NO20171769A1 - Fremgangsmåte for fremstilling av en substans for anvendelse som et medikament - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en substans for anvendelse som et medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO20171769A1 NO20171769A1 NO20171769A NO20171769A NO20171769A1 NO 20171769 A1 NO20171769 A1 NO 20171769A1 NO 20171769 A NO20171769 A NO 20171769A NO 20171769 A NO20171769 A NO 20171769A NO 20171769 A1 NO20171769 A1 NO 20171769A1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- iii
- metal
- phosphate
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 66
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 77
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 77
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 30
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 23
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 abstract description 20
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 43
- 239000000463 material Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 28
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 28
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 28
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 22
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 20
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 7
- -1 carbonate anions Chemical class 0.000 description 7
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 5
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N Na2O Inorganic materials [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 229910052596 spinel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011029 spinel Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229910020068 MgAl Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002352 surface water Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015905 MWCO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229910003023 Mg-Al Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017916 MgMn Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 244000090599 Plantago psyllium Species 0.000 description 1
- 235000010451 Plantago psyllium Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910001593 boehmite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PSHMSSXLYVAENJ-UHFFFAOYSA-N dilithium;[oxido(oxoboranyloxy)boranyl]oxy-oxoboranyloxyborinate Chemical compound [Li+].[Li+].O=BOB([O-])OB([O-])OB=O PSHMSSXLYVAENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000010840 domestic wastewater Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M hydroxidooxidoaluminium Chemical compound O[Al]=O FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 239000010842 industrial wastewater Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003455 mixed metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Iron (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
En substans for anvendelse som et medikament som omfatter en fast blandet metallforbindelse med formel (I): MII1-a MIIIaObAn-c . zH2O (I) hvor MII er i det minste ett bivalent metall; MIII er i det minste ett trivalent metall; An- er i det minste ett n-valent anion; 2+a =2b+Σcn; og Σcn < 0,9 a. Substansen kan fremstilles ved oppvarming ved en temperatur fra 200 oC til 600 oC, foretrukket fra 250 oC til 500 oC av en substans omfattende en forbindelse med formel (II): MII1-x MIIIx(OH)2An-y . mH2O (II) hvor MII er i det minste ett bivalent metall; MIII er i det minste ett trivalent metall; An- er i det minste ett n-valent anion; x = Σyn 0 < x ≤ 0,5, 0 < y ≤ 1 og 0 < m ≤ 10.
Description
Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører blandede metallforbindelser med farmasøytisk aktivitet, særlig som fosfatbindemidler. Den omfatter også fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser, så vel som farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser. Videre vedrører oppfinnelsen deres farmasøytiske anvendelse.
Bakgrunn for oppfinnelsen
I pasienter med nyresvikt på hemodialyse, kan fosfatkonsentrasjoner i blodplasmaet øke dramatisk og deres tilstand, kjent som hyperfosfatemi, kan resultere i kalsiumfosfatavsetning i mykvev. Plasmafosfatnivåer kan reduseres ved oralt inntak av uorganiske og organiske fosfatbindemidler. En av de mest vanlige behandlinger involverer dosering med aluminiumhydroksydgel som danner et uoppløselig aluminiumfosfat. Dette kan imidlertid resultere i ytterligere toksiske komplikasjoner som skyldes aluminiumakkumulering, f.eks. reduksjon i hemoglobinproduksjon, svekking av naturlig reparasjon og produksjon av ben og mulig svekking av nevrologisk/kognitiv funksjon. Andre aluminiumforbindelser slik som mikrokrystallinsk aluminiumoksydhydroksyd (boemitt) og visse hydrotalcitter er blitt foreslått for denne bruk, slik som omtalt i Ookubo et al, Journal Pharmaceutical Sciences (november 1992), 81(11), 1139-1140. Disse lider imidlertid av de samme mangler.
En rekke kjente uorganiske preparater for behandling av hyperfosfatemi er effektive fosfatbindemidler over kun et begrenset pH område, særlig et surt pH område på omtrent 3-5.
Slike fosfatbindemidler som er effektive ved pH 3 vil ikke nødvendigvis binde like effektivt ved høyere pH, f.eks. �7, som man finner i den nedre tarmkanalen, f.eks. duodenum og nedenfor, og hvor i det minste noe av bindingen av fosfat kan finne sted. Særlig alkaliske bindemidler vil dessuten kunne bufre mage-pH opp til et høyt nivå ved hvilket de ikke vil ha en
fosfatbindingskapasitet.
For å overvinne manglene forbundet med aluminium og også problemer med effektivitet over et begrenset pH område, omhandler WO-A-99/15189 bruk av blandede metallforbindelser fri for aluminium og som har en fosfatbindingskapasitet på minst 30 vekt% av totalvekten av tilstedeværende fosfat, over et pH område fra 2-8.
Slike blandede metallforbindelser kan typisk inneholde jern (III) og minst en av magnesium, kalsium, lantan og cerium. De inneholder foretrukket også minst ett av hydroksyl- og karbonatanioner, og eventuelt i tillegg minst ett sulfat, nitrat, klorid og oksyd. Vi har imidlertid funnet at de blandede metallforbindelser i WO-A-99/15189 frigir noe av deres divalente metallinnhold i oppløselig form under bruk.
JP-A-2004-89760 omhandler økning av defosforiseringsaktiviteten til bestemte blandede metallforbindelser for å fjerne fosfor fra avløpsvann fra husholdninger eller industri ved varmebehandling av krystaller av slike forbindelser som er definert til å ha den generelle formel:
M<II>1-xMII
x(OH)2An-y.mH2O
hvor M<II>er minst ett bivalent metall; M<III>er minst ett trivalent metall; A<n->er et n-valent anion; og x, y og m oppfyller 0 < x ≤ 0,67, 0 < y ≤ 1, 0 ≤ m ≤ 2. Slike forbindelser sies å ha en seleksjonskoeffisient for "sulfationer av fosfor" oppløst i vann på minst 5.
En foretrukket fremgangsmåte for å fremstille slike varmebehandlede forbindelser omfatter bruk av en blandet vandig oppløsning av et vannoppløselig salt av en uorganisk eller organisk syre og alkalihydroksyd som tilsettes dråpevis til en vandig oppløsning som inneholder en vannoppløselig forbindelse av bivalent metall og en vannoppløselig forbindelse av trivalent metall eller av bivalent mangan og som reageres ved en temperatur som holdes ved 0~90<o>C for å oppnå krystaller av metallhydroksydforbindelsen uttrykt ved den ovenfor angitte generelle formel ved presipitering. Dette presipitat avsepareres og varmebehandles ved 200-500<o>C.
Tap av (trivalent) aluminium fra MgAl LDH under fosfatdesorpsjon, så vel som varmebehandling av MgMn LDH forbindelser er omtalt i Tezuka, S., Bull. Chem. Soc. Jpn., 77 (2004).2101-7.
Man har nå funnet at frigivelse av det divalente metall, f.eks. magnesium, assosiert med den farmasøytiske anvendelsen av forbindelser i WO-A-99/15189 kan reduseres signifikant ved varmebehandling av en passende blandet metallforbindelse, for eksempel et lagdelt dobbelthydroksyd eller en forbindelse med en hydrotalcitt-struktur. Den kan likeledes redusere frigivelsen av andre bivalente metaller når M<II>er annet enn magnesium.
Med betegnelsen "blandet metallforbindelse" menes en enkelt substans inneholdende to eller flere forskjellige metalltyper. En enkelt substans kan generelt ikke separeres i sine komponentelementer ved fysiske separasjonsmetoder men krever en kjemisk reaksjon.
Som anvendt heri er betegnelsen "lagdelt dobbel hydroksyd (Layered Double Hydroxide)" (LDH) anvendt for å betegne syntetiske eller naturlige lamellær hydroksyder med to typer av metallkationer i hovedlagene og mellomlag-områder inneholdende anioniske spesies. Denne omfattende familie av forbindelser omtales noen ganger også som anioniske leirer, til sammenlikning med de mer vanlige kationiske leirer hvis interlamellære områder inneholder kationiske spesies. LDHer er også blitt rapportert som hydrotalcitt-liknende forbindelser ved referanse til en av polytypene av det tilsvarende [Mg-Al] baserte mineral. (Se "Layered Double Hydroxides: Present and Future", ed. V Rives, 2001 pub. Nova Science).
Definisjon av oppfinnelsen
Et første aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nå en substans for anvendelse som et medikament, omfattende en fast blandet metallforbindelse med formel (I):
M<II>MIII n-1-a aObAc.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall (dvs. med to positive ladninger); M<III>er i det minste ett trivalent metall (dvs. med tre positive ladninger); A<n->er i det minste ett n-valent anion; 2 a = 2b Σcn; a = antall mol M<III>/(antall mol M<II>+ antall mol M<III>); og Σcn < 0,9a.
I den ovennevnte formel (I), hvor A representerer mere enn ett anion, kan valensen (dvs. ladningen til anionet) (n) av hver variere.
I den ovennevnte formel (I), betyr "Σcn" summen av antallet mol av hvert anion, per mol av forbindelsen med formel (I), multiplisert med den respektive valens derav.
Verdien av z er passende 2 eller lavere, mer foretrukket 1,8 eller lavere, enda mer foretrukket 1,5 eller lavere. Verdien av z kan være 1 eller lavere.
Verdien av a er passende fra 0,1 til 0,5, foretrukket fra 0,2 til 0,4.
Verdien av b er passende 1,5 eller lavere, foretrukket 1,2 eller lavere. Verdien av b er foretrukket større enn 0,2, mer foretrukket større enn 0,4, enda mer foretrukket større enn 0,6, mest foretrukket større enn 0,9.
Når a er� 0,3 er det foretrukket at Σcn < 0,5a. Når a er ≤ 0,3 er det foretrukket at Σcn < 0,7a.
Verdien av c for hvert anion bestemmes ved behovet for ladningsnøytralitet som uttrykt ved formelen 2 a = 2b Σcn.
Substansen i overensstemmelse med det første aspekt av oppfinnelsen omfatter foretrukket mer enn 30%, mer foretrukket mer enn 50 vekt% av en forbindelse eller forbindelser med formel (I), f.eks. opp til 95% eller 90 vekt% av substansen.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel (I) resulterer i forandringer i den strukturelle detaljen til forbindelsen som er utgangsmaterialet. Formel (I) som skrevet skal derfor kun ha til hensikt å beskrive dens elementsammensetning og bør ikke bli tatt som en definisjon av struktur.
Når forbindelsen med formel (I) omfatter magnesium som M<II>og jern som M<III>kationer og karbonat som et anion, utviser den foretrukket en røntgendiffraksjonstopp ved 34<o>2θ. Ved lavere temperaturer ( ≤ 250<o>C), kan motstridende topper fra det lagdelte dobbelthydroksyd være tilstede mens når temperaturen øker (� 400<o>C) kan en motstridende topp som skyldes oksydet M<II>O fremkomme men disse toppene kan oppløses ved å anvende konvolusjonsmetoder.
Disse foretrukne verdier for substansen og forbindelsen i det første aspekt av oppfinnelsen passer for de andre aspektene av oppfinnelsen som beskrevet heri. Et andre aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en substans for anvendelse som et medikament, omfattende en fast blandet metallforbindelse som er oppnådd ved eller som kan oppnås ved oppvarming ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 225<o>C til 550<o>C, mer foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C av en forbindelse med formel (II):
M<II>1-xM<III>x(OH)2A<n->y.mH2O (II)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall (dvs. med to positive ladninger); M<III>er i det minste ett trivalent metall (dvs. med tre positive ladninger); A<n->er i det minste ett n-valent anion; x = Σny; og x og m oppfyller 0 < x ≤ 0,5, 0 ≤ m ≤ 10. Det skal bemerkes at formel (II) skal tolkes på en slik måte at den totale ladningsnøytralitet opprettholdes. I formel (I) og/eller formel (II) kan sub-klasser av forbindelser av hver formel henholdsvis omfatte dem hvori a eller x er mindre enn hvilken som helst av de etterfølgende verdier og dem hvori a eller x er større enn eller lik hvilken som helst av disse verdier, idet disse verdier er 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45. Ett slikt eksempel omfatter sub-klassene, hvor a er henholdsvis større enn eller lik 0,3, og mindre enn 0,3. Verdien av x er passende fra 0,1 til 0,5, foretrukket fra 0,2 til 0,4.
I formel (II) er Σny summen av antallet av hvert anion multiplisert med sin respektive valens.
Oppvarming ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 225<o>C til 550<o>C, mer foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C av en forbindelse med formel (II) resulterer foretrukket i en reduksjon i mengden av metall M<II>som tapes til oppløsningen med minst 50 vekt% sammenliknet med det som tapes fra den uoppvarmede forbindelse med formel (II), under betingelsene som beskrevet mere detaljert heri. Denne preferanse gjelder for et hvilket som helst aspekt av oppfinnelsen som involverer formel (II).
Oppvarmingen gjennomføres passende i et oppvarmet miljø ved 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 225<o>C til 550<o>C, mer foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C i en periode på 1 minutt eller lengre, mer foretrukket 5 minutter eller lengre, mer foretrukket 1 time eller lengre. Forbindelsen er foretrukket i det oppvarmede miljø i 10 timer eller mindre, mer foretrukket 5 timer eller mindre, enda mer foretrukket 3 timer eller mindre.
Oppvarmingen som beskrevet over resulterer i kalsineringen av forbindelsen med formel (II). Kalsineringen menes å føre til dannelsen av en substans i henhold til det første aspekt av oppfinnelsen. Dette resulterer i verdien av a for en forbindelse med formel (I) som er mindre enn eller lik verdien av x for den tilsvarende ubehandlede forbindelsen med formel (I).
Kalsineringen er foretrukket ikke overdrevet med hensyn til temperatur og/eller kalsineringstid, og med dette er det ment at kalsineringstemperaturen ikke bør overskride 600<o>C i mer enn 3 timer, ellers kan man finne en fosfatbindingsutførelse som er mindre enn optimal.
Overdreven kalsinering resulterer i reduksjonen av verdien av Σcn/a fra formel (I) til mindre enn 0,03. Det er således foretrukket at Σcn/a er større enn 0,03, mer foretrukket større enn 0,05, enda mer foretrukket større enn 0,09, mest foretrukket større enn 0,10. Overdreven kalsinering kan også føre til dannelsen av en spinell krystallinsk struktur, og det er således foretrukket at substansen ifølge oppfinnelsen ikke utviser en spinell-struktur ved røntgendiffraksjon. Spinell har en verdi for a på 0,67 og den er således foretrukket dersom forbindelsen med formel (I) har en verdi for a på 0,66 eller mindre, foretrukket 0,5 eller mindre, mer foretrukket 0,5 eller mindre.
Kalsinering av forbindelsen med formel (II) resulterer foretrukket i en substans med minst en 10% høyere fosfatbindingskapasitet i forhold til den til forbindelsen med formel (II) hvorfra substansen er oppnådd eller kan oppnås ved kalsinering. De foretrukne verdier beskrevet ovenfor vil også passe for det andre aspekt av oppfinnelsen som beskrevet nedenfor.
En passende metode for å måle grad av kalsinering er ved å måle prosentandel tap av krystallinsk overflatevann ved 105<o>C. Dette måles ved at man tillater at en prøve når et likevektfuktighetsinnhold ved lagring i flere døgn ved omgivelsesbetingelser (20<o>C, 20% RH), prøven veies og oppvarmes deretter ved 105<o>C i 4 timer og veies igjen for å etablere vekttapet, uttrykt som en prosentandel. Tørking ved 105<o>C fjerner det overflateabsorberte vann (dvs. ikke-kjemisk bundet vann eller vann på krystalloverflaten).
Den blandede metallforbindelsen har passende etter kalsinering mindre enn 2%, mindre enn 1,5%, mer foretrukket mindre enn 1 vekt% krystallitt-overflateabsorbert vann.
Passende, er en hvilken som helst substans for anvendelse som et medikament som definert ovenfor i overensstemmelse med det første eller andre aspekt av den foreliggende oppfinnelse heretter omtalt som en "substans i henhold til oppfinnelsen". Disse foretrukne verdier for substansen og forbindelsen i de første og andre aspekter av oppfinnelsen gjelder for de andre aspektene av oppfinnelsen som beskrevet heri.
Et tredje aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av en fremgangsmåte for å fremstille et medikament for fosfatbinding i dyr med behov derfor, foretrukket mennesker, foretrukket for profylakse eller behandling av hyperfosfatemi, av en substans omfattende en fast blandet metallforbindelse med formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall; M<III>er i det minste ett trivalent metall; A<n->er i det minste ett n-valent anion; 2 a = 2b Σcn; a = M<III>/(M<II>+ M<III>); og Σcn < 0,9a.
Medikamentet kan anvendes på dyr, foretrukket mennesker. Et fjerde aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse i en fremgangsmåte for å fremstille et medikament, for fosfatbinding i dyr med behov derfor, foretrukket mennesker, foretrukket for profylakse eller behandling av hyperfosfatemi, av en substans oppnådd eller som kan oppnås ved oppvarming ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 225<o>C til 550<o>C, mer foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C av en forbindelse med formel (II):
M<II>1-xM<III>x(OH)2A<n->y.mH2O (II)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall; M<III>er i det minste ett trivalent metall; A<n->er i det minste ett n-valent anion; x = Σny; og x og m oppfyller 0 < x ≤ 0,5, 0 ≤ m ≤ 10. Verdien for x er foretrukket fra 0,1 til 0,5, mer foretrukket fra 0,2 til 0,4.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Fremstilling av aktive substanser
Substanser ifølge oppfinnelsen fremstilles foretrukket ved varmebehandling av et passende utgangsmateriale med formel (II) som definert ovenfor. Andre fremstillingsmetoder kan eventuelt benyttes for å fremstille substansen ifølge oppfinnelsen slik som syntese i fast tilstand, faststoff-faststoffreaksjoner eller høyintensiv maling av enkle eller blandede metalloksyder eller hydroksyder ved å anvende hydrotermiske ruter eller lavtemperaturruter.
Substansene ifølge oppfinnelsen fremstilt ved varmebehandling av et passende utgangsmaterial med formel (II) som definert ovenfor kan fremstilles ved å tilveiebringe en første oppløsning av en vannoppløselig forbindelse av metall M<II>og en vannoppløselig forbindelse av metall M<III>, idet anionene velges slik at det ikke fører til presipitering fra den første oppløsning. En andre oppløsning er også tilveiebrakt, av et vannoppløselig hydroksyd (f.eks. NaOH) og et vannoppløselig salt av anion A<n->(kationet velges slik at det ikke presipiterer med hydroksydet eller anionet med metallet fra hydroksydet). De to oppløsninger blandes deretter og blandet metallforbindelse-utgangsmaterialet dannes ved ko-presipitering. Det omfatter fast krystallinsk material, vanligvis også med tilstedeværelse av noe fast amorft material. I det minste noe av det således dannede material er foretrukket av en lagdelt dobbelthydroksyd og/eller av en hydrotalsittstruktur, vanligvis også med noe amorft og/eller dårlig krystallinsk material, foretrukket etter ko-presipitering, idet materialet deretter filtreres eller sentrifugeres, vaskes og tørkes deretter ved oppvarming.
Det er foretrukket at materialet vaskes for å fjerne de vannoppløselige saltene som er biproduktet fra presipiteringsreaksjonen. Dersom signifikante mengder av disse oppløselige saltene forblir blandet med det faste presipitatet, da kan påfølgende oppvarming av materialet resultere i innlemmelsen av de oppløselige saltene i det resulterende faststoffet, og kan eventuelt ha en negativ virkning på dets fosfatbindingsopptreden. Materialet vaskes foretrukket slik at det gjenværende nivå av vannoppløselige salter (med en solubilitet i vann på 1 g/l eller mere) er mindre enn 15%, foretrukket mindre enn 10%, mere foretrukket mindre enn 5 vekt% av den faste blandede metallforbindelsen etter tørking som beskrevet nedenfor.
Etter filtrering eller sentrifugering og vasking, gjennomføres tørking foretrukket ved en lav temperatur (slik som opp til 120<o>C), f.eks. ved ovnstørking, forstøvningstørking eller tørking i fluidisert sjikt.
Det tørre material kan eventuelt behandles før varmebehandling, for å fjerne overdimensjonerte partikler ved maling og/eller sikting og/eller ved en hvilken som helst annen passende teknikk, f.eks. for å begrense materialet som skal varmebehandles til partikler som i alt vesentlig ikke har en diameter som er større enn 100 μm. Som målt ved sikting er foretrukket mindre enn 10 vekt% av partiklene større enn 106 μm i diameter, mere foretrukket mindre enn 5%. Mest foretrukket har ingen partikler en diameter som er større enn 106 μm som målt ved sikting. Det resulterende tørre material underkastes deretter direkte for den nødvendige varmebehandling, foretrukket ved en temperatur fra 200, foretrukket fra 225<o>C til 550<o>C, mere foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C, f.eks. ved hjelp av ovnstørking eller tørking i en roterende kalsineringsanordning eller i en tørkeanordning med fluidisert sjikt.
Materialet i form av den våte kaken kan eventuelt direkte underkastes temperaturer over 200<o>C uten lavtemperaturtørking (slik som opp til 120<o>C) og maling.
Et femte aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en fremgangsmåte for å fremstille en substans for anvendelse som et medikament, idet fremgangsmåten omfatter oppvarming, ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 225<o>C til 550<o>C, mere foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C av en substans omfattende en forbindelse med formel (II):
M<II>1-xMIII
x(OH)2An-y.mH2O (II)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall; M<III>er i det minste ett trivalent metall; A<n->er i det minste ett n-valent anion; x= Σny; og x og m oppfyller 0 < x ≥ 0,5, 0 ≤ m ≤ 10. Verdien av x er foretrukket fra 0,1 til 0,5, mere foretrukket fra 0,2 til 0,4.
Oppvarmingen resulterer foretrukket i en reduksjon av omfanget av tap i oppløsning av metall M<II>fra den varmebehandlede forbindelsen med minst 50 vekt% sammenlignet med tap fra den ubehandlede forbindelsen, når tapet av metall M<II>måles ved anvendelse av testen som beskrevet nedenfor.
Substansene ifølge oppfinnelsen kan inneholde minst en forbindelse med formel (I) men fremgangsmåten som nevnt ovenfor for fremstilling av utgangsmaterialet kan også bevirke at andre materialer er tilstede i mellomproduktet f.eks. med formel II og i sluttproduktet, f.eks. enkelt (i motsetning til dobbelt) metallforbindelser som også kan dannes under kopresipiteringsprosessen.
De faste blandede metallforbindelser
I formel (I) og formel (II) er M<II>foretrukket valgt fra Mg, Zn, Fe(II), Cu(II) og Ni(II). Av disse er Mg særlig foretrukket. M<III>er foretrukket valgt fra Mn(III), Fe(III), La(III) og Ce(III). Av disse er Fe(III) særlig foretrukket, særlig i det tilfellet når M<II>er Mg. M<II>og M<III>kan være forskjellige metaller eller de kan være det samme metallet men i forskjellige valenstilstander. For eksempel kan M<II>være Fe(II) og M<III>Fe(III). Det er imidlertid svært foretrukket at M<II>og M<III>er forskjellige metaller. M(III) kan også være Al(III) for behandlinger hvor aluminiumakkumulering og toksiske komplikasjoner ikke er et problem.
A<n->omfatter foretrukket minst ett anion valgt fra karbonat, hydrogenkarbonat, sulfat, nitrat, halogenid og hydroksyd. Av disse er karbonat særlig foretrukket.
En hvilken som helst substans ifølge oppfinnelsen er foretrukket i alt vesentlig eller totalt fri for aluminium.
Bestemmelse av fosfatbindingskapasitet
En spesifikk metode for å bestemme fosfatbindingskapasitet er gitt mere detaljert heri. Dette var metoden som praktisk anvendes i eksemplene. Som en generalitet, andre steder i denne beskrivelsen, og dersom ikke spesifikk indikert noe annet, er imidlertid en hvilken som helst referanse til prosentandel fosfatbindingskapasitet foretrukket den som er bestemt ved hjelp av den etterfølgende metode. 0,4 gram av substansen ifølge oppfinnelsen tilsettes til 10 ml, 40 mmol l<-1>natriumfosfatoppløsning innstilt til en valgt pH. En hvilken som helst anført prosentandel fosfatbindingskapasitet heri opprettholdes foretrukket for målinger ved pH verdier over området fra 3 til 7, mere foretrukket fra 2 til 8. Prøver homogeniseres og omrøres ved romtemperatur (20<o>C) i 30 minutter. Etter sentrifugering i 5 min ved 3000 opm, filtreres supernatanten gjennom 0,22 μm milliporefiltere. Oppløselig fosfat måles i supernatanten. Prosentandelen fosfat bundet ved hjelp av fosfatbindemiddelet beregnes deretter i forhold til den ubehandlede fosfat-utgangsoppløsningen.
Formuleringer
Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning som omfatter, som aktiv bestanddel, minst en substans ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk aksepterbar bærer derfor.
Et sjette aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en farmasøytisk formulering omfattende en substans i henhold til det første aspekt av oppfinnelsen, dvs. en fast blandet metallforbindelse med formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall; M<III>er i det minste ett trivalent metall; A<n->er i det minste ett n-valent anion; 2+a = 2b+ Σcn; a = antall mol av M<III>/(antall mol av M<II>+ antall mol av M<III>); og Σcn < 0,9a. Et syvende aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk formulering omfattende en substans i henhold til det andre aspekt av oppfinnelsen, dvs. en fast blandet metallforbindelse oppnådd eller som kan oppnås ved oppvarming ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 225<o>C til 550<o>C, mere foretrukket fra 250<o>C til 600<o>C av en forbindelse med formel (II):
M<II>1-xMIII
x(OH)2An-y.mH2O (II)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall; M<III>er i det minste ett trivalent metall; A<n->er i det minste ett n-valent anion; x= Σny; og x og m oppfyller 0 < x ≤ 0,5, 0 ≤ m ≤ 10. Verdien for x er foretrukket fra 0,1 til 0,5, mere foretrukket fra 0,2 til 0,4.
En fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som definert ovenfor er også tilveiebrakt som omfatter å bringe i det minste en substans ifølge oppfinnelsen i assosiasjon med en farmasøytisk aksepterbar bærer og eventuelt hvilke som helst andre bestanddeler som inkluderer biprodukter resulterende fra fremstilling av den aktive bestanddel.
En farmasøytisk aksepterbar bærer kan være et hvilket som helst material hvormed substansen ifølge oppfinnelsen formuleres for å forenkle administrering derav. En bærer kan være fast eller flytende, som inkluderer et material som normalt er gassformig, men som er blitt komprimert til å danne en væske, og hvilke som helst av bærerne som normalt anvendes ved formulering av farmasøytiske sammensetninger kan anvendes. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen inneholder foretrukket fra 0,5% til 95 vekt% aktiv bestanddel. Betegnelsen farmasøytisk aksepterbar bærer omfatter fortynningsmidler, eksipienser eller adjuvanser.
Et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for binding av overskuddsfosfat i dyr, særlig mennesker. Det tilveiebringer spesielt en fremgangsmåte for profylakse eller behandling av hyperfosfatemi i dyr, særlig mennesker.
Fremgangsmåten omfatter trinnet med administrering av en substans ifølge oppfinnelsen, foretrukket ved oral administrering.
Et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer anvendelsen av en substans ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for binding av fosfat i dyr, foretrukket mennesker, med behov derfor, foretrukket for profylakse eller behandling av hyperfosfatemi i dyr, foretrukket mennesker. Substansen ifølge oppfinnelsen kan være formulert i en hvilken som helst passende farmasøytisk sammensetningsform men særlig i en form som er egnet for oral administrering, f.eks. i fast enhetsdoseform slik som tabletter, kapsler, eller i væskeform slik som flytende suspensjoner, særlig vandige suspensjoner. Doseringsformer tilpasset for ekstrakorporeal eller til og med intravenøs administrering er imidlertid også mulig. Passende formuleringer kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder ved å anvende konvensjonelle faste bærere slik som f.eks. laktose, stivelse eller talkum eller flytende bærere slik som f.eks. vann, fettoljer eller flytende paraffiner. Andre bærere som kan anvendes inkluderer materialer avledet fra animalske eller vegetabilske proteiner, slik som gelantiner, dekstriner og soya, hvete og psylliumfrøproteiner; gummier slik som akasie, guar, agar og xantan; polysakkarider; alginater; karboksymetylcelluloser; karrageenaner; dekstraner, pektiner, syntetiske epolymerer slik som polyvinylpyrrolidon; polypeptid/protein eller polysakkarid-komplekser slik som gelatinakasie-komplekser; sukkere slik som mannitol, dekstrose, galaktose og trehalose; cykliske sukkere slik som cyklodekstrin; uorganiske salter slik som natriumfosfat, natriumklorid og aluminiumsilikater; og aminosyrer med fra 2 til 12 karbonatomer slik som glycin, L-alanin, L-asparaginsyre, L-glutaminsyre, L-hydroksyprolin, L-isoleucin, L-leucin og L-fenylalanin.
Hjelpestoffkomponenter slik som tablett-desintegrerende midler, solubiliserende midler, konserveringsmidler, antioksidanter, surfaktanter, viskositetsøkende midler, fargestoffer, smaksstoffer, pH modifiserende midler, søtningsstoffer eller smaksmaskeringsmidler kan også være innlemmet i sammensetningen. Passende fargestoffer inkluderer røde, sorte og gule jernoksyder og FD & C fargestoffer slik som FD & C blå nr. 2 og FD & C rød nr.
40 tilgjengelig fra Ellis & Everard. Passende smaksstoffer inkluderer mintsmak, bringebær, lakris, appelsin, sitron, grapefrukt, karamell, vanilje, kirsebær og druesmaker og kombinasjoner av disse. Passende pH modifiserende midler inkluderer natriumhydrogenkarbonat, sitronsyre, vinsyre, saltsyre og maleinsyre. Passende søtningsstoffer inkluderer aspartam, acesulfam K og taumatin. Passende smaksmaskerende midler inkluderer natriumhydrogenkarbonat, ionebytteharpikser, cyklodekstrin-inklusjonsforbindelser, adsorbater eller mikroinnkapslede aktive midler.
For behandling av og profylakse av hyperfosfatemi, blir foretrukket mengder fra 0,1 til 500 mg, mere foretrukket fra 1 til 200 mg/kg kroppsvekt av substans ifølge oppfinnelsen administrert daglig som aktiv bestanddel for å oppnå de ønskede resultater. Det kan likevel fra tid til annen være nødvendig å avvike fra de mengdene som er nevnt ovenfor, avhengig av pasientens kroppsvekt, tilførselsmetode, pasientens dyreart og den individuelle reaksjon på legemiddelet eller typen av formulering eller tiden eller intervallet hvorved legemiddelet er tilført. I spesielle tilfeller kan det være tilstrekkelig å anvende mindre enn den minimale mengden som angitt ovenfor, mens i andre tilfeller kan den maksimale dosen måtte overskrides. For en større dose kan det være tilrådelig å oppdele dosen i flere mindre enkeltdoser.
Endelig vil dosen avhenge av skjønnet til den behandlende legen. Administrering like før måltider, f.eks. innen en time før et måltid eller som tas med mat, vil vanligvis være foretrukket.
En typisk enkelt fast enhetsdose for human voksen administrering kan omfatte fra 1 mg til 1 g, foretrukket fra 10 mg til 800 mg substans ifølge oppfinnelsen.
En fast enhetsdoseform kan også omfatte et middel for å regulere frigivelseshastigheten. Substansen ifølge oppfinnelsen kan f.eks. holdes i en hydrofob polymermatriks slik at den gradvis lekkes ut av matriksen ved kontakt med kroppsfluider. Substansen ifølge oppfinnelsen kan alternativt være holdt inne i en hydrofil matriks som gradvis eller raskt oppløses i nærvær av kroppsfluid.
Tabletten kan omfatte to eller flere lag med forskjellige frigivelsesegenskaper. Lagene kan være hydrofile, hydrofobe eller en blanding av hydrofile og hydrofobe lag. Tilstøtende lag i en flerlagstablett kan være separert ved et oppløselig barrierelag eller hydrofilt separasjonslag. Et uoppløselig barrierelag kan være dannet av materialer som anvendes for å danne den uoppløselige kappe. Et hydrofilt separasjonslag kan være dannet fra et material som er mere oppløselig enn de andre lagene i tablettkjernen slik at når separasjonslaget oppløses blir frigivelseslagene i tabelettkjernen eksponert.
Passende polymerer for å regulere frigivelseshastighet inkluderer polymetakrylater, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulsoe, akrylsyrepolymer, polyetylenglykol, polyetylenoksyd, karrageenan, celluloseacetat, et zein osv.
Passende materialer som vil svelle ved kontakt med vandige væsker inkluderer polymere materialer som inkluderer dem fra tverr-bundet natriumkarboksymetylcellulose, tverr-bundet hydroksypropylcellulose, høymolekylvekt hydroksypropylcellulose, karboksymetylamid, kaliummetakrylatdivinylbenzen-kopolymer, polymetylmetakrylat, tverr-bundet polyvinylpyrrolidon og høymolekylvekt polyvinylalkoholer. Faste enhets doseformer omfattende en substans ifølge oppfinnelsen kan være emballert sammen i en beholder eller presentert i foliestrimler, blisterpakninger eller lignende, f.eks. merket med ukedager ved siden av respektive doser, for pasientveiledning.
Oppfinnelsen skal nå ytterligere beskrives nedenfor i de etterfølgende nummererte avsnitt:
1. En forbindelse for anvendelse som et medikament, hvor forbindelsen har formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
2+a = 2b+ Σcn og Σcn < 0,9a.
1a. En forbindelse for anvendelse som et medikament, hvori forbindelsen har formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
2+a = 2b+ Σcn og Σcn < 0,9a;
z er 2 eller mindre, mere foretrukket 1,8 eller mindre, enda mere foretrukket 1,5 eller mindre.
1b. En forbindelse for anvendelse som et medikament, hvor forbindelsen har formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
a er fra 0,1 til 0,5, foretrukket fra 0,2 til 0,4,
b er 1,5 eller mindre, foretrukket 1,2 eller mindre,
verdien av c for hvert anion bestemmes ved behovet for ladningsnøytralitet som uttrykt ved formelen 2+a = 2b+ Σcn, z er 2 eller mindre, mere foretrukket 1,8 eller mindre, enda mere foretrukket 1,5 eller mindre.
2. En forbindelse som angitt i avsnitt 1, 1a eller 1b hvor a er > 0,3 i formel (I).
3. En forbindelse som angitt i avsnitt 1, 1a eller 1b hvor a er < 0,3 i formel (I).
4. En forbindelse som angitt i avsnitt 2, hvor 0,03a < Σcn < 0,5a i formel (I).
5. En forbindelse som angitt i avsnitt 3, hvor 0,3a < Σcn < 0,7a i formel (I).
6. En forbindelse som angitt i hvilket som helst av de foregående avsnitt, som har mindre enn 2%, foretrukket mindre enn 1,5%, mere foretrukket mindre enn 1 vekt% krystalitt-overflateabsorbert vann.
7. En forbindelse for anvendelse som et medikament, hvor forbindelsen er oppnådd ved oppvarming av et utgangsmaterial omfattende en lagdelt dobbelthydroksydstruktur ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C.
7a. En forbindelse for anvendelse som et medikament, hvor forbindelsen er oppnådd ved oppvarming av et utgangsmaterial omfattende en lagdelt dobbelthydroksydstruktur ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C.
8. En forbindelse som angitt i avsnitt 7 eller 7a, hvor utgangsmaterialet omfatter en forbindelse med formel (II):
M<II>1-xMIII
x(OH)2An-y.mH2O (II)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
0 < x ≤ 0,5,
0 < y ≤ 1 og
0 < m ≤ 10;
og foretrukket hvor x = Σyn.
9. En forbindelse som angitt i avsnitt 8, hvor x er > 0,3 i formel (II).
10. En forbindelse som angitt i avsnitt 8, hvor x er < 0,3 i formel (II).
11. En forbindelse som angitt i hvilken som helst av avsnittene 7 til 10, hvor substansen har en 10% høyere fosfatbindingskapasitet i forhold til forbindelsen med formel (II) hvorfra den kan oppnås.
12. Anvendelse av en forbindelse i en fremgangsmåte for å fremstille et medikament for binding av fosfat, hvor forbindelsen har formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
2+a = 2b+ Σcn og Σcn < 0,9a.
12a. Anvendelse av en forbindelse i en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for binding av fosfat, hvor forbindelsen har formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
2+a = 2b+ Σcn og Σcn < 0,9a;
z er 2 eller mindre, mere foretrukket 1,8 eller mindre, enda mere foretrukket 1,5 eller mindre.
12b. Anvendelse av en forbindelse i en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for binding av fosfat, hvor forbindelsen har formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
a er fra 0,1 til 0,5, foretrukket fra 0,2 til 0,4;
b er 1,5 eller mindre, foretrukket 1,2 eller mindre;
verdien av c for hvert anion bestemmes ved behovet for ladningsnøytralitet som uttrykt ved formelen 2+a = 2b+ Σcn;
z er 2 eller mindre, mere foretrukket 1,8 eller mindre, enda mere foretrukket 1,5 eller mindre.
13. Anvendelse av en forbindelse i en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av hyperfosfatemi, hvor forbindelsen har formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
2+a = 2b+ Σcn og Σcn < 0,9a.
13a. Anvendelse av en forbindelse i en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av hyperfosfatemi, hvor forbindelsen har formelen (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
2+a = 2b+ Σcn og Σcn < 0,9a;
z er 2 eller mindre, mere foretrukket 1,8 eller mindre, enda mere foretrukket 1,5 eller mindre.
13b. Anvendelse av en forbindelse i en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av hyperfosfatemi, hvor forbindelsen har formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
a er fra 0,1 til 0,5, foretrukket fra 0,2 til 0,4;
b er 1,5 eller mindre, foretrukket 1,2 eller mindre;
verdien av c for hvert anion bestemmes ved behovet for ladningsnøytralitet som uttrykt ved formelen 2+a = 2b+ Σcn;
z er 2 eller mindre, mere foretrukket 1,8 eller mindre, enda mere foretrukket 1,5 eller mindre.
14. Anvendelse som angitt i hvilket som helst av avsnittene 12 til 13b, hvor a er > 0,3 og foretrukket 0,03a < Σcn < 0,5a i formel (I).
15. Anvendelse som angitt i ett av avsnittene 12 til 13b, hvor a er < 0,3 og foretrukket 0,03 < Σcn < 0,7a i formel (I).
16. Anvendelse av en forbindelse i en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for binding av fosfat, hvor forbindelsen kan oppnås ved oppvarming av et utgangsmaterial omfattende lagdelt dobbelt hydroksydstruktur ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C.
16a. Anvendelse av en forbindelse i en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for binding av fosfat, hvor forbindelsen er oppnådd ved oppvarming av et utgangsmaterial omfattende lagdelt dobbelthydroksydstruktur ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C.
17. Anvendelse av en forbindelse i en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av hyperfosfatemi, hvor forbindelsen kan oppnås ved oppvarming av et utgangsmaterial omfattende en lagdelt dobbelt-hydroksydstruktur ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C.
17.a. Anvendelse av en forbindelse i en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av hyperfosfatemi, hvor forbindelsen er oppnådd ved oppvarming av et utgangsmaterial omfattende en lagdelt dobbelt- hydroksydstruktur ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C.
18. Anvendelse ifølge avsnitt 16, 16a, 17 eller 17a hvor utgangsmaterialet omfatter en forbindelse med formel (II):
M<II>1-xMIII
x(OH)2An-y.mH2O (II)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
0 < x ≤ 0,5,
0 < y ≤ 1 og
0 < m ≤ 10;
og foretrukket hvor x = Σyn.
19. Anvendelse ifølge avsnitt 18, hvor x er > 0,3 i formel (II).
20. Anvendelse ifølge avsnitt 18, hvor x er < 0,3 i formel (II).
21. En farmasøytisk sammensetning som omfatter (i) en forbindelse med formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
2+a = 2b+ Σcn og Σcn < 0,9a;
z er 2 eller mindre, mere foretrukket 1,8 eller mindre, enda mere foretrukket 1,5 eller mindre;
og
(ii) en farmasøytisk aksepterbar bærer, fortynningsmiddel, eksipiens eller adjuvans.
22. En farmasøytisk sammensetning omfattende
(i) en forbindelse med formel (I):
M<II>1-aMIII
aObAn-c.zH2O (I)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
a er fra 0,1 til 0,5, foretrukket fra 0,2 til 0,4;
b er 1,5 eller mindre, foretrukket 1,2 eller mindre;
verdien av c for hvert anion bestemmes ved behovet for ladingsnøytralitet som uttrykt ved formelen 2+a = 2b+ Σcn;
z er 2 eller mindre, mere foretrukket 1,8 eller mindre, enda mere foretrukket 1,5 eller mindre; og
(ii) en farmasøytisk aksepterbar bærer, fortynningsmiddel, eksipiens eller adjuvans.
23. En farmasøytisk sammensetning ifølge avsnitt 21 eller 22, hvor a er > 0,3 i formel (I), og foretrukket 0,03a < Σcn < 0,5a.
24. En farmasøytisk sammensetning ifølge avsnitt 21 eller 22, hvor a er < 0,3 i formel (I) og foretrukket 0,03a < Σcn
< 0,7a.
25. En farmasøytisk sammensetning omfattende
(i) en forbindelse som kan oppnås ved oppvarming av et utgangsmaterial omfattende en lagdelt dobbelthydroksydstruktur ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C; og
(ii) en farmasøytisk aksepterbar bærer, fortynningsmiddel, eksipiens eller adjuvans.
26. En farmasøytisk sammensetning omfattende
(i) en forbindelse oppnådd ved oppvarming av et utgangsmaterial omfattende en lagdelt dobbelthydroksydstruktur ved en temperatur fra 200<o>C til 600<o>C, foretrukket fra 250<o>C til 500<o>C; og
(ii) en farmasøytisk aksepterbar bærer, fortynningsmiddel, eksipiens eller adjuvans.
27. En farmasøytisk sammensetning ifølge avsnitt 26, hvor utgangsmaterialet omfatter en forbindelse med formel (II):
M<II>1-xMIII
x(OH)2An-y.mH2O (II)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall;
M<III>er i det minste ett trivalent metall;
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
0 < x ≤ 0,5,
0 < y ≤ 1 og
0 < m ≤ 10;
og foretrukket hvor x = Σyn.
28. En farmasøytisk sammensetning ifølge avsnitt 27, hvor x er > 0,3 i formel (II).
29. En farmasøytisk sammensetning ifølge avsnitt 27, hvor x er < 0,3 i formel (II).
Alle publikasjoner som nevnt i den foregående beskrivelsen er innlemmet heri ved referanse. Forskjellige modifikasjoner og variasjoner av de beskrevne metoder og systemer ifølge oppfinnelsen vil klart fremgå fra en fagkyndig på området uten at man avviker fra oppfinnelsesrammen. Skjønt oppfinnelsen nå er beskrevet i forbindelse med spesifikke foretrukne utførelsesformer, skal det forstås at oppfinnelsen ikke bør begrenses urettmessig til slike spesifikke utførelsesformer.
Forskjellige modifikasjoner av de måter som er beskrevet for å gjennomføre oppfinnelsen og som er nærliggende for de fagkyndig innen kjemiområdet eller relaterte områder skal anses som å ligge innenfor rammen til de etterfølgende krav.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå forklares mer detaljert ved hjelp av de etterfølgende ikke-begrensende eksempler.
EKSEMPLER
Metode 1(M1)
(a) Fremstilling av utgangsmaterialer
To utgangsmaterialer, betegnet Batch A og Batch B ble fremstilt ved metoden som angitt under.
Natriumkarbonat (21 kg faststoff) og natriumhydroksyd (25 kg faststoff) ble oppløst i 158 kg deionisert vann (DIW). I en separat beholder ble 129 kg deionisert vann, 52 kg magnesiumsulfat (MgSO4.7H2O; faststoff) og 50 kg jernsulfatoppløsning (innkjøpt fra Kemira), 43% vekt/vekt oppløst for å fremstille batch A (2:1 forhold Mg:Fe) eller alternativt ble 143 kg deionisert vann anvendt for å oppløse 62 kg magnesiumsulfat og 30 kg jernsulfatoppløsning for å fremstille batch B (4:1 forhold Mg:Fe). Oppløsningene ble deretter samtidig tilsatt i løpet av 60 minutter til en omrørt 68 kg pool av kaldt vann ved kontrollerte strømningshastigheter som er tilstrekkelig til å opprettholde pH 10,3 i reaksjonsblandingen, (+/- 0,2 pH enheter), idet reaksjonstemperaturen ikke overskrider 30<o>C. Når tilsetningene var ferdig ble reaksjonsblandingen blandet i ytterligere 30 minutter og deretter filtrert ved å anvende en filterpresse (platepresse og rammepresse). Det filtrerte produktet ble deretter vasket 3 ganger (39 liter/vasking) med kaldt deionisert vann (DIW) og ble blåst med komprimert luft for å avvanne faststoffet. Etter isolering ble produktet tørket ved å anvende en stor ovn med skuffer ved 100-120<o>C.
Oppløsningene ble fremstilt i rene 200 liters plastsylindere ved å anvende en blander med høy skjærkraft for å oppløse faststoffene i DIW.
For oppløsningen av kaustisk soda ble blandehodet dekket fullstendig med vann før blanderen ble slått på. Perlenatriumhydroksydet ble deretter tilsatt i en batch, etterfulgt av natriumkarbonatet. Oppløsningen ble omrørt inntil alt faststoffet var oppløst.
For magnesium/ferri-sulfatoppløsningen, ble Unishear blande- hodet dekket fullstendig med vannet før blanderen ble slått på.
Magnesiumsulfatet ble tilsatt til vannet etterfulgt av tilsetning av ferri-sulfatoppløsningen. Oppløsningen ble omrørt inntil alt magnesiumsulfatet var oppløst.
For presipitering ble tilstrekkelig DIW (deionisert vann) anvendt for akkurat å dekke rørebladene i reaktorbeholderen (dette var omtrent 68 kg vann). Strømningskontrollenheter ble anvendt for å gi passende strømningshastigheter av alkalisk karbonat og metallsulfat-oppløsningen.
Etter at propellblad-blanderen er startet i reaksjonsbeholderen på omtrent 455 liter (100 gallon), ble tilførselspumpene startet.
Alkalisk karbonat og metallsulfat-oppløsningene begynner deretter å strømme inn i reaksjonsbeholderen. Under presipiteringen ble pH i reaksjonsblandingen målt ved å anvende et pH-meter. Mål-pH var 10,3 (+/- 0,2 pH enheter). Det tok omtrent 5-10 minutter før pH stabiliserte seg innen det ønskede område. pH ble undersøkt ved regulære intervaller under tilsetningstiden på en time, og strømningshastighetene ble innstilt til enten karbonat- eller sulfatstrømmen som nødvendig for å endre og kontrollere pH.
Temperaturen ble også undersøkt ved regulære intervaller.
Reaksjonstemperaturen økte sakte, noe som delvis skyldes reaksjonsvarmen, og også fordi tilførselsoppløsningene var varme på grunn av virkningen av blandere med høy skjærkraft under oppløsning eller reaksjonsvarme. Når temperaturen nærmet seg 30<o>C, ble kjølevannet slått på. Den totale tilsetningstid var 60 minutter. Batchen ble deretter omrørt i 30 minutter ved 25-30<o>C.
Batchen ble deretter filtrert på en filter-presse. Presse-batchen ble deretter blåst med komprimert luft i omtrent 30-60 minutter og deretter fjernet. Kaken ble deretter tørket ved 100-120<o>C i 16 timer i en brett-ovn.
Små produktprøver for analyse av prøver før kalsinering ble malt ved anvendelse av en støter og morter. Store mengder, for prøver som skal kalsineres, ble malt i en Waring kommersiell blander (blander 800 E) i høyst 8 minutter.
Prøver ble klassifisert ved å anvende en 200 mm diameter, rustfritt stål, sertifisert 106 μm sikt/lokk/mottaker. Prøvene ble siktet for hånd, overkornmaterial returneres til den tørkede utgangsprøven for ny maling. Man fortsetter inntil hele prøven har en størrelse < 106 μm. Det malte produkt overføres til en selvtettende plastpose og prøven rystes for å blande den inngående.
Materialene i Batch A og Batch B ble målt til å ha Mg:Fe forhold på henholdsvis 2:1 og 4:1, og de faktiske molekylformene som ble funnet ved analyse var:
Batch A: [Mg0,67Fe0,33(OH)2][(CO3)0,17(SO4)0,010,43H2O][Na2SO4]0,03Batch B: [Mg0,80Fe0,20(OH)2][(CO3)0,16(SO4)0,010,60H2O][Na2SO4]0,03
(b) Fremstilling av eksempelsubstanser ifølge oppfinnelsen Prøver ble kalsinert (varmebehandling av prøver opp til 1000<o>C) ved forskjellige metoder, nemlig roterende kalsinering, fluidisertsjikt-kalsinering og standard statisk ovn-kalsinering. Mellom 10 g og 100 g av malte og siktede prøver, i henhold til metode 4a og 4b, ble plassert i ovnen. 2:1 og 4:1 prøvene testet ved forskjellige kalsineringsmetoder ved 500<o>C og 3 timer resulterte i høyere fosfatbinding og lavere oppløselig Mg mot det for ukalsinert material skjønt forbedringene varierte avhengig av metode og betingelser. Fluidisert-sjikt-behandlingen inkluderte et forsøk hvor prøven ble overoppvarmet i 15 timer ved 500<o>C, som resulterte i et fall i fosfatbinding versus det for den ukalsinerte prøven. I motsetning viste alle prøver som var varmebehandlet i 3 timer ved 500<o>C en økning i fosfatbinding og et fall i oppløselig magnesium i forhold til det ukalsinerte materialet. Den statiske ovn-metoden ble anvendt for å kalsinere prøver ved forskjellige temperaturer ved å plassere prøvene i ovnen i kun 3 timer.
Blandede metallforbindelsesprøver som veide mellom 10-30 gram ble plassert i en porselenstype skål (under 500<o>C) eller silikatype skål (for temperaturer over 500<o>C). Diameteren til skålene eller bollene varierte mellom 7 og 16 cm. I alle forsøk ble prøvesjiktet holdt under en dybde på 1 cm. Fire standardtypeovner ble anvendt, nemlig, for temperaturer opp til 500<o>C: Gallenkamp (Oven300 pluss serier) og Vectstar (ML016) mens for temperaturer over 500<o>C Vectstar (HTL3 og SP14). Prøvene fikk stå i den forvarmede ovnen i 3 timer. Etter 3 timer ble de kalsinerte prøvene plassert i en dessikator for avkjøling. Prøvene ble deretter lagret under tørre og kjølige betingelser.
De således oppnådde varmebehandlede materialer ble deretter testet for fosfatbindingskapasitet, oppløselig magnesium, overflateabsorbert vanninnhold og ble også underkastet røntgendiffrasjonsanalyse. Metoden som anvendes er beskrevet under.
Testmetode 1:Bestemmelse av prosentandel tap av krystallinske overflatevann ved 105<o>C
Prøvene som hadde fått ekvilibrere i flere døgn ved 20<o>C og 20% RH ble tørket ved 105<o>C i 4 timer og vekttap ble uttrykt som en prosentandel. Tørking ved 105<o>C fjerner overflateabsorbert vann (dvs. ikke-kjemisk bundet vann).
En ren skål for tørr-veiing (smeltedigel) ble veid nøyaktig og vekten ble registrert (W1). Smeltedigelen ble fylt med fra 1,0 til 3,0 g prøve og totalvekten ble registrert (W2). Smeltedigelen ble plassert i en ovn innstilt ved 105<o>C i 4 timer. Etter 4 timer ble smeltedigelen fjernet fra ovnen, avkjølt til romtemperatur i en dessikator, veid på ny og sluttvekten ble registrert (W3).
Prosenttap ved 105<o>C = (W2 - W3)x 100%
(W2 - W1)
Testmetode 2:Bestemmelse av fosfatbindingskapasitet og oppløselig magnesium
40 mM natriumfosfatoppløsning (pH 4) ble fremstilt og behandlet med fosfat-bindemiddelet. Supernatanten av den sentrifugerte fosfatoppløsning og bindemiddelblandingen ble deretter fortynnet og analysert ved hjelp av ICP-OES for Fe, Mg og P innhold. Den sistnevnte analyseteknikk er vel kjent for de fagkyndige på området. ICP-OES er akronymet for "inductively coupled plasma optical emmission spectroscopy".
Reagenser som anvendes for denne metode var: Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat (Aldrich), 1 M saltsyre, AnalaR vann, standard fosforoppløsning (10000 μg/ml, Romil Ltd), standard magnesiumoppløsning (10000 μg/ml, Romil Ltd), standard jernoppløsning (1000 μg/ml), natriumklorid (BDH).
Spesifikk apparatur som ble anvendt var sentrifuge (Metler 2000E), blod-rør rotasjonsinnretning (Stuart Scientific), miniryster (MS1), ICP-OES, blodsamlingsrør. Fosfatbuffer (pH = 4) ble fremstilt ved å veie 5,520 g (+/- 0,001 g) natriumdihydrogenfosfat etterfulgt av tilsetning av AnalaR vann og overføring til en 1 l volumetrisk kolbe.
Til den 1 l volumetriske kolben ble det deretter dråpevis tilsatt 1 M HCl for å innstille pH til pH 4 (+/- 0,1) med blanding mellom tilsetningene. Volumet ble deretter innstilt nøyaktig opp til 1 l ved å anvende AnalaR vann og med inngående blanding.
0,4 g (+/- 0,005 g) av hver prøve ble veid inn i de fremskaffede blodsamlingsrør og anbrakt i holdestativet. Alle prøver ble fremstilt in duplo. 10 ml prøvemengder av fosfatbufferen ble pipettert i hvert av blodsamlingsrørene inneholdende de for-veide testmaterialer og skrukorken ble tilpasset. Beholderne ble rystet over en miniryster i omtrent ti sekunder. Beholderne ble overført på en blodrør-rotasjonsinnretning og blandet i 30 minutter (+/- 2 minutter). Beholderne ble deretter sentrifugert ved 3000 opm og 20<o>C i 5 minutter. Prøvene ble fjernet fra sentrifugen og 2,5 ml prøvemengder ble pipettert av supernatanten og overført til et nytt blodsamlingsrør. 7,5 ml AnalaR vann ble pipettert inn i hver 2,5 ml prøve og skrukorken ble tilpasset og man blandet inngående. Oppløsningene ble deretter analysert på en kalibrert ICP-OES.
Fosfatbindingskapasiteten ble bestemt ved: fosfatbinding (%) = 100 - (TP/SPx 100)
Magnesiumfrigivelse ble bestemt ved: Magnesiumfrigivelse (mmol/l) = TMg– SMg
hvor:
TP= Analyttverdi for fosfat i fosfatoppløsningen etter reaksjon med fosfatbindemiddel.
SP= Analyttverdi for fosfat i fosfatoppløsningen før reaksjon med fosfatbindemiddel.
TMg= Analyttverdi for magnesium i fosfatoppløsningen etter reaksjon med fosfatbindemiddel.
SMg= Analyttverdi for magnesium i fosfatoppløsningen før reaksjon med fosfatbindemiddel.
Testmetode 3:Røntgendiffraksjon (XRD) målinger
Data ble samlet fra prøver av fine partikler fra 2-70<o>2θ på et Philips automatisk pulver-røntgen diffraktometer ved anvendelse av Copper K alfa-stråling generert ved 40 kV og 55 mA.
Eksperimentelle forsøksresultater
Resultatene fra de ovennevnte forsøk gjennomført på varmebehandlede materialer resulterende fra utgangsmaterialene i Batch A og Batch B er presentert under i Tabell 1. I henhold til temperaturen for varmebehandling, i hvert tilfelle, er disse designert som a til m i Tabell 1. Eksempel "a" er et kontrolleksempel, som i hvert tilfelle representerer det ikkevarmebehandlede utgangsmaterial.
1 l l e b a T
Ytterligere eksempler ble fremstilt som angitt detaljert nedenfor ved å anvende ytterligere fremstillingsmetoder.
Metode 2 (M2)
To utgangsmaterialer, betegnet oppløsning 1 og oppløsning 2, ble fremstilt ved metoden som er angitt nedenfor.
Magnesiumsulfat og jernsulfat ble oppløst i AnalaR vann for å fremstille oppløsning 1. I en separat beholder ble natriumkarbonat og natriumhydroksyd oppløst i AnalaR vann for å fremstille oppløsning 2. Vektene som ble anvendt ble beregnet for å gi det ønskede forhold av metallkationer. Oppløsningene ble deretter samtidig tilsatt, i løpet av 50 minutter, til omrørt "heel water" ved kontrollerte strømningshastigheter som er tilstrekkelig til å opprettholde pH 10,3 i reaksjonsblandingen (+/- 0,2 pH enheter) ved en reaksjonstemperatur som ikke overskrider 30<o>C. Når tilsetningene var ferdige, ble reaksjonsblandingen blandet i ytterligere 30 minutter og deretter filtrert ved anvendelse av et buchner filtreringsoppsett. Det filtrerte produktet ble deretter vasket med 220 ml porsjoner av kaldt AnalaR vann. Etter isolering ble produktet tørket ved å anvende en for-oppvarmet ovn.
For fremstilling av oppløsning 1, ble AnalaR vann veid i en beholder og omrørt ved å anvende en overblander, inn i hvilken det ble oppløst en passende mengde jernsulfatoppløsning (Ferripure, ex Kemira). Når oppløst, ble magnesiumsulfat (Epsom Salt, ex William Blythe) overført kvantitativt til den omrørte jernsulfatoppløsning og ble oppløst deri.
For fremstilling av oppløsning 2, ble AnalaR vann veid i en beholder og omrørt ved anvendelse av en overblander, inn i hvilken det ble oppløst en passende mengde natriumkarbonat (Pharmakarb, ex Brunner Mond). Når oppløst, ble natriumhydroksyd (Pearl Caustic Soda, ex INEOS Chlor) overført kvantitativt til den omrørte natriumkarbonatoppløsning og fikk oppløse deri.
En beregnet vekt av AnalaR vann ble plassert i en beholder.
Strømningskontrollenheter ble anvendt for å gi passende strømningshastigheter for alkalikarbonat- og metallsulfatoppløsninger.
Etter at propellblad-blanderen er startet i beholderen som inneholder vannet, ble tilførselspumpene startet. Alkalisk karbonat- og metallsulfatoppløsningene startet dermed å strømme inn i beholderen. Under presipiteringen ble pH i reaksjonen målt ved å anvende et pH-meter. Mål pH verdien var 10,3 (+/- 0,2 pH enheter). Det tok omtrent 5-10 minutter før pH ble stabilisert innenfor det ønskede området. pH ble undersøkt i 1 minutters intervaller i ytterligere 50 minutter, og strømningshastigheten av karbonatstrømmen ble justert om nødvendig for å regulere pH.
Temperaturen ble også undersøkt ved 1 minutters intervaller. Den totale tilsetningstiden var 50 minutter. Batchen ble deretter omrørt i 30 minutter etter tilsetningsfasen.
Produkt-slurryen ble deretter filtrert ved anvendelse av en vakuumpumpe og buchner kolbe med et Whatman herdet askefritt filterpapir (nr. 541). Etter filtrering ble filterkaken vasket med porsjoner med AnalaR vann. Etter isolering ble det vaskede produktet overført til en beholder og tørket i en forvarmet ovn ved 120<o>C.
Produktprøve for analyse ble malt ved anvendelse av en kulemølle (Retsch PM 100).
Produktprøve for analyse ble malt gjennom en rustfritt stål, diameter 200 mm, 106 μm sikt, ved anvendelse av en sikt-risteinnretning (Retsch AS-200). Overdimensjonert materiale ble returnert til den tørkede utgangsprøven, inntil alt materialet er < 106 μm.
Sammensetningen av oppløsninger 1 og 2 anvendt for å fremstille Eksempler 1 og 3, fremstilt i henhold til metode M2, var som følger:
Eksempel Oppløsning 1 Oppløsning 2 Eksempel 1 570 g MgSO4.7H2O 277 g NaOH
552 g Ferri-sulfatoppløsning 230 g Na2CO3 1415 g AnalaR vann 1735 g AnalaR vann Eksempel 2 412 g MgSO4.7H2O 167 g NaOH
199 g Ferri-sulfatoppløsning 138 g Na2CO3 928 g AnalaR vann 1044 g AnalaR vann
Reaksjonen i eksempel 1 kan beskrives ved hjelp av den etterfølgende ligning:
4MgSO4+ Fe2(SO4)3+ 12 NaOH Na2CO3-> Mg4Fe2OH)12.CO3.nH2O 7Na2SO4
Ved å forandre forholdet av M<II>:M<III>kationer til 2:1, 3:1, 4:1 ble forskjellige sammensetningsmaterialer oppnådd.
Metode 3 (M3)
Fremstilling av produktet var som for metoden som beskrevet detaljert i M2 med unntak av at de to oppløsningene ble pumpet inn i en kolbe med en overstrøm ved ~ 2 liter og konstant blanding.
Etter fjerning av den første liter, ble 3-4 liter av overstrømmende slurry samlet.
Metode 4 (M4)
Fremstilling av produktet ble gjennomført som for metoden angitt detaljert i M2, opp til tilsetningen av oppløsninger 1 og 2. Ved fremstilling av slurryen og påfølgende filtrering ble ingen vaskeprosess gjennomført på produktet. Etter isolering ble det uvaskede produktet overført til en beholder og tørket i forvarmet ovn ved 120<o>C.
Metode 5 (M5)
Fremstilling av et material med 4:1 forhold ble gjennomført som for metoden angitt detaljert i M2 ved tilsetning av oppløsninger A og B. Ved fremstilling av slurryen ble batchen delt i to halve. En halvdel av slurryen ble behandlet som i M2 metoden som involverte filtrering ved anvendelse av buchner filtreringsutstyr, vasket med påkrevd AnalaR vann og tørket i en forvarmet ovn ved 120<o>C. Den andre halvdel av slurryen ble underkastet en aldringsprosess som involverer overføring til et glassbeger og oppvarming i en varmemantel ved 60<o>C i 4 timer. Produktet ble filtrert, vasket og tørket som for M2. Den aldrede prøven ble deretter anvendt som eksempel 5.
Metode 6 (M6)
Eksempel 6 var en kommersiell MgAl blandet metallforbindelse (Macrosorb CT-100) hentet fra Ineos Silicas Ltd UK.
Metode 7 (M7)
Denne ruten involverte anionbytting med kloridioner.
Til en omrørt oppløsning av et material i et 3:1 forhold (fremstilt ved metode M3) ble en oppløsning av saltsyre tilsatt i løpet av 20 minutter ved en kontrollert strømningshastighet som er tilstrekkelig til å opprettholde pH 9,5 til 10,5 i reaksjonsblandingen. Denne tilsetning ble gjennomført under en nitrogenatmosfære, oppnådd ved å spyle slurryen gjennom tilsetningstrinnet med en nitrogenstrøm. Når tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 5 minutter med nitrogenspyling, og deretter filtrert ved å anvende et buchner filtreringsoppsett. Det filtrerte produktet ble deretter vasket med 9 x 220 ml porsjoner av kaldt AnalaR vann. Etter isolering ble produktet tørket ved å anvende en forvarmet ovn.
For fremstilling av stam-slurryen, ble 22 g av et material i 3:1 forhold veid ut og kvantitativt overført til en beholder som inneholdt 200 ml AnalaR vann omrørt ved anvendelse av en overblander. Den oppnådde slurry ble underkastet kontinuerlig nitrogenspyling.
For fremstilling av en saltsyreoppløsning, ble 1M stamoppløsning fortynnet til en passende 0,05 M oppløsning. Oppløsningen ble spylt med nitrogen 30 minutter før bruk.
Etter start av overblanderen i beholderen som inneholdt stamslurryen, ble tilførselspumpen startet som innfører saltsyreoppløsningen i beholderen. Under tilsetningsfasen, ble pH for reaksjon og temperaturen målt ved å anvende et pH-meter. Den totale tilsetningstid var 20 minutter. Etter tilsetningsfasen ble batchen omrørt i 5 minutter med kontinuerlig nitrogenspyling.
Produkt-slurryen ble deretter filtrert ved å anvende en vakuumpumpe og buchner kolbe med et Whatman herdet askefritt filterpapir (nr. 541). Etter filtrering, ble filterkaken vasket med 9 porsjoner 220 ml AnalaR vann. Etter isolering ble det vaskede produktet overført til en beholder og tørket i en forvarmet ovn ved 120<o>C.
Produktprøve for analyse ble malt ved å anvende en kulemølle (Retsch PM 100).
Produktprøve for analyse ble malt gjennom en 106 μm sikt av rustfritt stål med diameter 200 mm ved å anvende en hullrysteanordning (Retsch AS-200). Overdimensjonert material ble sendt tilbake til den tørkede stam-prøven for ny maling, inntil alt material er < 106 μm.
Testmetode 4 karbonatanalyse
En prøve med kjent masse forbrennes ved rundt 1350<o>C i en ovn i en atmosfære av rent oksygen. Eventuelt karbon i prøven omdannes til CO2som føres gjennom en dampfelle før måling ved en infrarød detektor. Ved sammenligning med en standard med kjent konsentrasjon, kan karboninnholdet i prøven bli funnet.
En Leco SC-144DR karbon og svovelanalysator, med oksygentilførsel, keramiske glødeskip, skip-lanse og tang ble anvendt.
0,2 g (+/- 0,01 g) prøve ble veid inn i et glødeskip. Skipet ble deretter plassert i Leco-ovnen og karboninnholdet ble analysert.
Analysen ble gjennomført in duplo.
% karbonat ble bestemt ved:
%C (prøve) = (%C1+ %C2)/2
hvor C1og C2er individuelle karbonresultater.
%CO3 = %C x 60/12.
Testmetode 5 XRF analyse
XRF analyse av produktet ble gjennomført ved å anvende et Philips PW2400 Wavelength Dispersive XRF spektrofotometer. Prøven ble smeltet med 50:50 litium-tetra/metaborat (høy renhet) og presentert for instrumentet som en glasslignende perle.
Alle reagenser som anvendes har analytisk kvalitet eller ekvivalent dermed dersom annet ikke er spesifikt angitt. AnalaR vann, litiumtetraborat 50% metaborat 50% fluks (høy renhetsgrad ICPH Fluore-X 50).
En muffelovn i stand til 1025<o>C, med forlengelsestenger, håndtenger, Pt/5%Au støpebrett og Pt/5%/Au skål ble anvendt.
1,5 g (+/- 0,0002 g) prøve og 7,5000 g (+/- 0,0002 g) tetra/ metaborat ble veid nøyaktig inn i en Pt/5%/Au skål. De to bestanddelene ble lett blandet i skålen ved å anvende spatel, før plassering i ovnen som var forhåndsinnstilt til 1025<o>C i 12 minutter. Skålen ble omrørt ved 6 minutter og 9 minutter for å sikre homogenitet i prøven. Ved 9 minutter ble støpebrettet plassert i ovnen for å oppnå temperaturekvilibrering. Etter 12 minutter ble den smeltede prøven helt inn i støpebrettet, som ble fjernet fra ovnen for avkjøling. Perle-sammensetningen ble bestemt ved anvendelse av spektrofotometeret.
Detaljer om M<II>:M<III>forholdene og fremgangsmåter for fremstilling er angitt detaljert i Tabell 2 for de opprinnelige prøvene A og B og for de ytterligere prøver 1 til 7.
Tabell 2
Tabell 3 viser sammensetningsanalyseresultater (nominelt uttrykt som oksydprosentandeler) for eksemplene for ikke-kalsinerte og for kalsinerte materialer.
Tabell 3
u = ikke-kalsinert material Tabell 4
u = ikke-kalsinert Det skal bemerkes at for det ikke-kalsinerte materialet, som er i formen med formel (II), har verdier for x, y og m blitt indikert i tabellen i stedet for a, c og z. I tabell 4 er
% H2O beregnet som følger:
% H2O = 100%-(%Na2O %MgO %Fe2O3+ %SO3+ %CO2)
Med % menes %vekt/vekt.
%Na2O %MgO = %Fe2O3+ %SO3ble bestemt ved XRF
%CO2bestemt ved LECO karbonanalyse
%CO2= (MwCO2/MwCO3)x(%CO3) = 44/60* %CO3
Verdiene for a, b, c og z ble utledet i Tabell 4 fra verdiene i Tabell 3 som følger (i beregningene betyr Mwmolekylvekt).
Beregning av a
a = molM<III>/(molM<II>+ molM<III>)
Innsetting av molare fraksjoner i denne formel gir
Mw Fe2O3= 159,6
Mw MgO = 40,3
%Fe2O3og %MgO verdier fra tabell 4
Beregning av c
Molar fraksjon trivalent metall (Fe<III>) dividert med molar fraksjon anion (CO3) = a dividert med c.
Innsatt verdi for a og molekylvekter og %vekt/vekt (tabell 3) for Fe2O3og CO3i ovennevnte ligning gir c.
Molar fraksjon av SO4tilgjengelig som interlag-anion ble beregnet ved å substrahere fra den totale mengden SO4den mengden av SO4som ville være assosiert med Na2O i formen Na2SO4. Verdien for utbyttbare SO4ble deretter addert til molfraksjonen av den for karbonatanionet i den ovennevnte beregning.
Beregning av b
b beregnes ved å anta at formel [M<II>(1-a)MIII
(a)ObAn-c.zH2O] er ladningsnøytral.
Dette betyr at det totale produktet av ladning assosiert med hvert element og konstanter a, b, c bør være null som resulterer i den etterfølgende ligning:
2(1-a) 3a (-2b) (-nc) = 0
dette kan omkrives som:
Ved å sette inn n = 2 (ladning for karbonatanionet)
og verdi for a og c i den ovennevnte formel oppnås b.
Beregning av z
Molar fraksjon trivalent metall (Fe<III>) dividert med molar fraksjon H2O = a dividert med z.
Ved å sette inn a og molekylvekt og %vekt/vekt (tabell 4) for H2O og Fe2O3i ovennevnte ligning får man z.
Beregning av Σcn/a
Beregnet ved å sette inn c, n og a verdier.
pH effekt
Tabell 6 nedenfor viser effekten av pH for fosfatoppløsningen på bindingen og magnesiumfrigivelsen.
Tabell 6
Resultatene fra tabell 6 ble oppnådd ved fosfatbindingstesten som beskrevet i testmetoden 2, men med de etterfølgende forandringer.
0,5 g av fosfatbindemiddelet ble oppløst i 125 ml 4 mmol/l fosfatoppløsning. Prøvene ble deretter inkubert i lukkede koniske polypropylenkolber i et rystevannbad ved 37<o>C og 200 opm i 30 minutter.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en substans for anvendelse som et medikament,
k a r a k t e r i s e r t v e d at ved at den omfatter oppvarming av et utgangsmaterial omfattende en lagdelt dobbelthydroksydstruktur ved en temperatur fra 250<o>C til 500<o>C i tre timer eller mindre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor utgangsmaterialet omfatter minst ett bivalent metall, minst ett trivalent metall og minst ett n-valent anion.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor utgangsmaterialet omfatter en forbindelse med formel (II):
M<II>1-xM<III>x(OH)2A<n->y.mH2O (II)
hvor M<II>er i det minste ett bivalent metall; M<III>er i det minste ett trivalent metall; A<n->er i det minste ett n-valent anion; x= Σny; og 0 < x ≤ 0,5; 0 ≤ m ≤ 10.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor x er� 0,3 i formel (II).
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor x er < 0,3 i formel (II).
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor utgangsmaterialet er i alt vesentlig fritt for partikler som er større enn 100 µm.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 6, hvor det minst ene bivalente metallet er valgt fra gruppen bestående av Mg(II), Zn, Fe(II), Cu(II) og Ni(II).
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 6, hvor det minst ene trivalente metallet er valgt fra gruppen bestående av Mn(III), Fe(III), La(III) og Ce(III).
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvor M<III>er Fe(III).
10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 9, hvor det minst ene n-valente anion er valgt fra gruppen bestående av karbonat, hydrogenkarbonat, sulfat, nitrat, halogenid og hydroksyd.
11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, som før oppvarming av utgangsmaterialet videre omfatter vasking av utgangsmaterialet for å redusere innholdet av vannoppløselige salter.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor utgangsmaterialet vaskes slik at det gjenværende nivå av vannoppløselige salter er mindre enn 15%.
13. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, som før oppvarming av utgangsmaterialet videre omfatter tørking av utgangsmaterialet ved en temperatur opp til 120<o>C.
14. Substans, k a r a k t e r i s e r t v e d at ved at den er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0502787.5A GB0502787D0 (en) | 2005-02-10 | 2005-02-10 | Pharmaceuticlly active compounds, their manufacture, compositions containing them and their use |
PCT/GB2006/000452 WO2006085079A2 (en) | 2005-02-10 | 2006-02-09 | Pharmaceutically active phosphate binders, their manufacture, compositions containing them and their use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20171769A1 true NO20171769A1 (no) | 2007-11-12 |
Family
ID=34356109
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20074504A NO341846B1 (no) | 2005-02-10 | 2007-09-05 | Substans for anvendelse som et medikament, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk formulering og fremgangsmåte for fremstilling derav. |
NO20171769A NO20171769A1 (no) | 2005-02-10 | 2017-11-08 | Fremgangsmåte for fremstilling av en substans for anvendelse som et medikament |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20074504A NO341846B1 (no) | 2005-02-10 | 2007-09-05 | Substans for anvendelse som et medikament, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk formulering og fremgangsmåte for fremstilling derav. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080206358A1 (no) |
EP (2) | EP1850859B1 (no) |
JP (2) | JP5328157B2 (no) |
KR (3) | KR101491531B1 (no) |
CN (2) | CN105412150B (no) |
AR (2) | AR053678A1 (no) |
AU (1) | AU2006213922B2 (no) |
BR (1) | BRPI0606923B1 (no) |
CA (1) | CA2597124C (no) |
ES (1) | ES2599152T3 (no) |
GB (1) | GB0502787D0 (no) |
IL (1) | IL184448A (no) |
MX (1) | MX2007009688A (no) |
MY (1) | MY150070A (no) |
NO (2) | NO341846B1 (no) |
NZ (1) | NZ556600A (no) |
RU (1) | RU2420297C2 (no) |
TW (1) | TWI461201B (no) |
WO (1) | WO2006085079A2 (no) |
ZA (1) | ZA200706160B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
MY157620A (en) * | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
GB0720220D0 (en) * | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
GB0913525D0 (en) * | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
GB201001779D0 (en) * | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
GB201005931D0 (en) | 2010-04-09 | 2010-05-26 | Isis Innovation | Immune modulation |
US9649335B1 (en) * | 2016-03-30 | 2017-05-16 | Baylor University | Intravenous administration of an oxygen-enabled fluid |
EA202191134A1 (ru) | 2018-10-25 | 2021-07-13 | Эйрджен Фарма Лтд. | Способы лечения смешанными металлосодержащими соединениями |
RU2758671C1 (ru) * | 2020-12-08 | 2021-11-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук (ИФПМ СО РАН) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОСТРУКТУРНЫХ ДВОЙНЫХ ГИДРОКСИДОВ НА ОСНОВЕ АЛЮМИНИЯ И ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫХ МЕТАЛЛОВ, ТАКИХ КАК МАГНИЙ ИЛИ КАЛЬЦИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ СВОЙСТВОМ ПОВЫШАТЬ pH КЛЕТОЧНОЙ СРЕДЫ, И НАНОСТРУКТУРЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ДАННЫМ СПОСОБОМ |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999015189A1 (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Crosfield Limited | Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders |
JP2004089760A (ja) * | 2002-08-29 | 2004-03-25 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 高選択性脱リン剤及びその製造方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2838930C2 (de) * | 1978-09-07 | 1980-07-03 | Chemische Werke Huels Ag, 4370 Marl | Wäßriges Behandlungsmittel für Holz und Holzwerkstoffe und dessen Verwendung |
US4514389A (en) * | 1981-05-06 | 1985-04-30 | Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. | Gastric antacid and method for controlling pH of gastric juice |
JPS606619A (ja) * | 1983-06-27 | 1985-01-14 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | 鉄分欠乏症処置剤及びその製法 |
US4566986A (en) * | 1984-08-31 | 1986-01-28 | Waldmann John J | Flocculating agents and processes for making them |
US5153156A (en) * | 1989-04-18 | 1992-10-06 | Aristech Chemical Corporation | Process for making efficient anionic clay catalyst, catalysts made thereby, and method of making isophorone |
US5246899A (en) * | 1991-08-16 | 1993-09-21 | Amoco Corporation | Simplified preparation of hydrotalcite-type clays |
NL9201907A (nl) * | 1992-11-02 | 1994-06-01 | Tno | Peristaltisch mengende reactor en peristaltische kleppenpomp. |
US5506248A (en) * | 1993-08-02 | 1996-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions having good dissolution properties |
GB9506126D0 (en) * | 1995-03-25 | 1995-05-10 | Johnson Matthey Plc | Pharmaceutical composition and method |
US6720005B1 (en) * | 2000-07-07 | 2004-04-13 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Coated, platform-generating tablet |
US20040247696A1 (en) * | 2001-07-05 | 2004-12-09 | Antelman Marvin S. | Methods of using electron active compounds for managing conditions afflicting mammals |
US20040161474A1 (en) * | 2002-05-24 | 2004-08-19 | Moerck Rudi E. | Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same |
US7381428B2 (en) * | 2003-08-26 | 2008-06-03 | Shire International Licensing B.V. | Stabilized lanthanum carbonate compositions |
EP1696889A1 (en) * | 2003-08-28 | 2006-09-06 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation |
MY157620A (en) * | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
-
2005
- 2005-02-10 GB GBGB0502787.5A patent/GB0502787D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-02-06 US US11/815,845 patent/US20080206358A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-09 TW TW095104355A patent/TWI461201B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-02-09 JP JP2007554635A patent/JP5328157B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-09 KR KR1020137024757A patent/KR101491531B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-09 KR KR1020147009809A patent/KR20140066756A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-02-09 AU AU2006213922A patent/AU2006213922B2/en not_active Ceased
- 2006-02-09 NZ NZ556600A patent/NZ556600A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-09 EP EP06709690.9A patent/EP1850859B1/en active Active
- 2006-02-09 BR BRPI0606923-1A patent/BRPI0606923B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-09 RU RU2007133720/15A patent/RU2420297C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-09 CN CN201510713549.XA patent/CN105412150B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-09 ES ES06709690.9T patent/ES2599152T3/es active Active
- 2006-02-09 WO PCT/GB2006/000452 patent/WO2006085079A2/en active Application Filing
- 2006-02-09 CA CA2597124A patent/CA2597124C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-09 ZA ZA200706160A patent/ZA200706160B/xx unknown
- 2006-02-09 EP EP16174070.9A patent/EP3120855A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-09 MY MYPI20060564A patent/MY150070A/en unknown
- 2006-02-09 CN CN200680004634.8A patent/CN101115490B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-09 KR KR1020077017214A patent/KR20070082918A/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-02-09 MX MX2007009688A patent/MX2007009688A/es active IP Right Grant
- 2006-02-10 AR ARP060100490A patent/AR053678A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-07-05 IL IL184448A patent/IL184448A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-09-05 NO NO20074504A patent/NO341846B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-11 US US13/270,358 patent/US20120093943A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-05-20 JP JP2013106271A patent/JP2013209401A/ja active Pending
-
2016
- 2016-11-15 AR ARP160103488A patent/AR106699A2/es unknown
-
2017
- 2017-11-08 NO NO20171769A patent/NO20171769A1/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999015189A1 (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Crosfield Limited | Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders |
JP2004089760A (ja) * | 2002-08-29 | 2004-03-25 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 高選択性脱リン剤及びその製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20171769A1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en substans for anvendelse som et medikament | |
IL184720A (en) | Ivandronate polymorph b, a process for its preparation and pharmaceutical preparations containing it | |
JP4584830B2 (ja) | ランタンオキシカーボネートを製造する方法、組成物、哺乳類の高リン血症の処置の方法、およびリン酸塩を結合する方法 | |
CA2699576C (en) | Mixed metal compounds for treatment of hyperphos phataemia | |
JP6049801B2 (ja) | 混合金属化合物 | |
NO342570B1 (no) | Granulært material, fremgangsmåte for dets fremstilling, samt enhetsdose for oral administrering. | |
WO2009016349A1 (en) | Mixed metal compounds used as antacids | |
NO20171980A1 (no) | Material | |
KR20160096178A (ko) | 리튬 공동 투여 없이 고칼륨혈증을 치료하기 위한 규산지르코늄 | |
CN113164515A (zh) | 用混合金属化合物治疗的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |