- Die Kristallisation des so erhaltenen Feststoffs aus Ether-n-Hexan ergab Verbindung (9) als farblose Kristalle.
- Verbindung (9) (β-Isomer):
- Schmp. 105-106,5ºC;
- [α]D²² +34º (cl, Chloroform).
- Elementaranalyse
- Gefunden: C 62,83%, H 4,76%, F 4,52%.
- Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;FO&sub7;:
- C 62,68%, H 4,76%, F 4,72%. (5) Synthese von 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α und -β-D-ribofuranosylbromiden [Verbindung (10) und (Verbindung (11)] Verbindung Schritt
- Das Gemisch der Verbindungen (8) und (9), erhalten in Punkt (4) vorstehend (3,18 g), wurde in Dichlormethan (60 ml) gelöst, wozu dann 30%ige Bromwasserstoff-Essigsäure (6 ml) gegeben wurde. Das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandene Reaktionslösung wurde eingeengt, und eine kleine Menge restlicher Essigsäure wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt, wobei ein Gemisch der Verbindungen (10) und (11) (3,31 g) als hellgelber Sirup erhalten wurde. Rohausbeute: 99%.
- ¹H-NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard); Verhältnis von Verbindung (10) zu Verbindung (11) = etwa 1:6;
- δ 5,17 [1H, ddd, J2,F=51Hz, H-2 von Verbindung (10)],
- 5,62 [1H, dd, J2,F=54Hz, H-2 von Verbindung (11)],
- 6,52 [1H, d, J1,F=12Hz, H-1 von Verbindung (11)],
- 6,71 [1H, d, J1,2=45Hz, H-1 von Verbindung (10)].
- Der vorstehend erhaltene Sirup wurde aus einem Gemisch aus Toluol-n-Hexan kristalliert, wobei Verbindung (ii) (β-Isomer) als farblose Nadein erhalten wurde.
- Verbindung (11) (β-Isomer):
- Schmp. 92-93,5ºC;
- [α]D²¹ -25º (cl, Chloroform).
- Elementaranalyse
- Gefunden: C 53,89%, H 3,84%, Br 18,78%, F 4,65%.
- Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;BrFO&sub5;:
- C 53,92%, H 3,81%, Br 18,88%, F 4,49%. (6) Synthese von 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α- und -β-D-ribofuranosylaziden [Verbindung (12) und Verbindung (13)] Verbindungen Schritt
- Das Gemisch aus den in Punkt (5) vorstehend erhaltenen Verbindungen (10) und (11) (2,02 g) wurde in Acetonitril (40 ml) gelöst. Zu der entstandenen Lösung wurde Natriumazid (476 mg) und Tetraethylammoniumbromid (1,03 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter 5stundigem Rühren bei Raumtemperatur gehalten, um die Umsetzung zu bewirken. Die entstandene Reaktionslösung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und dann unter Zugabe von Chloroform verdünnt. Die Lösung in Chloroform wurde nüt Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, so daß ein Gemisch der Titelverbindungen (12) und (13) [Verhältnis von Verbindung (12) zu Verbindung (13) = 1,2:1] (1,80 g) als farbloser Sirup erhalten wurde. Ausbeute 98%
- Die Trennung des Sirups durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Chloroform) ergab Verbindung (12) als farblosen Sirup und Verbindung (13) als farblose Nadeln.
- Verbindung (12) (α-Isomer):
- [α]D²³ +150º (cl, Chloroform);
- IR: 2120 cm&supmin;¹ (N&sub3;);
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard):
- δ 5,26 (1H, ddd, J2,F=52Hz, H-2),
- 5,46 (1H, dd, J1,2=4, J1,F=9Hz, H-1);
- ¹&sup9;F-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, Freon 11 als interner Standard):
- δ -212,6(ddd).
- Elementaranalyse
- Gefunden: C 59,22%, H 4,21%, F 4,78%, N 10,68%.
- Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O&sub5;:
- C 59,22%, H 4,19%, F 4,93%, N 10,90%.
- Verbindung (13) β-Isomer):
- Schmp. 64-65ºC (gemessen nach Umkristallisation aus n-Hexan);
- [α]D²³ -107º (cl, Chloroform);
- IR: 2120 cm&supmin;¹ (N&sub3;);
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, mis als interner Standard):
- 6 5,09 (1H, dd, J,F=53Hz, H-2),
- 5,66 (1H, d, J1,F=3Hz, H-1);
- ¹&sup9;F-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, Freon 11 als interner Standard):
- δ -205,8 (ddd).
- Elementaranalyse
- Gefunden: C 59,20%, H 4,21%, F 4,70%, N 11,02%.
- Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O&sub5;:
- C 59,22%, H 4,19%, F 4,93%, N 10,90%. (7) Synthese von 5-Amino-1-(3,5-di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α- und β-D- ribofuranosyl)imidazol-4-carbonsaure-ethylestern [Verbindungen (15) und (16)] Verbindung Schritt
- Das Gemisch der in Punkt (6) vorstehend erhaltenen Verbindungen (12) und (13) (1,16 g) wurde in Dioxan (25 ml) gelöst und die entstandene Lösung wurde einer katalytischen Reduktion unterworfen, indem Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumschwarz als Katalysator bei Raumtemperatur 1 Stunde hineingeblasen wurde. Die entstandene Reaktionslösung mit der so gebildeten Glycosylaminverbindung (14) wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf etwa ½ Volumen eingeengt und dann unter Zugabe von Chloroform (200 ml) verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfät getrocknet und dann eingeengt, so daß die Glycosylaminverbindung (14) als färbloser Sirup entstand.
- Dieser Sirup wurde in Dichlorethan (10 ml) gelöst, wozu dann eine Lösung aus Ethyl- N-(α-cyano-α-ethoxycarbonylmethyl)formimidat (550 mg) in Dichlorethan (5 ml) gegeben wurde, und das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
- Die so erhaltene Reaktionslösung wurde eingeengt, so daß ein Sirup entstand, der dann zur Abtrennung und Reüiigung des erwünschten Produktes einer Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler; Ethylacetat-Chloroform, 1:2) unterzogen wurde, wodurch die Titelverbindung (15) als färbloser Feststoff(180 mg) erhalten wurde. Die Verbindung (16) wurde auch als farblose Kristalle (285 mg) erhalten. Die Ausbeuten der Verbindungen (15) und (16), bezogen auf das Genüsch der Verbindungen (12) und (13) betrugen 12% für Verbindung (15) und 19% für Verbindung (16).
- Verbindung (15) (α-Isomer):
- [α]D²² +47º (cl, Chloroform);
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard):
- δ 1,36 (3H, t, -CH&sub2;C &sub3;),
- 4,33 (2H, q, -C &sub2;CH&sub3;),
- 5,30 (2H, s, -NH&sub2;),
- 5,56 (1H, dt, J2',F=52,5Hz, H-2'),
- 6,11 (1H, dd, J1',2'=3,5, J1',F=16Hz, H-1').
- Elementaranalyse
- Gefunden: C 60,47%, H 4,95%, F 3,79%, N 8,46%.
- Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub7;:
- C 60,36%, H 4,86%, F 3,82%, N 8,45%.
- Verbindung (16) (β-Isomer)
- Sclnnp. 165,5-166,5ºC (gemessen nach Un::kristaslsation aus Toluol-n-Hexan);
- [α]D²&sup4; 450 (cl, Chloroform);
- ¹H-NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard):
- δ 1,37 (3H, t, -CH&sub2;C &sub3;),
- 4,32 (2H, q, -C &sub2;CH&sub3;),
- 5,14 (2H, s, -NH&sub2;),
- 5,62 (1H, ddd, J2',F=52,5Hz, H-2'),
- 5,89 (1H, dd, J1',2'=4, J1',F=15Hz, H-1'),
- 7,18 (1H, s, H-2).
- Elementaranalyse:
- Gefunden: C 60,27%, H5,12%, F 3,54%, N 8,49%.
- Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub7;:
- C 60,36%, H 4,86%, F 3,82%, N 8,45%. (8) Synthese von 5-Amino-1-(3,5-di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)imidazol- 4-carbonsäure [Verbindung (18)] Schritt Verbindung
- Die in Punkt (7) vorstehend erhaltene Verbindung (16) (312 mg) wurde in einem Gemisch aus 0,6 M wäßrigem Natriydroxid-Dioxan (1:1) (18 ml) gelöst und die entstandene Lösung wurde 1 Stunde bei 80ºC umsetzen gelassen, um sowohl die Benzoylgruppen als auch die esterbildende Ethylgruppe aus Verbindung (16) zu entfernen. Die erhaltene Reaktionslösung wurde mit 1 M Salzsäure neutralisiert, dann mit Diethylether gewaschen und eingeengt, wobei ein Rückstand (460 mg) erhalten wurde, der Verbindung (17) enthielt.
- Der vorstehende Rückstand wurde in Pyridin (8 ml) suspendiert, wozu Essigsäureanhydrid (4 ml) unter Kühlen mit Eis gegeben wurde. Das entstandene Gemisch wurde zur Acetylierung der Hydroxylgruppen 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene Reaktionslösung wurde eingeengt und der entstandene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde filtriert. Das Filtrat wurde auf ein geringes Volumen eingeengt, zu dem Diethylether zugegeben wurde, um Fällung zu bewirken, und der so entstandene Niederschlag wurde gesammelt, wobei die Titelverbindung (18) (133 mg) erhalten wurde. Ausbeute: 60 %. (9) Synthese von 1-(3,5-Di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)-4- diazoacetyl-5-(diethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (20)] Schritt Verbindung
- Die in Punkt (8) vorstehend erhaltene Verbindung (18) (62 mg) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst, wozu dann N,N-Dimethylchloroforminiumchlorid (90 mg) unter Kühlen mit Eis gegeben wurde, und das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur wie vorstehend gerührt, um sowohl die Chlorierungs- als auch die N,N- Dimethylaminomethylierungsreaktionen zu bewirken. Somit wurde Verbindung (19) hergestellt.
- Die Reaktionsiösung, die Verbindung (19) enthielt, wurde dann zu einer 0,2 M Diazomethanlösung (20 ml) in Diethylether gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur umsetzen gelassen. Die entstandene Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, so daß die Titelverbindung (20) (55 mg) als ein Sirup entstand. Ausbeute: 75%.
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard)
- δ 2,13, 2,15 (3Hx2, sx2, Acx2),
- 3,05, 3,14 [3Hx2, sx2, N(CH&sub3;)&sub2;],
- 5,44 (1H, ddd, H-2'), 6,02 (1H, dd, H-1'),
- 6,24 (1H, s, CHN&sub2;), 7,36 (1H, s, H-2),
- 9,03 (1H, s, CH=N). (10) Synthese voll 1-(3,5Di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)4-chloracetyl-5- (dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (21)]
- Die in Punkt (9) vorstehend erhaltene Verbindung (20) (21,8 mg) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst, und zu der entstandenen Lösung wurde eine 1,25 M Chlorwasserstofflösung (0,05 ml) in Diethylether bei 5ºC gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei dieser Temperatur stehengelassen. Die entstandene Reaktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, und die erhaltene orgaissehe Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfät getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (21) (18,0 mg) als Sirup erhalten wurde. Ausbeute: 81%. (11) Synthese von 1-(3,5-Di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-ribofuranosyl)-4-azidoacetyl-5- (dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (22)]
- Die in Punkt (10) vorstehend erhaltene Verbindung (21) (177 mg) wurde in N,N- Dimethylformamid (3,5 ml) gelöst, wozu Natriumazid (80 mg) gegeben wurde, und das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Reaktionslösung wurde eingeengt und der so erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert.
- Die Lösung in Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (22) (153 mg) als Sirup entstand. Ausbeute 85%.
- ¹H-NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard);
- δ 2,13, 2,16 (3Hx, sx2, Acx2),
- 3,07, 3,18 [3Hx2, sx2, N(CH&sub3;)&sub2;],
- 4,58 (2H, s, CH&sub2;N&sub3;), 5,40 (1H, dd, H-2'),
- 6,03 (1H, d, H-1'), 7,40 (1H, s, H-2),
- 9,10 (1H, s, CH=N). (12) Synthese von 4-Azidoacetyl-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)-5- (dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (23)]
- Die in Punkt (11) vorstehend erhaltene Verbindung (22) (130 mg) wurde in Methanol (6 ml) gelöst, wozu eine 0,2 M Natriummethylatlösung (0,5 ml) in Methanol gegeben wurde, und das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandene Reaktionslösung wurde durch Zugabe von Ionenaustauscherharz Amberlite CG- 120 (H+-Form) (100-200 Mesh) neutralisiert, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein festes Material entstand, das dann mit Diethylether gewaschen wurde, so daß die Titelverbindung (23) (63 mg) als unlösliche Substanz erhalten wurde. Ausbeute: 60 %. (13) Synthese von 4-Aminoacetyl-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)-5- (dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (24)] Verbindung Schritt
- Die in Punkt (12) vorstehend erhaltene Verbindung (23) (52 mg) wurde in Methnol (6 ml) gelöst, und die Lösung wurde einer katalytischen Reduktion unterzogen, indem Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumschwarz als Katalysator 30 Minuten bei Raumtemperatur hineingeblasen wurde. Die entstandene Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Feststoffes eingeengt. Das so erhaltene feste Material wurde mit Ethylacetat gewaschen, wobei die Titelverbindung (24) (43 mg) als unlösliche Substanz erhalten wurde. Ausbeute: 39%. (14) Synthese von 3-(2-Desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)-6,7-dihydroimidazo[4,5- d][1,3]diazepin-8(3H)-on [Verbindung (25)] Verbindung Schritt
- Die in punkt (13) vorstehend erhaltene Verbindung (24) (20 mg) wurde in Methanol (0,4 ml) gelöst, wozu eine 0,2 M Natriummethylatlösung (0,4 ml) in Methanol zugegeben wurde. Das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene Reaktionslösung wurde durch Zugabe von Trockeneis neutralisisert, dann auf einen Rückstand eingeengt, der durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler; Chloroform- Methanol, 4:1) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (25) (6,2 mg) als ein färbloser Feststoff erhalten wurde. Ausbeute 36%.
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deutero-Dimethylsulfoxid, TMS als interner Standard):
- δ 3,78 (2H, s, COCH&sub2;), 5,15 (1H, dt, H-2'),
- 6,15 (1H, dd, H-1'), 7,48 (1H, s, H-5),
- 7,94 (1H, s, H-2). (15) Synthese von 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin [Verbindung (26)] und 2'-Desoxy-8- epi-2'-fluorcoformycin [Verbindung (27)] Verbindung
- Die in Punkt (14) vorstehend erhaltene Verbindung (25) (2,2 mg) wurde in einem Gemisch aus Wasser-Methanol (1:1) (0,08 ml) gelöst, wozu Natriumborhydrid (0,3 mg) gegeben wurde. Das entstandene Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu der so erhaltenen Reaktionslösung wurde Trockeneis hinzu gegeben, um überschüssiges Reagens zu zersetzen. Die gesaarte Reaktionslösung wurde einer praparativen Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Umkehrphasensäule (YMC- PACK S-343 1-15 ODS ) (mobile Phase: Wasser-Methanol, 4:1) unterworfen, so daß Trennung und Reinigung der gewünschten Produkte erfolgte.
- Die Elution erfolgte in der Reihenfolge Verbindung (26) (k' = 0,7) und Verbindung (27) (k' = 0,9). Jedes Eluat wurde lyophilisiert, so daß jeweils separat die Titelverbindung (26) (0,6 mg; Ausbeute 27%) als farbloser Feststoff und Titelverbindung (27) (0,6 mg; Ausbeute 27%) als färbloser Feststoff erhalten wurden.
- Die Verbindung (26) hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften: [α]D²² +12º (c 0,1, Wasser);
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deuteriumoxid, TMS als interner Standard):
- δ 3,38 (1H, d, H-7a), 3,50 (1H, dd, H-7b),
- 3,81 (1H, dd, H-5'a), 3,95 (1H, dd, H-5'b),
- 4,19 (1H, breit, H-4'), 4,50 (1H, ddd, H-3'),
- 5,14 (1H, d, H-3), 5,33 (1H, ddd, H-2'),
- 6,17 (1H, dd, H-1'), 7,20 (1H, s, H-5),
- 7,65 (1H, s, H-2);
- J1',2'=2,5, J2',3'=4,5, J3',4'=7,5, J4',5'a=4,
- J4',5'b=2,5, J5'a,5'b=13, J7a,7b=13,5, J7b,8=4,
- J1',F=18, J2',F=53, J3',F=19 Hz.
- Die Verbindung (27) hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften:
- [α]D²² -1150 (c 0,09, Wasser);
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deuteriumoxid, TMS als interner Standard):
- δ 3,38 (1H, d, H-7a), 3,50 (1H, dd, H-7b),
- 3,80 (1H, dd, H-5'a), 3,94 (1H, dd, H-5'b),
- 4,19 (1H, breit, H-4'), 4,52 (1H, ddd, H-3'),
- 5,14 (1H, d, H-8), 5,37 (1H, ddd, H-2'),
- 6,17 (1H, dd, H-1'), 7,20 (1H, s, H-5),
- 7,65 (1H, s, H-2);
- J1',2'=2,5, J2'3'=4,5, J3',4'=7, J4',5'a=4,
- J4',5'b=2,5, J5'a,5'b=13, J7a,7b=13,5, J7b,8=4,
- J1',F=18, J2',F=53, J3',F=18,5 Hz.
- 3,5-Di-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-α-D-arabinofuranosylbromid [nämlich Verbindung (28); diese Verbindung wurde von C.H. Tann et al in "J. Org. Chem., 50 (1985), S. 3644-3647 beschrieben] (11,4g) wurde in Acetonitril (230 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Natriumazid (2,649) und Tetraethylammoniumbromid (5,80 g) gegeben, und das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren umsetzen gelassen.
- Die so erhaltene Reaktionslösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, wozu Chloroform zugegeben wurde, und die entstandene Lösung in Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, so daß ein Gemisch der Titelverbindungen (29) und (30) [mit einem Verhältnis zwischen der Verbindung (29) und (30) = 1,4:1] als färbloser Sirup (10,2 g) erhalten wurde. Ausbeute: 98%. Dieser Sirup wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler; Ethylacetat-n-Hexan, 1:4) unterzogen, um die gewünschten Verbindungen zu trennen, wobei Verbindung (29) als färbloser Sirup und Verbindung (30) als färblose Krirstalle erhalten wurden.
- Verbindung (29) (α-Isomer):
- [α]D²³ +150º (C 1, Chloroform);
- IR: 2110 cm&supmin;¹ (N&sub3;);
- ¹H-NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard):
- δ 5,05 (1H, d, J2,F=49,5 Hz, H-2),
- 5,76 (1H, d, J1,F=12,5Hz, H-1);
- ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform, Freon 11 als interner Standard)
- δ -187,6 (ddd).
- Elementaranalyse:
- Gefunden: C 59,56%, H 4,45%, F 5,32%, N 11,22%.
- Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O&sub5;:
- C 59,22%, H 4,19%, F 4,93%, N 10,90%.
- Verbindung (30) (β-Isomer)
- Schmp. 88-89ºC (gemessen nach Umkristallisation aus n-Hexan)
- [α]D²³ - 106º (C 1, Chloroform);
- IR: 2120 cm&supmin;¹ (N&sub3;);
- ¹H-NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform, mis als interner Standard, ¹&sup9;F- Breitband-Entkopplungsverfähren):
- δ 5,23 (1H, t, J1,2=J2,3=4 Hz, H-2),
- 5,32 (1H, d, H-1);
- ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform, Freon 11 als interner Standard)
- δ - 202,5.
- Elementaranalyse:
- Gefunden: C 59,32%, H 4,20%, F 4,72%, N 11,04%.
- Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O&sub5;:
- C 59,22%, H 4,19%, F 4,93%, N 10,90%. (2) Synthese von Ethyl-5-Amino 1-(3,5-di-O-bezoyl-2-desoxy-2-fluor-α und -β-D- arabinofuranosyl)imidazol-4-carboxylaten [Verbindungen (32) und (33)] Verbindungen Schritt Verbindung Schritt
- Das in Punkt (1) vorstehend erhaltene Gemisch der Verbindungen (29) und (30) (1,00 g) wurde in Dioxan (20 ml) gelöst, und die entstandene Lösung wurde einer katalytischen Reduktion unterzogen, indem Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumschwarz als Katalysator 1 Stunde bei Raumtemperatur hineingeblasen wurde. Die entstandene Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf etwa das ½ Volumen eingeengt und dann unter Zugabe von Chloroform (200 ml) verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei die Glykosylaminverbindung (31) als färbloser Sirup entstand. Dieser Sirup wurde in Dichlorethan (10 ml) gelöst, wozu dann eine Lösung aus Ethyl-N-(α-cyano-α-ethoxycarbonylmethyl)formimidat (500 mg) in Dichlorethan (5 ml) gegeben wurde, und das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
- Die so erhaltene Reaktionslösung wurde eingeengt und der entstandene Sirup wurde zur Trennung und Reinigung der gewünschten Produkte einer Silicagel- Säulenchromatographie (Entwickler; Ethylacetat-Chloroform, 1:2) unterzogen, wobei die Titelverbindung (32) (298 mg) als färblose Kristalle und die Titelverbindung (33) (302 mg) als farbloser Feststoff entstanden.
- Die Ausbeuten, bezogen auf das Gemisch der Verbindungen (29) und (30), betrugen 23% für Verbindung (32) und 23% für Verbindung (33).
- Verbindung (32) (α-Isomer):
- Schmp. 176-177ºC (gemessen nach Umkristallisation aus Chloroform-Hexan); [α]D²³ +410 (c 1, Chloroform);
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard):
- δ 1,38 (3H, t, -CH&sub2;C &sub3;),
- 4,34 (2H, q, -C &sub2;CH&sub3;),
- 5,28 (2H, s, NH&sub2;), 5,77 (1H, dt, H-2'),
- 6,07 (1H, dd, H-1'), 7,27 (1H, s, H-2);
- J1',2'=2, J1',F= 16, J2',F=49,5Hz
- ¹&sup9;F-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, Freon 11 als interner Standard):
- δ -187,7 (ddd)
- Elementaranalyse
- Gefunden: C 60,32%, H 5,09%, F 4,05%, N 8,65%.
- Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub7;:
- C 60,36%, H 4,86%, F 3,82%, N 8,45%.
- Verbindung (33) (β-Isomer):
- [α]D²³ -26º (c 1, Chloroform);
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard):
- δ 1,36 (3H, t, -CH&sub2;C &sub3;),
- 4,32 (2H, q, -C &sub2;CH&sub3;), 5,33 (2H, s, NH&sub2;),
- 5,38 (1H, ddd, J2',F=50Hz, H-2'),
- 5,91 (1H, dd, J1',2'=2,5, J1',F=22,5Hz, H-1'),
- 7,24 (1H, d, J2',F=2Hz, H-2);
- ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform, Freon 11 als interner Standard):
- δ -198,5 (dddd)
- Elementaranalyse:
- Gefunden: C 59,10%, H 5,35%, F 3,70%, N 8,64%.
- Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub7; 0,5 H&sub2;O
- C 59,29%, H 4,98%, F 3,75%, N 8,30%. (3) Synthese von 5-Amino-1-(3,5-di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinfuranosyl)imidazol-4-carbonsäure [Verbindung (35)]
- Die in Punkt (2) vorstehend erhaltene Verbindung (33) (255 mg) wurde in einem Gemisch aus 0,6 M wäßrigem Natriumhydroxid und Dioxan (1:1) (15 ml) gelöst, und die entstandene Lösung wurde 1 Stunde bei 80ºC umsetzen gelassen. Die Reaktionslösung mit der so hergestellten Verbindung (34) wurde durch Zugabe vor 1 M Salzsäure neutralisiert. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen und dann eingeengt, wobei ein Rückstand (380 mg) zurückblieb, der Verbindung (34) enthielt.
- Der Rückstand wurde in Pyridin (7 ml) suspendiert, wozu Essigsäureanhydrid (3,5 ml) unter Kühlen mit Eis zugegeben wurde. Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur Umsetzen gelassen. Die entstandene Reaktionslösung wurde eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Lösung in Chloroform wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf ein geringes Volumen eingeengt, wozu dann zur Bewirkung der Fällung Diethylether zugegeben wurde. Der entstandene Niederschlag wurde gesammelt, wobei die Titelverbindung (35) (105 mg) entstand. Ausbeute 58%. (4) Synthese von 1-(3,5-Di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl-4-diazoacetyl- 5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (37)] Compound Verbindung
- Die in Punkt (3) vorstehend erhaltene Verbindung (35) (93 ing) wurde in Tetrahydrofuran (4,5 ml) gelöst, wozu dann N,N-Dimethylchlorforminiumchlorid (135 mg) unter Kühlen mit Eis zugegeben wurde. Das entstandene Genüsch wurde 30 Minuten umsetzen gelassen. Die Reaktionslösung mit der Verbindung (36) wurde dann zu einer 0,2 M Diazomethanlösung (30 ml) in Diethylether zugegeben, und die Umsetzung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung (37) (83 mg) als Sirup entstand. Ausbeute: 75%.
- ¹H-NMR-Spektruun (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard):
- δ 2,11, 2,16 (3Hx2, sx2,Acx2),
- 3,05, 3,15 [3Hx2, sx2, N(CH&sub3;)&sub2;],
- 5,02 (1H, ddd, H-2'), 6,19 (1H, dd, H-1'),
- 6,27 (1H, s, CHN&sub2;), 7,41 (1H, d, H-2),
- 9,04 (1H, s, CH=N). (5) Synthese von 1-(3,5-Di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinfuranosyl-4-chloracetyl- 5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (38)] Verbindung Schritt
- Die in Punkt (4) vorstehend erhaltene Verbindung (37) (80 mg) wurde in Dichlormethan (4 ml) gelöst, wozu bei 5ºC eine 1,25 M Chlorwasserstofflösung (0,2 ml) in Diethylether gegeben wurde, und das erhaltene Gemisch wurde bei dieser Ten4)eratur über Nacht Umsetzen gelassen. Die entstandene Reaktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfät getrocknet und dann eingeengt, wobei die Titelverbindung (38) (61 mg) als Sirup entstand. Ausbeute: 75%. (6) Synthese von 1-(3,5-Di-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-4-azidoacetyl- 5-(dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (39)] Verbindung Schritt
- Die in Punkt (5) erhaltene Verbindung (38) (60 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (1,2 ml) gelöst, wozu Natriumazid (27 mg) zugegeben wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Reaktionslösung wurde eingeengt, und der gebildete Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die so gebildete Lösung in Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei die Titelverbindung (39) (56 mg) als Sirup entstand. Ausbeute: 92%.
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deutero-Chloroform, TMS als interner Standard):
- δ 2,11, 2,16 (3Hx2, sx2,Acx2),
- 3,05, 3,18 [3Hx2, sx2, N(CH&sub3;)&sub2;],
- 4,62 (2H, s, CH&sub2;N&sub3;),
- 5,04 (1H, dd, H-2'), 6,19 (1H, dd, H-1'),
- 7,44 (1H, d, H-2), 9,09 (1H, s, CH--N). (7) Synthese von 4-Azidoacetyl-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinfuranosyl)-5- (dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (40)] Verbindung Schritt
- Die in Punkt (6) vorstehend erhahene Verbindung (39) (50 mg) wurde in Methanol (2 ml) gelöst, wozu dann eine 0,2 M Natriummethylatlösung (0,2 ml) in Methanol gegeben wurde. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur Umsetzen gelassen. Die entstandene Reaktionslösung wurde unter Zugabe von Ionenaustauscherharz, Amberlite CG- 120 (H&spplus;-Form) (100-200 Mesh) neutralisiert, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der erhaltene feste Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung (40) (31 mg) als unlöslicher Feststoff erhalten wurde. Ausbeute 77%.
- (8) Synthese von 4-Aminoacetyl-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinfuranosyl)-5- (dimethylaminomethylenamino)imidazol [Verbindung (41)) Verbindung Schritt
- Die in Punkt (7) vorstehend erhaltene Verbindung (40) (35 mg) wurde in Methanol (3,5 ml) gelöst, und die entstandene Lösung wurde einer katalytischen Reduktion unterzogen, indem Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumschwarz als Katalysator 30 Minuten bei Raumtemperatur hineingeblasen wurde. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen, wobei die Titelverbindung (41) (29,7 mg) als unlöslicher Feststoff erhalten wurde. Ausbeute: 92%.
- (9) Synthese von 3-(2-Desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6,7-dihydroimidazo(4,5- d][1,3]-diazepin-8(3H)-on [Verbindung (42)] Verbindung Schritt
- Die in Punkt (8) vorstehend erhaltene Verbindung (41) (18 mg) wurde in einer 0,1 M Natriummethylatlösung (0,72 ml) in Methanol gelöst, und die entstandene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die gebildete Reaktionslösung wurde unter Zugabe von Trockeneis neutralisiert und dann eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: die untere Phase von Wasser-Methanol-Chloroform, 1:2:4) gerehügt, wobei die Titelverbindung (42) (4,7 mg) als farbloser Feststoff entstand. Ausbeute: 30%.
- ¹H-NMR Spektrum (in Deutero-Dimethylsulfoxid, TMS als interner Standard):
- δ 3,79 (2H, d, COCH&sub2;), 5,05 (1H, dt, H-2'),
- 6,32 (1H, dd, H-1'); 7,46 (1H, d, H-5),
- 7,73 (1H, d, H-2). (10) Synthese von 2'-Desoxy-2'-epi-2'-fluorcoformycin [Verbindung (43)] und 2'-Desoxy- 8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin [Verbindung (44)] Verbindung Schritt
- Die in Punkt (9) vorstehend erhaltene Verbindung (42) (3,3 mg) wurde in einem Gemisch (0,06 ml) aus Wasser-Methanol (1:1) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Natriumborhydrid (0,4 mg) gegeben, und das entstandene Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur umsetzen gelassen. Zu der so erhaltenen Reaktionslösung wurde Trockeneis zugegeben, um vorhandenes überschüssiges Reagens zu zersetzen, wonach die gesamte Lösung einer präparativen Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Umkehrphasensäule (YMC-PACK D-ODS-5 ) (mobile Phase: Wasser-Methanol, 4:1) unterzogen wurde, um die gewünschten Produkte zu trennen und zu reinigen.
- Die Verbindung (44) (k'=0,6) und Verbindung (43) (k'=0,8) wurden nacheinander eluiert, und jedes Eluat wurde lyophilisiert, wobei die Titelverbindung (43) als farbloser Feststoff (1,0 mg; Ausbeute, 30 %) bzw. die Verbindung (44) als färbloser Feststoff (1,3 mg; Ausbeute, 39%) erhalten wurde.
- Die Verbindung (43) hatte die nachstehenden physikalischen Eigenschaften:
- [α]D²&sup7; +118º (c 0,05, Wasser)
- ¹H-NMR- Spektrum (in Deuteriumoxid, TMS als interner Standard):
- δ 3,36 (1H, d, H-7a), 3,49 (1H, dd, H-7b),
- 3,78 (1H, dd, H-5a), 3,86 (1H, dd, H-5b),
- 4,02 (1H, m, H-4'), 4,47 (1H, ddd, H-3'),
- 5,13 (1H, d, H-8), 5,16 (1H, ddd, H-2'),
- 6,27 (1H, dd, H-1'), 7,19 (1H, s, H-5),
- 7,70 (1H, d, H-2);
- J7a,7b=13,5, J7b,8=4,5, J2,F=2,5,
- J1',2'=4, J2',3'=3, J3',4=5, J4',5'a=4,
- J4',5b=6, J5'a,5'b=12.5, J1',F=18,
- J2',F=51,5, J3',F=18,5 Hz.
- Die Verbindung (44) hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften:
- [a]D²&sup7; -27º (c 0,1, Wasser)
- ¹H-NMR-Spektrum (in Deuteriumoxid, TMS als interner Standard):
- 3,38 (1H, d, H-7a), 3,50 (1H, dd, H-Th),
- 3,80 (1H, dd, H-5'a), 3,88 (1H, dd, H-5'b),
- 4,03 (1H, m, H-4'), 4,50 (1H, ddd, H-3'),
- 5,14 (1H, d, H-8), 5,19 (1H, ddd, H-2'),
- 6,28 (1H, dd, H-1'), 7,20 (1H, s, H-5),
- 7,70 (1H, d, H-2);
- J7a,7b=13,5, J7b,8=4,5,
- J1',2'=4, J2',3'=3, J3',4'=5,
- J4',5'a=4, J4',5'b=6,
- J5'a,5'b=12,5, J1',F=18,
- J2',F=51,5, J3',F=18,5 Hz.
- (1) Ein Gemisch (580 mg) der Verbindungen (29) und (30) wurde in Methanol (12 ml) gelöst, und zu der entstandenen Lösung wurde eine 0,2 M Natriummethylatlösung (2,5 ml) in Methanol zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde zur Methanolyse 30 Minuten bei Raumtemperatur Umsetzen gelassen. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von Ionenaustauscherharz, Amberlite CG-120 (H&spplus;-Form) (100-200 Mesh), neutralisiert und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, so daß ein Sirup entstand, gefolgt von Reinigen des Sirups durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler; Toluol-Ethylacetat, 1:2) wobei die Titelverbindung (45) (235 mg) als farbloser Sirup erhalten wurde. Ausbeute: 88%.
- ¹H-NMR-Spektrum (in Deutero-Diethylsulfoxid, TMS als interner Standard) (Verhältnis von β-Isomer zu β-Isomer etwa 1,4:1):
- δ 4,74 [schwach br d, J2,F=51,5Hz, H-2(α)],
- 4,96 [dt, J1,2=J2,3=4, J2,F=52Hz, H-2(β)],
- 5,35 [dd, J1,F=10Hz, H-1 (β)],
- 5,73 [schwach br d, J1,F=14Hz, H-1(α)];
- ¹H-NMR-Spektrum (in Deutero-Dimethylsulfoxid, Freon 11 als interner Standard):
- δ -185,1 [ddd, F-2 (α)], -200,5 [ddd, F-2 (β)].
- (2) Die Verbindung (45) (65,0 mg) wurde in Dioxan (2 ml) gelöst, und die Lösung wurde katalytisch reduziert, indem Wasserstoff 1 Stunde bei Raumtemperatur in Gegenwart von Palladiumschwarz als Katalysator hineingeblasen wurde. Die entstandene Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung (46) (51,0 mg) als farbloser Feststoff erhalten wurde. Ausbeute 92%.
- 2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin und 2'-Desoxy-8-epi-2'-fluorcoformycin sowie 2'- Desoxy-2'-epi-2'-fluorcoformycin und 2'-Desoxy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycin, die nun erfindungsgemäß synthetisiert sind, sind neue Verbindungen und besitzen starke enzyminhibierende Wirkungen gegen Adenosindesaminase. Insbesondere sind diese neuen Verbindungen geeignete Verbindungen, die aufgrund ihrer starken Inhibierenden Wirkungen auf Adenosindesaminase therapeutische Wirkungen auf akute Lymphozytenleukämien besitzen. Außerdem sind als neue Verbindungen im Verlauf der vorstehend aufgeführten Synthese der neuen 2'- Fluorderivate von Coformycin eine Vielzahl nützlicher Zwischenverbindungen erhalten worden.
Claims (8)
1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2'-
Desoxy-2'-fluorcoformycin und
2'-Desoxy-8-epi-2'-fluorcoformycin, wiedergegeben durch nachstehende allgemeine
Formel (Ia)
in der die Hydroxylgruppe in der 8-Stellung (R)- oder
(S)-Konfiguration aufweist, wobei
2'-Desoxy-2'-fluorcoformycin die Verbindung der vorstehenden Formel
darstellt, in der die 8-Hydroxylgruppe die
(R)-Konfiguration aufweist, während
2'-Desoxy-8-epi-2'-fluorcoformycm die Verbindung der vorstehenden Formel darstellt, in
der die 8-Hydroxylgruppe (S)-Konfiguration aufweist.
2. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2'-
Desoxy-2'-epi-2'-fluorcoformycin und 2'-Desoxy-8,2'-
diepi-2'-fluorcoformycin, wiedergegeben durch
nachstehende allgemeine Formel (Ib)
in der die Hydroxylgruppe in der 8-Stellung (R)- oder
(S)-Konfiguration aufweist, wobei 2'-Desoxy-2'-epi-2'-
fluorcoformycin die Verbindung der vorstehenden Formel
darstellt, in der die 8-Hydroxylgruppe (R)-Konfiguration
aufweist, während
2'-Desoxy-8,2'-diepi-2'-fluorcoformycm die Verbindung der vorstehenden Formel darstellt, in
der die 8-Hydroxylgruppe (S)-Konfiguration aufweist.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die
folgenden Schritte umfaßt:
(a) Reduktion der Azidogruppe (-N&sub3;) einer Verbindung der
allgemeinen Formel (VII)
in der Xa ein Wasserstoffatom und xb ein Fluoratom
bedeutet, oder Xa ein Fluoratom und xb
ein
Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung der
allgemeinen Formel (VIII)
in der Xa und Xb wie vorstehend definiert sind,
(b) Cyclisierung der Verbindung der vorstehenden Formel
(VIII) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Xa und xb wie vorstehend definiert sind und
(c) Reduktion der Verbindung vorstehender Formel (VI) zu
einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib).
4. 3-(2-Desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl oder
-arabino-furanosyl)-6,7-dihydroimidazo[4,5-d] [1,3]diazepin-8 (3H)-on,
wiedergegeben durch nachstehende allgemeine Formel (VI)
in der Xa ein Wasserstoffatom und Xb ein Fluoratom
bedeutet, oder Xa ein Fluoratom und Xb ein Wasserstoffatom
bedeutet.
5. Zwischenverbindungen, geeignet zur Synthese von
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, nämlich die 2-Desoxy-2-
fluor-α- und -β-D-ribofuranosylhalogenide, wiedergegeben
durch nachstehende allgemeine Formel (II)
in der Hal ein Brom-, Chlor- oder Iodatom bedeutet.
6. Zwischenverbindungen, geeignet zur Synthese von
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus 2-Desoxy-2-fluor-α- und
-β-ribofuranosylaziden (IIIa) und 2-Desoxy-2-fluor-α- und
-β-Darabinofuranosylaziden (IIIb) der nachstehenden
allgemeinen Formel (III)
in der X ein Wasserstoffatom und X' ein Fluoratom
bedeutet (Verbindungen IIIa), oder X ein Fluoratom und X' ein
Wasserstoffatom bedeutet (Verbindungen IIIb).
7. Zwischenverbindungen, geeignet zur Synthese von
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus 2-Desoxy-2-fluor-α,β-D-ribofuranosylamin
(IVa) und 2-Desoxy-2-fluor-α,β-D-arabinofuranosylamin
(IVb) der nachstehenden allgemeinen Formel (IV)
in der X ein Wasserstoffatom und X' ein Fluoratom
bedeutet (Verbindungen IVA), oder X ein Fluoratom und X' ein
Wasserstoffatom bedeutet (Verbindungen IVb).
8. Zwischenverbindungen, geeignet zur Synthese von
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus
5-Amino-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-ribofuranosyl)-imidazol-4-carbonsäure (Va) und
5-Amino-1-(2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-imidazol-4-carbonsäure
(Vb) nachstehender allgemeiner Formel (V)
in der X ein Wasserstoffatom und X' ein Fluoratom
bedeutet (Verbindung Va), oder X ein Fluoratom und X' ein
Wasserstoffatom bedeutet (Verbindung Vb).
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