NO179358B - Anvendelse av substituerte benzofuranylpiperidiner som nootropikum - Google Patents

Abstract

4-(7-brom-metoksy-benzofuran-2-yl)piperidiner med formel I. og dets farmasøytisk anvendbare salter kan bli anvendt som virkestoff i legemidler for minking av degenereringen av nerveceller som henger sammen med degenererende nervesykdommer så vel som nootropika for behandling av sykdommer som påvirkes av nootropika behandling.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av 4-(7-brom-5-metoksy-benzofuran-2-yl)-piperidin med formelen I

eller et av dets farmasøytisk anvendbare salter for fremstilling av et legemiddel for behandling av degenereringen av nerveceller som foregår ved degenererende nervesykdommer, såvel som et nootropikum.

Farmasøytisk anvendbare salter av 4-(7-brom-5-metoksy-benzofuran-2-yl)piperidiner er i særdeleshet deres farma-søytisk anvendbare salter med egnede mineralsyrer, som hydrogenhalogensyrer, svovelsyre eller fosforsyre, for eksempel hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat eller fosafat eller salter med egnede alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, for eksempel metansulfonat, benzolsulfonat, p-toluensulfonat eller N-sykloheksylsulfaminat (cyclamat).

4-(7-Brom-5-metoksy-benzofuran-2-yl)piperidin og dets farmasøytisk anvendbare salter er kjente, og eksempelvis beskrevet i DE-2653147. De hemmer i rotte etter å bli gitt subkutant i doser fra ca 10 til ca 50 mg/kg, mottagelsen av noradrinalin i hjertet og monoaminoksydasen og deres samsvar med det foreslått som antidepressive virkestoffer for behandling av depresjoner, eksempelvis i Drugs of the future 10, 371-373 (1985).

Til grunn for oppfinnelsen ligger den overraskende konstater-ingen at 4-(7-brom-5-metoksy-benzofurean-2-yl)piperidiner og dets farmasøytisk anvendbare salter i tillegg viser utpregede nootrope virkninger og en utpreget forsinkende virkning på degenereringen av nervecellene, som for eksempel opptrer ved Alzheimers og Parkinsons sykdommer. Således gir de i mus en sikker beskyttelse mot minnetapsvirkningen av et cerebralt elektrosjokk og en betydelig forbedring i hukommelsesytelsen. Således viser det seg etter oppfølging med en dose på ca 0,1 til ca 3 mg/kg p. o. i forhold til bærer alene en høy-signifikant forlengelse av oppholdstiden i den lyse test-kassedelen (bærer:10,4 s; 3,0 mg/kg virkestoff i form av dets hydroklorid:3,8 ± 7,9 s; p < 0,0002). Fra J. Neural Transm. 1.82.83 (1989) er det dessuten kjent at brofaromin i EEG fører til sammenlignbare effekter som fysiostigmin. Videre ble brofaromin i W0-89/03692 på grunn av sin mono-aminooksydasehemmende egenskaper foreslått for behandling av det premenstruelle syndrom.

Dessuten letter de i enveis aktiv unngåelsestest, som blir gjennomført på 27 måneder gamle rotter, å lære unngåelses-oppgaven etter peroral tildeling av en dose på fra 0,3 til 3,0 mg/kg, det vil si minsket antallet nødvendige læreforsøk for oppnåelsen av 5 på hverandre følgende aktive unngåelses-reaksjoner over bærer på en signifikant måte (bærer:21,7 ± 4,5; 3,0 mg/kg virkestoff i form av dets hydroklorid: 10,2 ± 1,8; p < 0,05). Denne virkningen inntrer ved doseringer som er betydelig lavere enn den orale ED50 for brofaromin for den selektive og reversible MAO-hemmingen hos rotte (21 mg/kg, Eur. J. Pharmacol. 169, 200 (1989)).

På grunn av disse egenskapene egner 4-(7-brom-5-metoksy-benzofuran-2-yl)-piperidiner og dets farmasøytisk anvendbare salter seg godt for utsettelse av degenereringen av nerveceller som foregår ved degenererende nervesykdommer som Alzheimers og Parkinsons sykdom, så vel som for behandling av sykdommer som påvirkes av nootrop behandling, for eksempel ved tilstrekkelig cerebral ytelse som ved forskjellige opprinnelser og årsaker, spesielt for hukommelses-forstyrrelser som ved senildemens, multiinfarktdemens eller demens av Alzheimers type, dessuten fra hjerneslag så vel som fra følgene etter hjernetrauma og apopleksia.

De foreslåtte nootrope legemiddelvirkestof fene ifølge oppfinnelsen kan bli gitt enteralt eller parenteralt, helst oralt eller intravenøst. Den anbefalte dagsdosen ligger eksempelvis fra ca 0,6 til ca 18 mg/kg henholdsvis fra ca 40 til ca 1250 mg/70 kg, fortrinnsvis fra ca 2 til 8 mg/kg henholdsvis ca 150 til 600 mg/70 kg, for eksempel fra ca 2,5 til ca 6 mg/kg henholdsvis ca 175 til 420 mg/70 kg, som nødvendigvis kan bli gitt i to til fire enkeltdoser eksempelvis fra ca 0,3 til ca 6 mg/kg henholdsvis ca 20 til 400 mg/70 kg, fortrinnsvis fra ca 2 til ca 4 mg/kg henholdvis ca 150 til 300 mg/70 kg, for eksempel fra ca 2,5 til ca 3,2 mg/kg henholdsvis ca 175 til 225 mg/70 kg.

Oppfinnelsens nootrope farmasøytiske preparater dreier seg fortrinnsvis om slike som inneholder det farmakologiske virkestoffet alene eller sammen med et farmasøytisk anvend-bart bærermateriale i en dose enhetsform for enteral bruk, som oral eller rektalt, og parenteral anvendelse på varm-blodige .

Det ifølge oppfinnelsen fremstilte nootropiske farmasøytiske preparatet inneholder eksempelvis fra ca 1056 til ca 8056, fortrinnsvis fra ca 2056 til ca 6056 av virkestoffet. Farma-søytiske preparater ifølge oppfinnelsen for enteral henholdsvis parental anvendelse er for eksempel i doseenhets-former som dragéer, tabletter, stikkpiller eller ampuller. Disse blir fremstilt ved kjente metoder, for eksempel ved hjelp av konvensjonelle blandings-, granulerings-, dragé-rings-, oppløsnings- eller lyophiliseringsfremgangsmåter. Slik kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvendelse, hvor man kombinerer virkestoffet med faste baererstoffer, en oppnådd blanding blir eventuelt granulert og blandingen henholdsvis granulatet blir når ønsket eller nødvendig, bearbeidet ved tilsetning av egnede hjelpestoffer

<5til tabletter eller dragékjerner.

Egnede bærerstoffer er særlig fyllstoffer som sukker, for eksempel laktose, saccharose, mannose eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater for eksempel trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler som stivelsesklistere, og anvendelse for eksempel av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, traga-kanth, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, når ønskede sprengmidler som de ovennevnte stivelsene, videre karboksymetylstivelser, tverrbundne polyvinylpyrrolidoner, agar, alginsyrer eller et salt av dette som natriumalginat, hjelpemidler er i første linje flyt-, flytregulerende- og smøremidler for eksempel kiselsyre, talk, stearinsyre eller salter av dette som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Dragékjernene blir utstyrt med egnede, eventuelt magesaftresistente overtrekk, som inneholder blant annet konsentrerte sukkeroppløsninger, eventuelt arabisk gummi, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløs-ningsmidler eller oppløsningsblandinger eller for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, blir det anvendt oppløsninger av egnede cellulosepreparater som acetyl-cellulosephtalat eller hydroksypropylmetylcellulosephtalat. Tablettene eller dragé- overtrekkene kan bli tilført fargestoffer eller pigmenter for eksempel for identifisering eller som kjennetegn for forskjellige virkemiddeldoser.

Andre oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikk— kapsler av gelatin, så vel som myke, gjenlukkede kapsler av gelatin og en bløtgjører som glycerin eller sorbitol. Stikk-kapslene kan inneholde virkestoffer i form av et granulat for eksempel i blanding med fyllstoffene som laktose, binde-midlene som stivelse og/eller glidemidlene som talk eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I bløte kapsler er fortrinnsvis virkestoffet oppløst eller suspendert i egnede væsker som fettoljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvor eventuelt stabilisatorer kan være tilsatt.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer for eksempel stikkpiller i betraktning, som består av en blanding av virkestoffet med en stikkpillegrunnmasse. Som stikkpillegrunnmasse egner for eksempel naturlige og syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler seg. Videre kan også gelatin rektal-kapsler bli anvendt, bestående av en blanding av virkestoffet med et grunnmassestoff. Egnet som grunnmassestoff er for eksempel flytende triglycerid, polyetylenglykol eller parafinhydrokarboner aktuelle.

For å bli gitt parenteralt egner i første rekke vandige oppløsninger av et virkestoff i vannoppløselig form seg for eksempel et vannoppløselig salt, for uten suspensjoner av virkestoffet som tilsvarer oljebaserte injeksjonssuspensjoner hvor man anvender egnede lipofile oppløsningsmidler eller bæremidler som fettoljer for eksempel sesamolje eller syntetiske fettsyreestere for eksempel etyloleat eller triglycerid eller vannbaserte injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsøkende stoffer for eksempel natrium-karboksymetylcellulose, sorbitol og/eller dekstran og eventuelt også stabilisatorer.

De følgende eksempler tjener som illustrasjon av oppfinnelsen; temperaturer her angitt i Celsiusgrader og trykk i millibar.

Farmakologisk eksempel 1: Beskyttelse for den amnesiogene virkningen av et cerebralt elektrosjokk på mus.

Det er ved klinisk erfaring en kjennsgjerning at cerebral elektrosjokkbehandling fører til tilbakegående hukommelsestap; hukommelsesevnen for begivenheter umiddelbart før eletrosjokket blir ødelagt. Hverken den biokjemiske meka-nismen eller måten behandlingen innflyter på de fysiologiske prosesser er kjent. Det er likevel ingen tvil om at elektrosjokket på en eller annen måte innvirker på hukommelses-prosessen. Tidsavhengigheten til det tilbakevirkende hukommelsestapet (desto lenger tilbake informasjonstilgangen ligger desto mindre blir effekten) taler for en innvirkning på en tidsbegrenset prosess, som sannsynligvis angår den tidligste fikseringen av minnespor eller festingen av hukommelsesinnholdet. Det er derfor antatt at legemidler som har gunstig innflytelse på fikseringen av hukommelsessporene letter virkningen av det elektrosjokkpåvirkede hukommelsestapet, for eksempel ved å forkorte tidsrommet for hvilket fikseringen av hukommelsessporet blir ødelagt og derved minske omfanget av hukommelsestapet. I dyreforsøk kan et elektrosjokkindusert hukommelsestap bli bestemt når det cerebrale elektrosjokket blir gitt innen få sekunder etter opplæringen. Denne består i foreliggende tilfelle av en passiv unngåelsesoppgave.

Forsøks innretning: En stor burdel (35 x 20 x 10 cm) er forbundet med en mindre burdel (10 x 10 x 10 cm) gjennom en skyvedør. Den mindre burdelen blir belyst ovenfra med en 100 watt sterk glødelampe og den store burdelen er mørk. Gulvet i begge burdelene består av et elektrisk ledende gitter.

Metodikk: Forsøksdyrene blir plassert enkeltvis i den lyse burdelen. Da musene har en naturlig forkjærlighet for mørke omgivelser, begir de fleste forsøksdyrene seg øyeblikkelig til den mørke burdelen. Så snart alle forsøksdyrene befinner seg her, blir skyvedøren lukket og etterfulgt av et fotsjokk (1 mÅ, 5 sekunder).

Forsøksdyrene blir deretter straks tatt ut og etter 24 timer på nytt satt i den lyse kassedelen. Tiden som forsøksdyrene nøler før de begir seg til den mørke burdelen blir målt. Vanligvis forblir de fleste forsøksdyrene i den lyse burdelen i den samme betenkningstiden (150 sekunder), noe som betyr at praktisk talt alle forsøksdyrene har mestret læreoppgaven.

Dersom fotsjokkfasen i læreprosessen umiddelbart blir etterfulgt av et cerebralt elektrosjokk (14 mA, 0,2 sekunder, 150 Hz), blir erindringsmuligheten av fotsjokket ødelagt. 4-(7-brom-5-metoksy-benzofuran-2-yl)piperidiner i form av dets hydroklorid har i denne modellen etter peroral an-bringing 60 minutter før det cerebrale elektrosjokket, en tydelig hukommelsestapshindrende virkning.

Måleresultater:

Konklusjon:

Virkestoffet er virksomt ved 0,3, 1,0 og 3,0 mg/kg p.o. Den sterkeste virkningen ble observert ved 3,0 mg/kg p.o; den gjennomsnittlige oppholdstiden i den lyse burdelen var da 38,8 ± 7,9 sekunder (p < 0,0002). Ved 30,0 mg/kg p.o. ble ingen signifikant virkning målt. I forhold til oppholdstiden etter bærer alene (10,4 sekunder) viser dette en statistisk høy signifikant forlengelse med faktoren 3,7.

Farmakologisk eksempel 2: Virkning av kronisk behandling på læreevnen til gamle rotter.

En viss svekkelse av høyere mentale funksjoner som kan konstateres hos alle ved lagringen og utnyttelsen av informasjonen, er både hos mennesker og dyr merkbar og en følge av den naturlige aldringsprosessen. I dyr kan svekk-elsen bli bestemt ved evnen til å samle informasjon og å dra nytte av denne. Gamle forsøksdyr er i overensstemmelse med dette brukbare modellobjekter for undersøkelsen av aldersbetingede kognitive feilfunksjoner, og i særdeleshet av legemiddelvirkestoffer på aldersbetingede hukommelses-ytelser.

Forsøksanordnln<g>: Forsøksanordningen består av to like burdeler A og B (begge 20 x 20 x 30 cm) forbundet med hverandre gjennom en dør (12 x 16 cm) og utstyrt med et elektrisk ledende gitter i bunnen. Læreforsøket består i at forsøksdyrene settes inn i burdel A og etter 10 sekunder blir de utsatt for et fotsjokk. Forsøksdyret kan unngå dette ved å begi seg til burdel B. Læretreningen i denne aktivt enveis--unngåelsesoppgaven blir fortsatt så lenge at forsøksdyrene 5 ganger etter hverandre unngår elektrosjokket på denne måten.

Fremgangsmåte: Gamle rotter (alder ved forsøksstart: 27 måneder) blir daglig behandlet peroralt med 0,3, 1,0, 3,0 og 30 mg/kg av testsubstansen. En kontrollgruppe blir gitt bærer. 60 minutter etter behandlingen blir forsøksdyrene utsatt for den ovenfor nevnte læretreningen. Neste læreforsøk følger 4 timer senere.

Måleresultater:

Konklus. lon:

En dose på 0,3 og 3,0 mg/kg p.o. av virkestoffet reduserer de nødvendige læreforsøkene for å lære den aktive unngåelses-oppgaven på en statistisk signifikant måte til 4756 av kontrollverdiene.

Formuleringseksempel 1:

Tabletter, hver inneholdende 200 mg 4-(7-brom-5-metoksy-benzofuran-2-yl)piperidiner eller et salt, for eksempel hydrokloridet av dette, kan bli fremstilt som følger:

Sammensetning ( 10000 tabletter!

Virkestoffet blir blandet med laktosen og 292 g potetstivelse, blandingen ble fuktet med en alkoholoppløsning av gelatinen og granulert gjennom en sil. Etter tørking setter man til resten av potetstivelsen, magnesiumstearatet, talket og silisiumdioksydet og presser blandingen til tabletter, hver med en vekt på 295,0 mg og et virkestoffinnhold på 50,0 mg, som hvis ønskelig kan være utstyrt med et deleark for bedre tilpassing av doseringen.

Formuleringseksempel 2: Lakktabletter som hver inneholder 400 mg 4-(7-brom-5-metoksy-benzofuran-2-yl)piperidiner eller et salt av dette, for eksempel hydrokloridet, kan bli fremstilt som følger:

Sammensetning ( for 1000 lakktabletter)

Virkestoffet, laktosen og 40 g maisstivelse ble blandet og fuktet med et klister fremstilt av 15 g maisstivelse og vann (under oppvarmingen). Granulatet ble tørket, resten av maisstivelsen, talket og kalsiumstearatet ble tilsatt og blandet med granulatet. Blandingen ble presset til tabletter (vekt: 580 mg) og lakkert med en oppløsning av hydroksypro-pylmetylcellulosen og schellakken i metylenklorid; sluttvekt for lakktablettene: 583 mg.

Formuleringseksempel 3: Gelatinstikkapsler som hver inneholder 500 mg 4-(7-brom-5-metoksy-benzofuran-2-yl )piperidiner eller et salt av dette, for eksempel hydrokloridet, kan for eksempel bli fremstilt som følger:

Sammensetning ( for 1000 kapsler)

Natriumlaurylsulfatet ble siktet inn i det lyofiliserte virkestoffet gjennom en sikt med en maskevidde på 0,2 mm. Begge komponentene ble grundig blandet. Deretter ble laktosen siktet inn gjnnom en sikt med en maskevidde på 0,6 mm, og så ble den mikrokrystallinske cellulosen siktet inn gjennom en sikt med en maskevidde på 0,9 mm. Dette ble så blandet grundig i 10 minutter. Til slutt ble magnesiumstearatet siktet inn gjennom en sikt med en maskevidde på 0,8 mm. Etter 3 minutters videre blanding ble den oppnådde blandingen fylt i gelatinstikkapsler med passende størrelse. Formuleringseksempel 4: En 5% injeksjons- eller infusjons-oppløsning av 4-(7-brom-metoksy-benzofuran-2-yl )piperidiner eller et av dets salter, for eksempel hydrokloridet, kan eksempelvis bli fremstilt som følger:

Sammensetning ( for 1000 henholdsvis 400 ampuller)

Virkestoffet og natriumkloridet ble oppløst i 1000 ml vann og filtrert gjennom et mikrofilter. Bufferoppløsningen ble tilsatt og det ble etterfylt med vann til 2500 ml. For fremstilling av doseringsenheter ble glassampuller, hver på 1,0 eller 2,5 ml fylt, som hver inneholdt 50 henholdsvis 125 mg virkestoff.

Claims (1)

1.

Anvendelse av 4-(7-brom-5-metoksy-benzofuran-2-yl)piperidin med formel I

eller et av dets farmasøytisk anvendbare salter for fremstilling av et legemiddel for behandling av degenerative nervesykdommer påført degenerering av nerveceller såvel som nootropikum.