JPH0798832B2 - イミダゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
イミダゾジアゼピン誘導体Info
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- JPH0798832B2 JPH0798832B2 JP62109500A JP10950087A JPH0798832B2 JP H0798832 B2 JPH0798832 B2 JP H0798832B2 JP 62109500 A JP62109500 A JP 62109500A JP 10950087 A JP10950087 A JP 10950087A JP H0798832 B2 JPH0798832 B2 JP H0798832B2
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- Japan
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- group
- ribofuranosyl
- imidazo
- tetrahydro
- hydroxy
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なイミダゾジアゼピン誘導体に関し、主
として免疫増強活性及び抗カビ活性を有する新規な化合
物に関するものである。
として免疫増強活性及び抗カビ活性を有する新規な化合
物に関するものである。
近年、ジアゼピン骨核を有する抗生物質が提供され（例
えば特開昭58-159494号，同昭58-180487号公報等参
照）、その構造及び生理活性の特殊性より新たな誘導体
の創製並びにそれらの用途開発が希求されている。
えば特開昭58-159494号，同昭58-180487号公報等参
照）、その構造及び生理活性の特殊性より新たな誘導体
の創製並びにそれらの用途開発が希求されている。
一方、本発明者らは、ストレプトミセス（Streptomyce
s）属に属する微生物が、その培養液に式 で示される抗生物質を蓄積することを見出し、それをア
ゼピノマイシンと命名し、先に提供した（前記、特開昭
58-159494号公報参照）。
s）属に属する微生物が、その培養液に式 で示される抗生物質を蓄積することを見出し、それをア
ゼピノマイシンと命名し、先に提供した（前記、特開昭
58-159494号公報参照）。
上述したごとく、ジアゼピン骨核を有する抗生物質は極
めて興味深い生理活性を有するが、いまだその生産性は
低く、具体的な実用化はなされていない。
めて興味深い生理活性を有するが、いまだその生産性は
低く、具体的な実用化はなされていない。
そこで、本発明者らは、より効率的な製造方法を開発す
べく研究を重ねたところ、後述する化学的製造方法によ
れば経済的に前記アゼピノマイシンを製造できることを
見出した。そして、かかる製造方法を実施する上で、合
成中間体のあるものが該製造方法の中心化合物となるば
かりでなく、マウスの免疫増強活性及び抗カビ活性を示
し、医薬及び生物学的試薬として利用できることを見出
し本発明を完成した。
べく研究を重ねたところ、後述する化学的製造方法によ
れば経済的に前記アゼピノマイシンを製造できることを
見出した。そして、かかる製造方法を実施する上で、合
成中間体のあるものが該製造方法の中心化合物となるば
かりでなく、マウスの免疫増強活性及び抗カビ活性を示
し、医薬及び生物学的試薬として利用できることを見出
し本発明を完成した。
すなわち、本発明の目的は新規なイミダゾジアゼピンを
提案するものである。
提案するものである。
従って、本発明の構成はより具体的には、下記式 式中、Ｒ1は水素原子又は容易に離脱しうる水酸基の保
護基を表し、Ｒ2は水素原子又は容易に離脱しうる保護
基を有することがある水酸基を表す。
護基を表し、Ｒ2は水素原子又は容易に離脱しうる保護
基を有することがある水酸基を表す。
で示されるイミダゾジアゼピン誘導体である。
本発明に言う容易に離脱しうる水酸基の保護基とは、緩
和な酸又はアルカリ加水分解により離脱しうる保護基で
あればその種類を問わないが、一般に直鎖若しくは分岐
鎖状の低級アルカノイル基又は低級アルコキシカルボニ
ル若しくはアリールオキシカルボニル基等を言う。
和な酸又はアルカリ加水分解により離脱しうる保護基で
あればその種類を問わないが、一般に直鎖若しくは分岐
鎖状の低級アルカノイル基又は低級アルコキシカルボニ
ル若しくはアリールオキシカルボニル基等を言う。
直鎖若しくは分岐鎖状の低級アルカノイル基としては、
炭素数２〜６個のものを言い、例えば、アセチル基，プ
ロピオニル基，イソブチリル基,n−ブチリル基，イソペ
ンチル基,n−ペンチル基,n−ヘキシル基，イソヘキシル
基等が挙げられ、これらの基は、１若しくは２個以上の
ハロゲン原子で置換されていてもよい。
炭素数２〜６個のものを言い、例えば、アセチル基，プ
ロピオニル基，イソブチリル基,n−ブチリル基，イソペ
ンチル基,n−ペンチル基,n−ヘキシル基，イソヘキシル
基等が挙げられ、これらの基は、１若しくは２個以上の
ハロゲン原子で置換されていてもよい。
また、低級アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシ
カルボニル基，エトキシカルボニル基,t−ブトキシカル
ボニル基等が挙げられ、アリールオキシカルボニル基と
しては、フェノキシカルボニル基，ナフトキシカルボニ
ル基若しくはこれらのアリール基が低級アルキル，ハロ
ゲン原子，水酸基で置換されたものが挙げられる。これ
らのうち、就中好適な基としては、アセチル基，プロピ
オニル基，モノクロロアセチル基,t−ブトキシカルボニ
ル基，フェノキシカルボニル基を挙げることができる。
カルボニル基，エトキシカルボニル基,t−ブトキシカル
ボニル基等が挙げられ、アリールオキシカルボニル基と
しては、フェノキシカルボニル基，ナフトキシカルボニ
ル基若しくはこれらのアリール基が低級アルキル，ハロ
ゲン原子，水酸基で置換されたものが挙げられる。これ
らのうち、就中好適な基としては、アセチル基，プロピ
オニル基，モノクロロアセチル基,t−ブトキシカルボニ
ル基，フェノキシカルボニル基を挙げることができる。
また、糖残基はＤ−系列でもＬ−系列でもよく、さらに
糖残基の上記保護基を有することがある水酸基は、その
結合部位の立体配位が同時に又はそれぞれ別個のＲ−配
置又はＳ−配置であるかを問わない。
糖残基の上記保護基を有することがある水酸基は、その
結合部位の立体配位が同時に又はそれぞれ別個のＲ−配
置又はＳ−配置であるかを問わない。
かかる糖残基の種類は、本発明の誘導体を抗生物質アゼ
ピノマイシンの合成中間体として用いる場合には特に優
位差を示さないが、免疫増強活性の観点からは天然に存
在するＤ−リボフラノシル,2−デオキシ−Ｄ−リボフラ
ノシル又はＤ−アラビノフラノシル基がβ−結合したも
のが好適である。
ピノマイシンの合成中間体として用いる場合には特に優
位差を示さないが、免疫増強活性の観点からは天然に存
在するＤ−リボフラノシル,2−デオキシ−Ｄ−リボフラ
ノシル又はＤ−アラビノフラノシル基がβ−結合したも
のが好適である。
従って、本発明で提供されるイミダゾジアゼピン誘導体
の具体的なものとしては、次の化合物が挙げられる。
の具体的なものとしては、次の化合物が挙げられる。
4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（β−
Ｄ−リボフラノシル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−4,
5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミダゾ
〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロ
キシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン ３−（２′,3′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3
H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（３′,5′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3
H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′,5′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3
H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（３′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（５′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２′,
3′,5′−トリ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン
−８−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２′,
3′−ジ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（３′,
5′−ジ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２′,
5′−ジ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２′
−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−3H−
イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロ
キシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン ３−（２′,3′−ジ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3
H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２′,
3′,5′−トリ−Ｏ−バレリル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン ３−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−モノクロロアセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−
６−ヒドロキシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−８−オン ３−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−ベンジルオキシカルボ
ニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−８−オン 等である。
Ｄ−リボフラノシル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−4,
5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミダゾ
〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロ
キシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン ３−（２′,3′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3
H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（３′,5′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3
H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′,5′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3
H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（３′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（５′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２′,
3′,5′−トリ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン
−８−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２′,
3′−ジ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（３′,
5′−ジ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２′,
5′−ジ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２′
−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−3H−
イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロ
キシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン ３−（２′,3′−ジ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3
H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン ３−（２′−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２′,
3′,5′−トリ−Ｏ−バレリル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８
−オン ３−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−モノクロロアセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−
６−ヒドロキシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−８−オン ３−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−ベンジルオキシカルボ
ニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−８−オン 等である。
また、本発明によるイミダゾジアゼピン誘導体は、それ
自体公知の、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサ
ミドの１−グリコシル誘導体（例えばJournal of Medic
al Chemisitry 15,1334〜1336頁、1972年）を原料とし
て、例えば下記反応工程によって製造することができ
る。
自体公知の、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサ
ミドの１−グリコシル誘導体（例えばJournal of Medic
al Chemisitry 15,1334〜1336頁、1972年）を原料とし
て、例えば下記反応工程によって製造することができ
る。
反応工程中、DIBALは、ジイソブチルアルミニウムハイ
ドライド、Ｒ2-1は水素原子若しくは水酸基、Ｒ2-2は水
素原子若しくはアセトキシ基を表す。
ドライド、Ｒ2-1は水素原子若しくは水酸基、Ｒ2-2は水
素原子若しくはアセトキシ基を表す。
即ち、本発明の化合物は、式（II）で示される化合物を
低級アルキルカルボン酸の酸無水物，酸ハライド等の反
応性誘導体で、その水酸基をアシル化するか、又は低級
アルキルオキシカルボニルハライド，アリールオキシカ
ルボニルハライド等で、その水酸基をアシル化する。こ
のアシル化は、それ自体公知の水酸基のアシル化条件下
に行うことができるが、本発明においては、塩基の存在
下、不活性溶媒中で室温下、１〜12時間反応されること
によって、式（III）で例示されるその類縁の化合物を
得ることができる。
低級アルキルカルボン酸の酸無水物，酸ハライド等の反
応性誘導体で、その水酸基をアシル化するか、又は低級
アルキルオキシカルボニルハライド，アリールオキシカ
ルボニルハライド等で、その水酸基をアシル化する。こ
のアシル化は、それ自体公知の水酸基のアシル化条件下
に行うことができるが、本発明においては、塩基の存在
下、不活性溶媒中で室温下、１〜12時間反応されること
によって、式（III）で例示されるその類縁の化合物を
得ることができる。
この反応において、塩基として、ピリジン，トリエチル
アミン,N−メチルモホリン等の有機塩基を用いる場合
は、殊に反応溶媒を共存させることは不要であるが、N,
N−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド,1,4
−ジオキサン，テトラヒドロフラン，グライム等の非プ
ロトン性極性溶媒を共存させてもよい。
アミン,N−メチルモホリン等の有機塩基を用いる場合
は、殊に反応溶媒を共存させることは不要であるが、N,
N−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド,1,4
−ジオキサン，テトラヒドロフラン，グライム等の非プ
ロトン性極性溶媒を共存させてもよい。
式（III）で示される類縁の化合物はそのまま精製する
ことなく次の反応に供することもできるが、溶媒沈澱，
シリカゲル，アルミナゲル等の吸着担体を用いるクロマ
トグラフィー，架橋デキストランゲル，ポリスチレンジ
ビニルベンゼン架橋樹脂を用いる吸着クロマトグラフィ
ー、又は陽イオン交換樹脂を用いるイオン交換クロマト
グラフィーを単独で若しくは組み合わせて用いるそれ自
体公知の手段によって精製することができる。
ことなく次の反応に供することもできるが、溶媒沈澱，
シリカゲル，アルミナゲル等の吸着担体を用いるクロマ
トグラフィー，架橋デキストランゲル，ポリスチレンジ
ビニルベンゼン架橋樹脂を用いる吸着クロマトグラフィ
ー、又は陽イオン交換樹脂を用いるイオン交換クロマト
グラフィーを単独で若しくは組み合わせて用いるそれ自
体公知の手段によって精製することができる。
次に、式（III）で例示されるその類縁化合物から式（I
V）で示される類縁化合物に導くには、前者にモノハロ
酢酸エステルを酸化銀等の脱ハロゲン化水素剤の存在
下、不活性溶媒中で、室温下１〜４日間反応させること
により、行うことができる。
V）で示される類縁化合物に導くには、前者にモノハロ
酢酸エステルを酸化銀等の脱ハロゲン化水素剤の存在
下、不活性溶媒中で、室温下１〜４日間反応させること
により、行うことができる。
生成物を反応液から分離採集するには、前述の式（II
I）で示される類縁化合物の精製方法に準じて実施する
ことができる。
I）で示される類縁化合物の精製方法に準じて実施する
ことができる。
また、式（IV）で例示されるその類縁化合物から、本発
明により提供される化合物の一つである式（Ｉ−ａ）で
示されるそれを製造するには、前記をジイソブチルアル
ミニウムハイドライド（DIBAL），リチウムアルミニウ
ムハイドライド等の金属ハイドライドの存在中、低温下
反応させることによって行うことができる。溶媒として
は、好ましくは無水のテトラヒドロフラン等の不活性溶
媒が用いられる。
明により提供される化合物の一つである式（Ｉ−ａ）で
示されるそれを製造するには、前記をジイソブチルアル
ミニウムハイドライド（DIBAL），リチウムアルミニウ
ムハイドライド等の金属ハイドライドの存在中、低温下
反応させることによって行うことができる。溶媒として
は、好ましくは無水のテトラヒドロフラン等の不活性溶
媒が用いられる。
金属ハイドライドの使用量は、臨界的ではないか、通常
原料化合物に対して、0.5〜50倍モル当量を用いること
ができ、DIBALを用いるときは、５〜15倍モル当量が好
適である。
原料化合物に対して、0.5〜50倍モル当量を用いること
ができ、DIBALを用いるときは、５〜15倍モル当量が好
適である。
さらに式（Ｉ−ａ）で例示される本発明の誘導体は、必
要により、それ自体公知のアルカリ加水分解又は酸化水
分解に付することにより、水酸基の保護基を脱離し、式
（Ｉ−ｂ）で示される本発明の誘導体を生産することが
できる。
要により、それ自体公知のアルカリ加水分解又は酸化水
分解に付することにより、水酸基の保護基を脱離し、式
（Ｉ−ｂ）で示される本発明の誘導体を生産することが
できる。
反応溶液から（Ｉ−ｂ）で示される誘導体の単離は、上
述した精製法に従って、行うことができる。
述した精製法に従って、行うことができる。
また、本発明の誘導体の別途製造法としては、式（II
I）で例示される類縁化合物を、クロロホルム，塩化メ
チレン等のハロゲン化炭化水素を溶媒として用い、ピリ
ジン，トリエチルアミン等の共存下、オキシ塩化リン等
の脱水剤の存在下で反応させ、イミダゾール基の４位置
換カルバモイル基をニトリル基に変換し、前述の精製法
に準じて式（Ｖ）で例示される類縁化合物を得ることが
できる。
I）で例示される類縁化合物を、クロロホルム，塩化メ
チレン等のハロゲン化炭化水素を溶媒として用い、ピリ
ジン，トリエチルアミン等の共存下、オキシ塩化リン等
の脱水剤の存在下で反応させ、イミダゾール基の４位置
換カルバモイル基をニトリル基に変換し、前述の精製法
に準じて式（Ｖ）で例示される類縁化合物を得ることが
できる。
この生産物を、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水
素，テトラヒドロフラン,1,4−ジオキサン等の環状エー
テル，エタノール，プロパノール等のアルコールに溶解
し、グリオキザールジアルキルアセタールにより、シッ
フ塩基を形成した後、水素化ホウ素塩を用いて該シッフ
塩基を還元した後、引続き、酸により脱アセタノール化
反応を行うことにより、式（Ｉ−ｂ）で示される本発明
の誘導体を製造することができる。
素，テトラヒドロフラン,1,4−ジオキサン等の環状エー
テル，エタノール，プロパノール等のアルコールに溶解
し、グリオキザールジアルキルアセタールにより、シッ
フ塩基を形成した後、水素化ホウ素塩を用いて該シッフ
塩基を還元した後、引続き、酸により脱アセタノール化
反応を行うことにより、式（Ｉ−ｂ）で示される本発明
の誘導体を製造することができる。
上記によって製造される式（Ｉ）で示される化合物は、
後述する実験例に示す通り、容易に糖残基を脱離して、
抗生物質アゼピノマイシンに導くことができる。
後述する実験例に示す通り、容易に糖残基を脱離して、
抗生物質アゼピノマイシンに導くことができる。
すなわち、本発明の化合物は、抗生物質アゼピンマイシ
ンの中間体として有用であり、更に次に示すごとく、免
疫増強剤及び抗カビ剤として有用である。
ンの中間体として有用であり、更に次に示すごとく、免
疫増強剤及び抗カビ剤として有用である。
免疫活性の測定及びその結果 （Ａ） 遅延型過敏症に対する影響 本発明の誘導体:4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキ
シ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン（以下「標
品」という）の細胞製免疫に対する効果を羊赤血球を抗
原として得られる遅延型過敏症に対する効果を指標とし
て以下のごとく検討した。
シ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン（以下「標
品」という）の細胞製免疫に対する効果を羊赤血球を抗
原として得られる遅延型過敏症に対する効果を指標とし
て以下のごとく検討した。
CDF,マウス（８週令雌性）に105個の羊赤血球を静注し
て免疫を施し、同時に各量の標品を腹腔内注射した。４
日後、マウス左後肢足蹠に108個羊赤血球を静注して反
応を誘起し、24時間後、足蹠の膨張をノギスで測定し
て、その結果を検討した。その結果を表１に示す。本物
質は0.1μｇ〜1mg/マウスの投与でこれを増強した。
て免疫を施し、同時に各量の標品を腹腔内注射した。４
日後、マウス左後肢足蹠に108個羊赤血球を静注して反
応を誘起し、24時間後、足蹠の膨張をノギスで測定し
て、その結果を検討した。その結果を表１に示す。本物
質は0.1μｇ〜1mg/マウスの投与でこれを増強した。
（Ａ） 羊赤血球の抗体産生に対する影響 CDF,マウス（８週令雌性）に108個の羊赤血球を静脈注
射して免疫を施し、同時に各量の標品を腹腔内注射、４
日後マウス脾細胞中の抗体産生細胞数をCuningham等の
方法に準じて検討した。その結果、表２に示す様に0.01
μｇ〜１μg/マウスの投与で増強がみられた。
射して免疫を施し、同時に各量の標品を腹腔内注射、４
日後マウス脾細胞中の抗体産生細胞数をCuningham等の
方法に準じて検討した。その結果、表２に示す様に0.01
μｇ〜１μg/マウスの投与で増強がみられた。
以上より、本発明の誘導体が免疫増強に作用する物質で
あることが確認された。
あることが確認された。
抗カビ作用 特に重篤な肺疾患の一つであるクリプトコッカス症を引
き起こすクリプトコッカス・ネオホルマンス（Cryptoco
ccus neoformans）に対して、後記実施例４に示す化合
物４は12.5μg/mlの最小生育阻止濃度（MIC）値を示
す。
き起こすクリプトコッカス・ネオホルマンス（Cryptoco
ccus neoformans）に対して、後記実施例４に示す化合
物４は12.5μg/mlの最小生育阻止濃度（MIC）値を示
す。
実施例１ １−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−アミノ−４−カルバモイル−イミ
ダゾール（１）の合成 ５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド−１−β
−Ｄ−リボフラノシド13.5g（52.3mmol）の無水ピリジ
ン150ml懸濁液に氷水冷却下、無水酢酸24.7ml（261.6mm
ol）を滴下し、室温に戻して６時間よく撹拌した。（こ
の間に難溶性の原料はしだいに溶解し、反応の進行を示
した。）次に反応混合物を再び氷冷し、メタノール10ml
を滴加し、室温で30分撹拌後、減圧下溶媒を溜去した。
この残査を酢酸エチル500mlに溶解し、冷飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で分
液、洗浄液、有機層を無水ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒を溜去し、酢酸エチル−ベンゼン系より結晶化し、
トリアセテート（１）の白色針状結晶18.9g（収率95
％）を得た。
ボフラノシル）−５−アミノ−４−カルバモイル−イミ
ダゾール（１）の合成 ５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド−１−β
−Ｄ−リボフラノシド13.5g（52.3mmol）の無水ピリジ
ン150ml懸濁液に氷水冷却下、無水酢酸24.7ml（261.6mm
ol）を滴下し、室温に戻して６時間よく撹拌した。（こ
の間に難溶性の原料はしだいに溶解し、反応の進行を示
した。）次に反応混合物を再び氷冷し、メタノール10ml
を滴加し、室温で30分撹拌後、減圧下溶媒を溜去した。
この残査を酢酸エチル500mlに溶解し、冷飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で分
液、洗浄液、有機層を無水ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒を溜去し、酢酸エチル−ベンゼン系より結晶化し、
トリアセテート（１）の白色針状結晶18.9g（収率95
％）を得た。
Rf＝0.22（ベンゼン−アセトン,1:1） NMR（CD3COCD3）δ： 2.06（3H,s,−OCOCH 3）， 2.10（6H,s,−OCOCH 3×２）， 4.35〜4.55（3H,m,C4-H,C５′−H 2） 5.42（1H,m,C３′−H） 5.64（1H,t,J＝6.0Hz,C２′−H 2） 5.55〜5.70（2H,br,Ar-ＮH 2） 5.90（1H,d,J＝6.0Hz,C１′−H） 6.00〜6.90（2H,br,-CONH 2） 7.33（1H,s,C2−H） ▲〔α〕25 D▼：−33.6°（C1.0CHCl3） FD-MS（m/z）:384（Ｍ+） m.p.:82〜83℃ 実施例２ １−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−５−アシノ−４−シアノイミダゾール
（２）の合成 ５−アミノ−４−カルバモイル−１−（２′,3′,5′−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダ
ゾール（１）15.0g（39.1mmol）無水クロロホルム150ml
溶液にトリエチルアミン27.2mlを加え、氷冷撹拌下、1M
のオキシ塩化リン クロロホルム溶液39.1mlを滴加し
た。０℃で２時間反応した後、反応混合物を氷水500ml
に注加し、生じた油状物を酢酸エチル600mlで抽出した
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を溜去して得た残査を25gのシリカゲ
ルカラムに展開系としてベンゼン−酢酸エチル混合溶媒
（混合比1:2）を用い精製し、ニトリル体（２）の無色
油状物11.3g（収率79％）を得た。
ボフラノシル−５−アシノ−４−シアノイミダゾール
（２）の合成 ５−アミノ−４−カルバモイル−１−（２′,3′,5′−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダ
ゾール（１）15.0g（39.1mmol）無水クロロホルム150ml
溶液にトリエチルアミン27.2mlを加え、氷冷撹拌下、1M
のオキシ塩化リン クロロホルム溶液39.1mlを滴加し
た。０℃で２時間反応した後、反応混合物を氷水500ml
に注加し、生じた油状物を酢酸エチル600mlで抽出した
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を溜去して得た残査を25gのシリカゲ
ルカラムに展開系としてベンゼン−酢酸エチル混合溶媒
（混合比1:2）を用い精製し、ニトリル体（２）の無色
油状物11.3g（収率79％）を得た。
Rf＝0.30（ベンゼン−アセトン,2:1） NMR（CD3Cl）δ： 2.14（9H,s,−Ｏ−COCH 3×３） 4.35〜4.50（3H,m,C４′−H,C５′−H 2） 4.76（2H,br,Ar-ＮH 2） 5.30（1H,m,C３′−H） 5.46（1H,dd,J＝5.4Hz,＝4.5Hz,C２′−H） 5.68（1H,d,J＝4.5Hz,C１′−H） 7.29（1H,s,C2−H） ▲〔α〕25 D▼：−9.1°（C1.0CHCl3） SI-MS（m/z）:367（Ｍ+＋１） 実施例３ １−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−４−シアノ−５−（2,2−ジエトキシ
エチルアミノ）イミダゾール（３）の合成 ５−アシノ−４−シアノ−１−（２′,3′,5′−トリ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール
（２）6.16g（16.8mmol）の無水ベンゼン200ml溶液を10
0℃の油浴中、ディーンスタークの装置を用い、６時
間、脱水した後グリオキザールジエチルアセタール5.0g
（37.8mmol）を加え、95℃で同様に24時間脱水し、さら
に同アセタール5.0gを加え24時間脱水した。
ボフラノシル）−４−シアノ−５−（2,2−ジエトキシ
エチルアミノ）イミダゾール（３）の合成 ５−アシノ−４−シアノ−１−（２′,3′,5′−トリ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール
（２）6.16g（16.8mmol）の無水ベンゼン200ml溶液を10
0℃の油浴中、ディーンスタークの装置を用い、６時
間、脱水した後グリオキザールジエチルアセタール5.0g
（37.8mmol）を加え、95℃で同様に24時間脱水し、さら
に同アセタール5.0gを加え24時間脱水した。
次に減圧下、溶液を溜去し、残査を無水テトラヒドロフ
ラン100mlに溶液し、氷冷、撹拌下水素化ホウ素ナトリ
ウム160mg（4.23mmol）を添加し、１時間反応後、酢酸
を加え中和し、減圧下溶媒を溜去した。次にこの残査を
無水ピリジン50mlに溶解し、無水酢酸5.0ml（52.9mmo
l）を加え、２時間かきまぜた後氷冷下、メタノール5.0
mlを滴加し、１時間撹拌した。この反応混合物を氷水30
0mlに注加し、酢酸エチル400mlで抽出した。有機層を冷
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥液減圧下、
溶媒を溜去した。この残査を200gのシリカゲルカラムに
展開系としてベンゼン−酢酸エチル混合溶媒（混合比1:
1）を用い精製し、上記化合物の無色油状物3.33mg（収
率41％）を得た。
ラン100mlに溶液し、氷冷、撹拌下水素化ホウ素ナトリ
ウム160mg（4.23mmol）を添加し、１時間反応後、酢酸
を加え中和し、減圧下溶媒を溜去した。次にこの残査を
無水ピリジン50mlに溶解し、無水酢酸5.0ml（52.9mmo
l）を加え、２時間かきまぜた後氷冷下、メタノール5.0
mlを滴加し、１時間撹拌した。この反応混合物を氷水30
0mlに注加し、酢酸エチル400mlで抽出した。有機層を冷
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥液減圧下、
溶媒を溜去した。この残査を200gのシリカゲルカラムに
展開系としてベンゼン−酢酸エチル混合溶媒（混合比1:
1）を用い精製し、上記化合物の無色油状物3.33mg（収
率41％）を得た。
Rf＝0.38（ベンゼン−酢酸エチル,1:2） NMR（CD3Cl）δ： 1.22（6H,t,J＝7.0Hz,−Ｏ−CH2ＣH 3×２） 2.15（9H,s,−Ｏ−COCH 3×３） 4.25〜4.50（3H,m,C4-H,C5-H 2） 4.70（1H,t,J＝5.0Hz,EtO-ＣHOEt） 4.90（1H,t,J＝6.0Hz-ＮH-CH2−） 5.32（1H,t,J＝5.0Hz,C３′−H） 5.48（1H,t,J＝5.0Hz,C２′−H） 5.61（1H,d,J＝5.0Hz,C１′−H） 7.22（1H,s,C2−Ｈ） ▲〔α〕25 D▼：−16.3°（C1.0CHCl3） FD-MS（m/z）:482（Ｍ+） 実施例４ （4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（β
−Ｄ−リボフラノシル）−３−Ｈ−イミダゾ〔4,5−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン（４）の合成。
−Ｄ−リボフラノシル）−３−Ｈ−イミダゾ〔4,5−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン（４）の合成。
４−シアノ−５−（2,2−ジエトキシエチルアミノ）−
１−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）イミダゾール（３）2.51g（5.21mmol）
に２％テトラエチルアンモニウムハイドロキサイド水溶
液150mlを加え、室温で６時間、激しく撹拌した後、20
％テトラエチルアンモニウムヒドロキサイド水溶液5ml
を加え95℃の油浴中で４時間加熱した。次に反応溶液を
放冷し、蒸留水200mlを加え、アンバーライトIRC-50（N
H 4型）500mlのカラムに通し、水洗により溶出した。
2,4−ジニトロフェニルヒドラジン呈色により陽性区分
を集め減圧下、溶媒を溜去した。この残査を10％酢酸水
50mlに溶解し、60℃の油浴中、２時間撹拌した後減圧下
溶媒を溜去した、次にこの残査をダイヤイオンHP-20 10
mlのカラムに通し、水洗により溶出，精製し、上記化合
物（４）の白色粉末612mg（収率:39％）を得た。
１−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）イミダゾール（３）2.51g（5.21mmol）
に２％テトラエチルアンモニウムハイドロキサイド水溶
液150mlを加え、室温で６時間、激しく撹拌した後、20
％テトラエチルアンモニウムヒドロキサイド水溶液5ml
を加え95℃の油浴中で４時間加熱した。次に反応溶液を
放冷し、蒸留水200mlを加え、アンバーライトIRC-50（N
H 4型）500mlのカラムに通し、水洗により溶出した。
2,4−ジニトロフェニルヒドラジン呈色により陽性区分
を集め減圧下、溶媒を溜去した。この残査を10％酢酸水
50mlに溶解し、60℃の油浴中、２時間撹拌した後減圧下
溶媒を溜去した、次にこの残査をダイヤイオンHP-20 10
mlのカラムに通し、水洗により溶出，精製し、上記化合
物（４）の白色粉末612mg（収率:39％）を得た。
Rf＝0.08（エタノール−アセトン−水,5:5:2） NMR（Ｄ2Ｏ）（TMS外部標準）δ： 3.61（1H,d,J＝14.0Hz,C5 H・Ｈ） 4.20（1H,dd,J＝14.0Hz,J＝5.4Hz,C5−Ｈ・H） 4.25〜4.35（2H,m,C５′−H 2） 4.60〜4.90（2H,m,C３′−H,C４′−H） 4.95〜5.15（1H,m,C２′−H） 5.60（1H,d,J＝5.4Hz,C6−H） 6.05〜6.20（1H,m,C１′−H） 8.23（1H,s,C２′−H） SI-MS（m/z）:301（Ｍ+＋１） ▲〔α〕25 D▼：−68.8°（C1.0H2Ｏ） m.p.:150〜155℃（decomp） 実施例５ １（２′,3′,5′，−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−４−カルバモイル−５−エトキシカル
ボニルメチルアミノイミダゾール（６）の合成 ５−アミノ−４−カルバモイル−１−（２′,3′,5′−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダ
ゾール（１）3.0g（7.81mmol）の無水DMF30ml溶液に酸
化銀3.62g（15.62mmol）およびヨード酢酸エチル2.51
（11.72mmol）を加え、遮光し、３日間室温で撹拌し
た。この反応交合物を濾過し、濾液を蒸留水200mlに注
加し、生じた油状物を酢酸エチル300mlで抽出し、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下、溶媒を溜去した。得られた残査を300g
のシリカゲルカラムに展開系としてベンゼン−アセトン
混合溶媒（混合比2:1）を用い精製し、上記化合物
（６）の油状物917mg（収率:25％）を得た。
ボフラノシル）−４−カルバモイル−５−エトキシカル
ボニルメチルアミノイミダゾール（６）の合成 ５−アミノ−４−カルバモイル−１−（２′,3′,5′−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダ
ゾール（１）3.0g（7.81mmol）の無水DMF30ml溶液に酸
化銀3.62g（15.62mmol）およびヨード酢酸エチル2.51
（11.72mmol）を加え、遮光し、３日間室温で撹拌し
た。この反応交合物を濾過し、濾液を蒸留水200mlに注
加し、生じた油状物を酢酸エチル300mlで抽出し、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下、溶媒を溜去した。得られた残査を300g
のシリカゲルカラムに展開系としてベンゼン−アセトン
混合溶媒（混合比2:1）を用い精製し、上記化合物
（６）の油状物917mg（収率:25％）を得た。
Rf＝0.21（ベンゼン−アセトン1:1） NMR（CDCl3）δ： 1.26（3H,t,J＝7.1Hz,−Ｏ−CH2-CH 3） 2.08（3H,s,−OCOCH 3） 2.10（3H,s,−OCOCH 3） 2.13（3H,s,−OCOCH 3） 4.12（2H,d,J＝6.7Hz,-NH-CH 2-CO−） 4.22（2H,q,J＝7.1Hz,−Ｏ−ＣH 2-CH3） 4.30〜4.50（3H,m,C４′−H,C５′−H 2） 5.41（1H,dd,J＝5.7Hz,J＝4.0Hz,C３′−H） 5.51（1H,t,J＝6.7Hz,-NH-CH 2-CO−） 5.63（1H,t,J＝5.7Hz,C２′−H） 5.90（1H,d,J＝5.7Hz,C１′−H） 5.30〜6.10（1H,br,CONH・Ｈ） 6.10〜7.20（1H,br,CONH・Ｈ） 7.38（1H,s,C2−H） ▲〔α〕25 D▼：−29.3°（C1.0CHCl3） EI-MS（m/z）:470（Ｍ+） 実施例６ ３−（２′,3′，−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オ
ン（７）の合成 ４−カルバモイル−５−エトキシカルボニルメチルアミ
ノ−１−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）イミダゾール（６）517mg（1.10mmo
l）の無水テトラヒドロフラン（THF）30ml溶液に−70℃
で撹拌しながらジイソブチルアルミニウムハイドライド
の1Mヘキサン溶液7.7ml（7.7mmol）をゆっくり滴加し
た。同温度で、１時間反応した後、酢酸を加え中和し減
圧下、濃縮乾固した。この残査を10％食塩水10mlに溶解
し、ダイヤイオンHP-20 70mlのカラムに通し吸着させ、
水洗した後、０〜15％アセトン水（500ml-500ml）の濃
度勾配法により溶出、精製し、上記化合物（７）のガラ
ス状固体165mg（収率:39％）を得た。
ラノシル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オ
ン（７）の合成 ４−カルバモイル−５−エトキシカルボニルメチルアミ
ノ−１−（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）イミダゾール（６）517mg（1.10mmo
l）の無水テトラヒドロフラン（THF）30ml溶液に−70℃
で撹拌しながらジイソブチルアルミニウムハイドライド
の1Mヘキサン溶液7.7ml（7.7mmol）をゆっくり滴加し
た。同温度で、１時間反応した後、酢酸を加え中和し減
圧下、濃縮乾固した。この残査を10％食塩水10mlに溶解
し、ダイヤイオンHP-20 70mlのカラムに通し吸着させ、
水洗した後、０〜15％アセトン水（500ml-500ml）の濃
度勾配法により溶出、精製し、上記化合物（７）のガラ
ス状固体165mg（収率:39％）を得た。
Rf＝0.41（エタノール−水−アセトン,5:2:2） NMR（Ｄ2O,ext TMS）δ 2.58（3H,s,−OCOCH 3） 2.66（3H,s,−OCOCH 3） 3.66（1H,d,J＝14.4Hz,C5−H・Ｈ） 4.25（1H,dd,J＝14.4Hz,J＝4.8Hz,C5−Ｈ・H） 4.30〜4.45（2H,m,C５′−H 2） 4.80〜5.00（1H,m,C４′−H） 5.63（1H,d,J＝4.8Hz,C6−H） 5.90〜6.10（1H,m,C３′−H） 6.17（1H,t,J＝6.0Hz,C２′−H） 6.40〜6.60（1H,m,C１′−H） 8.21（1H,br,C2−H） ▲〔α〕22 D▼：−39.2°（C0.5H2Ｏ） SI-MS（m/z）:385（Ｍ+＋１） 実施例７ 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（β−
Ｄ−リボフラノシル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−８−オン（４）の合成 ３−（２′,3′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−６−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−3
H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン
（７）50mg（0.130mmol）を１％アンモニア水2mlに溶解
し、室温で１時間反応した後、減圧下、濃縮した。残渣
に水を加え、濃縮乾固する操作を、数回繰り返して得た
固体を、ダイヤイオンHP-20 20mlのカラム（水で溶出）
で精製し、上記化合物（４）の白色粉末37mg（収率:95
％）を得た。
Ｄ−リボフラノシル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−８−オン（４）の合成 ３−（２′,3′−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−６−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−3
H−イミダゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン
（７）50mg（0.130mmol）を１％アンモニア水2mlに溶解
し、室温で１時間反応した後、減圧下、濃縮した。残渣
に水を加え、濃縮乾固する操作を、数回繰り返して得た
固体を、ダイヤイオンHP-20 20mlのカラム（水で溶出）
で精製し、上記化合物（４）の白色粉末37mg（収率:95
％）を得た。
製造例 4,5,6,7−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−3H−イミダ
ゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン（５）の合
成 ６−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−３−（β−
Ｄ−リボフラノシル）−3H−イミダゾ−〔4,5−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−８−オン（４）20mg（0.0667mmo
l）を５％リン酸水溶液3mlに溶解し、95℃の油浴中、８
時間加熱，撹拌した後、蒸留水5mlを加え、氷冷下、炭
酸水素ナトリウム粉末を添加し、中和した。この溶液
を、アンバーライトCG-50（Ｈ+タイプ）20mlのカラムに
通し、水洗の後、０〜0.5Nアンモニア水（100ml-100m
l）の濃度勾配法により溶出，精製し、7.1mgの上記化合
物（５）の結晶を得た。（収率:63％） Rf＝0.40（エタノール−水−アセトン,5:2:2） NMR（Ｄ2Ｏ）δ 3.65（1H,d,J＝13.8Hz,C５′−H・Ｈ） 4.23（1H,dd,J＝13.8Hz,J＝5.8Hz,C５′−H・Ｈ） 5.69（1H,d,J＝5.8Hz,C6−H） 8.13（1H,s,C２′−H） 〔発明の効果〕 本発明はマウスの免疫増強活性及び抗カビ活性を有し、
医薬並びに生物学的試薬として利用されるばかりでな
く、抗生物質、アゼピノマイシンの合成中間体としても
使用される化合物であり、極めて有用な発明である。
ゾ〔4,5−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−８−オン（５）の合
成 ６−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−３−（β−
Ｄ−リボフラノシル）−3H−イミダゾ−〔4,5−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−８−オン（４）20mg（0.0667mmo
l）を５％リン酸水溶液3mlに溶解し、95℃の油浴中、８
時間加熱，撹拌した後、蒸留水5mlを加え、氷冷下、炭
酸水素ナトリウム粉末を添加し、中和した。この溶液
を、アンバーライトCG-50（Ｈ+タイプ）20mlのカラムに
通し、水洗の後、０〜0.5Nアンモニア水（100ml-100m
l）の濃度勾配法により溶出，精製し、7.1mgの上記化合
物（５）の結晶を得た。（収率:63％） Rf＝0.40（エタノール−水−アセトン,5:2:2） NMR（Ｄ2Ｏ）δ 3.65（1H,d,J＝13.8Hz,C５′−H・Ｈ） 4.23（1H,dd,J＝13.8Hz,J＝5.8Hz,C５′−H・Ｈ） 5.69（1H,d,J＝5.8Hz,C6−H） 8.13（1H,s,C２′−H） 〔発明の効果〕 本発明はマウスの免疫増強活性及び抗カビ活性を有し、
医薬並びに生物学的試薬として利用されるばかりでな
く、抗生物質、アゼピノマイシンの合成中間体としても
使用される化合物であり、極めて有用な発明である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯沼 寛信 埼玉県和光市白子３−35−６−301 (72)発明者 梅沢 洋二 東京都港区白金台２−27−７ ニューウェ ルハイツ高輪306号 (72)発明者 沢 力 神奈川県綾瀬市綾西４−６−７ (72)発明者 一色 邦夫 神奈川県藤沢市大庭3910
Claims (5)
- 【請求項１】式 式中、Ｒ1は水素原子又は容易に離脱しうる水酸基の保
護基を表し、Ｒ2は水素原子又は容易に離脱しうる保護
基を有することがある水酸基を表す。 で示されるイミダゾジアゼピン誘導体。 - 【請求項２】容易に離脱しうる水酸基の保護基が低級ア
ルカノイル基である特許請求の範囲第１項記載の誘導
体。 - 【請求項３】Ｒ1が水素原子を表し、かつＲ2が水素原子
又は水酸基を表す特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 - 【請求項４】糖残基が、式 で表される特許請求の範囲第３項記載の誘導体。
- 【請求項５】糖残基が、式 で表される特許請求の範囲第４項記載の誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62109500A JPH0798832B2 (ja) | 1987-05-01 | 1987-05-01 | イミダゾジアゼピン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62109500A JPH0798832B2 (ja) | 1987-05-01 | 1987-05-01 | イミダゾジアゼピン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63275596A JPS63275596A (ja) | 1988-11-14 |
| JPH0798832B2 true JPH0798832B2 (ja) | 1995-10-25 |
Family
ID=14511833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62109500A Expired - Lifetime JPH0798832B2 (ja) | 1987-05-01 | 1987-05-01 | イミダゾジアゼピン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0798832B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3030087B2 (ja) * | 1991-11-14 | 2000-04-10 | 財団法人微生物化学研究会 | ２´−デオキシ−２´−フルオロコホルマイシンとその立体異性体 |
| JPH09241294A (ja) * | 1996-03-07 | 1997-09-16 | Microbial Chem Res Found | ２′−デオキシ−２′−ハロコホルマイシン又はその立体異性体の製造法 |
-
1987
- 1987-05-01 JP JP62109500A patent/JPH0798832B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63275596A (ja) | 1988-11-14 |
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