NO178342B - Krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat - Google Patents
Krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat Download PDFInfo
- Publication number
- NO178342B NO178342B NO923754A NO923754A NO178342B NO 178342 B NO178342 B NO 178342B NO 923754 A NO923754 A NO 923754A NO 923754 A NO923754 A NO 923754A NO 178342 B NO178342 B NO 178342B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- etoposide
- phosphate
- solution
- approx
- diethanolate
- Prior art date
Links
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 14
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexa-1,4-diene Chemical compound CC1=CCC=CC1 QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat.
Etoposid er et anticansermiddel som for tiden god-kjennes i USA til behandling av småcellet lungekreft og refraktær testikkeltumor. Siden etoposid kun er svakt løselig i vann er det nødvendig å anvende et organisk løsningsmiddel eller en blanding av organiske løsnings-midler for å fremstille en etoposidløsning. Etoposidpro-duktet for parenteral administrering som for tiden markedsføres, lagres i et fler-løsningsmiddelsystem.
Etoposid-4'-fosfat (I) og dets dinatriumsalt (II) er omtalt i US-patentskrift 4.904.768 som prodrug-former av etoposid og har under antitumorprøver in-vivo vist seg å være like aktivt som etoposid.
Mens etoposidets løselighet i vann er ca. 0,1 mg/ml, oppviser etoposid-4'-fosfat og dets dinatriumsalt en løse-lighet på >100 mg/ml og dette muliggjør fremstilling av farmasøytiske formuleringer med lite eller ingen organiske løsningsmidler. De foran omtalte former av etoposid-4'-fosfat og dets natriumsalt er dunete amorfe materialer som er vanskelige å håndtere og har lett for å dekomponere når de lagres.
Således er det et formål med den foreliggende oppfinnelse å frembringe en etoposid-4'-fosfatform som for farmasøytiske formål er bedre anvendelig enn de tidligere former.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt krystallinsk etanolsolvat av etoposid-4'-fosfat som er enklere å håndtere og oppviser uventet stabilitet sammenliknet med de kjente former av etoposid-4'-fosfat.
Ved den foreliggende oppfinnelse frembringes det et stabilt krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolsolvat med formelen (III), heretter betegnet som etoposid-4'-fosfatdietanolat.
Fig. 1 viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster for etoposid-4'-fosfatdietanolat. Fig. 2 viser et proton NMR spektrum (D20, 200 MHz) for etoposid-4'-fosfatdietanolat.
I. Fremstilling av etoposid 4'- fosfatdietanolat
Krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat kan fremstilles ved at det dannes en mettet løsning av etoposid-4'-fosfat i et etanolholdig løsningsmiddelsystem, at krystallene utfelles og at krystallene deretter oppsamles. Utgangsmaterialet etoposid-4'-fosfat kan fremstilles ved den fremgangsmåte som omtales i US-patentskrift 4.904.768, og denne metode innbefatter at etoposid omsettes med di-fenylklorfosfat og den resulterende blanding underkastes katalytisk hydrogenering. Produktet som oppnås ved denne fremgangsmåte, er et amorft materiale som kan omdannes til krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat ifølge den foreliggende oppfinnelse.
En mettet etanolisk løsning av etoposid-4'-fosfat kan fremstilles ved å blande etoposid-4'-fosfat, etanol og et kosolvent, idet kosolventet f.eks kan omfatte vann eller metanol. Ved behov kan blandingen oppvarmes for å frembringe en fullstendig oppløsning. Krystaller av etoposid-4'-fosfatdietanolat dannes når løsningen settes ved hen-stand ved en temperatur som er egnet for krystalldannelse, og temperaturen er ikke spesielt kritisk og kan variere fra f.eks. ca. 0 til ca. 65°C, men krystalliseringen gjen-nomføres fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, dvs. fra ca. 15 til ca. 25°C. Generelt skjer krystalliseringen av det ønskede produkt ganske langsomt, og typisk omrøres løsningen i ca. 18 til ca. 72 timer før krystallene er oppsamlet. Eventuelt kan løsningen tilsettes kim av en liten mengde at et tidligere dannet etoposid-4'-fosfat-dietanolatkrystall. Krystallene oppsamles ved hjelp av vanlige metoder, såsom filtrering, og det krystallinske materiale vaskes med absolutt etanol og tørkes deretter til dannelse av etoposid-4'-fosfatdietanolatet som et fargeløst krystallinsk faststoff. Tørkingen gjennomføres fortrinnsvis i vakuum ved en temperatur i området fra 20 til 25°C.
Ifølge en typisk metode blandes etoposid-4'-fosfatet med absolutt etanol, fortrinnsvis ca. 1 gram etoposid-4'-fosfat i ca. 15 ml etanol, og blandingen oppvarmes til koking med tilbakeløp (refluks). Til denne blanding tilsettes det en tilstrekkelig mengde vann for å danne en ferdig løsning, og vanligvis er det nødvendig å anvende ca. 0,3 til 0,6 ml vann pr. gram etoposid-4'-fosfat. Løs-ningen filtreres, eventuelt varm, for å fjerne uoppløste forurensninger, og filtratet avkjøles under omrøring til omgivelsestemperatur, dvs. ca. 15 til 25°C. Filtratet holdes ved en temperatur som fremmer krystalldannelsen inntil det er dannet tilstrekkelig med krystaller. Selv om krystallisasjonen kan gjennomføres ved ca. 55-65°C holdes løsningen fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Således omrøres løsningen i ca. 18 til ca. 72 timer og de dannete krystaller oppsamles ved filtrering, vaskes med absolutt etanol og tørkes for å frembringe det ønskete produkt som et fargeløst krystallinsk faststoff. Den ovennevnte prosedyre skal illustreres tydeligere ved hjelp av det følgende eksempel.
Eksempel 1. Fremstilling av etoposid- 4'- fosfatdietanolat fra etoposid- 4'- fosfat.
Til 18,0 gram amorf etoposidfosfat ble det tilsatt 270 ml absolutt etanol. Blandingen ble oppvarmet til koking med tilbakeløp (refluks) og deionisert vann ble tilsatt inntil det var dannet en ferdig løsning (5-10 ml er nødvendig). Løsningen ble filtrert i varm tilstand, ble avkjølt til ca. 20°C og omrørt i 18 timer. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med 2 x 20 ml etanol, og tørket under vakuum ved ca. 20°C i 18 timer. Etoposid-fosfatdietanolat ble oppnådd som et fargeløst krystallinsk tørrstoff i en mengde på 15,4 gram (91% utbytte).
Ifølge en alternativ prosedyre kan krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat fremstilles ved å tilføye et slutt-krystalliseringstrinn til den prosess for fremstilling av etoposid-4'-fosfat som beskrives i U.S.patentskrift 4.904.7 68. En generell prosedyre til fremstilling av krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat fra etoposid er beskrevet nedenfor. Etoposid-4'-fosfat fremstilles ved en modifisert fremgangsmåte av den metode som beskrives i US-patentskrift 4.904.768.
Eksempel 2. Fremstilling av etoposid- 4'- fosfatdietanolat med utgangspunkt i etoposid.
A. Fremstilling av 4'- dibenzylfosfatetoposid.
Til en omrørt løsning av 446,5 gram (1,70 mol, 2 eq) 4' -dibenzylfosfitt i 3,5 1 diklorometan ved 20°C ble det i en porsjon tilsatt 227,5 (1,70 mol, 2 eq) N-klorosuccin-imid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 30°C, avkjølt til 0°C og holdt ved 0°C i 12-72 timer, og deretter filtrert. En porsjon av løsningen av det således fremstilte dibenzylklorfosfat (62,5 % 1,25 eq) ble tilsatt over et tidsrom på 1-1,5 timer til en løsning av 500 gram (0,85 mol) etoposid, 10,5 gram (0,086 mol, 0,1 eq) 4-di-metylaminopyridin og 311,5 ml (1,79 mol, 2,1 eq) N,N-di-isopropyletylamin i 5 liter tørr acetonitril omrørt ved
-15 til -20°C under en inert gass. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved -15 til -20°C, og små porsjoner (0,1 til 0,25 eq) av dibenzylklorfosfatløsning ble tilsatt inntil HPLC viste at minst 98 % av etoposidet var omsatt. Til denne reaksjonsblanding ble det deretter tilsatt 5 liter 0,5 M KH2PO4 og løsningen fikk oppvarme til rom-temperatur. Den organiske fase ble fraskilt og vasket to ganger med 10% NaCl (2 1), tørket over natriumsulfat, og deretter ble løsningsmiddelet inndampet under vakuum. De rå (crude) tørrstoffer ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 20% EtOAc/CH2Cl2, 40% EtOAc/CH2Cl2, deretter EtOAc, som eluenter, og fraksjoner som inneholdt
det ønskede produkt ble kombinert, og inndampet under vakuum til 2 liter. Løsningen ble tilsatt langsomt med god omrøring til heptan (5 liter), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 1-3 timer, filtrert og tørket under vakuum ved 40°C i 18 timer til dannelse av 505 gram (70 % utbytte) av tittelforbindelsen.
B. Fremstilling av krystallinsk etoposid- 4'- fosfatdietanolat .
En løsning av 500 gram (0,59 mol) 4'-dibenzylfosfatetoposid i 2 liter metanol ble tilsatt til en suspensjon av 50 gram 10% Pd/C i 1 liter metanol og suspensjonen ble oppvarmet til ca. 37°C . Til denne suspensjon ble det langsomt tilsatt en løsning av 555 gram (660 ml, 5,89 mol, 10 eq) 1-metyl-l,4-cykloheksadien i 1 liter metanol, og suspensjonen ble omrørt ved 40-45°C inntil reaksjonen var fullført som vist ved TLC. Reaksjonsblandingen ble filtrert og volumet av filtratet ble regulert til ca. 1 liter ved konsentrering eller tilsats av ytterligere metanol, og den resulterende løsning ble deretter tilsatt til 4 liter absolutt etanol. Løsningen ble tilsatt kim med etoposid-4'-fosfat/referansestandard og konsentrert til ca. 2,5 liter. Det ble tilsatt 3,5 liter absolutt etanol til suspensjonen som så ble omrørt ved 20°C i 18-72 timer. Tørrstoffene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med absolutt etanol (2 x 250 ml) og tørket under vakuum i 18 timer ved ca. 20°C til frembringelse av 300-350 gram av produktet med 80-90 % utbytte. II. Fysikalske og kjemiske egenskaper til krystallinsk etoposid- 4'- fosfatdietanolat.
Smeltepunkt: 141-150°C (avgir løsningsmiddel), 160-172 C (smelte).
Etanolrest: 11,8 % (ved NMR); 13,2% (ved termogravi-metrisk analyse). Beregnet for C29<H>33°16P,2C2HgO 12,1%.
Fuktighetsinnhold: 0,22 % ved Karl Fisher metoden. NMR: som vist på figur 2.
Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret som vises på
Figur 1 ble oppnådd med et pulverdiffraksjonssystem av typen Philips modell APD 3720 utstyrt med et vertikalt goniometer med en 6/26-geometri. Røntgengeneratoren (Philips modell XRG 3100) ble drevet ved 45 KV og 40 mA under anvendelse av kopper Ka-linjen ved 1,544056 Å som strålingskilden. Hver prøve ble skannet mellom 2 og 32 grader 26, under anvendelse av en trinnvis gradering på 0,04 grader 29 og en skanningshastighet på 0,04 grader 20/sekund. Philips ADP programvareversjon 4,00 ble anvendt til innsamling og analyse av alle data.
III. Stabilitetsstudier.
A. Anvendte materialer.
a. Krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat fremstilt som beskrevet ovenfor.
b.. Krystallinsk etoposid-4'-fosfat (usolvatisert) ble fremstilt ved den følgende fremgangsmåte. 300 mg etoposid-4'-fosfat i 175 ml etanol ble oppvarmet under omrøring til 7 0°C til dannelse av en klar løsning. Løsningen ble filtrert og filtratet ble oppvarmet ved 70°C inntil volumet var redusert til ca. 34 ml. En ca. 17 ml porsjon av løsningen ble plassert i en ampulle kimtilsatt med en liten mengde av de tidligere fremstilte nåleformete etoposid-4' -fosf atkrystallene . Løsningen ble plassert i fryse-boks ved -12°C i 4 dager og de resulterende nåleformete
krystaller ble gjenvunnet som et hvitt dunaktig materiale. NMR-analyser av dette materiale viste et etanolinnhold på ca. 1,6% vekt/vekt. c. Amorft dinatriumetoposid-4'-fosfat fremstilt som beskrevet i US-patentskrift 4.904.768. d. Amorft etoposid-4'-fosfat ble fremstilt ved å oppløse 125 mg krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat i 50 ml etanol, å inndampe løsningen til tørrhet i en rotasjons-inndamper og tørke resten ved 25°C under vakuum i 1 time.
B. Fremgangsmåte.
Nøyaktig utveide prøver av testmaterialene ble plassert i type I prøveflasker av flintglass og forseglet med teflonbelagte propper og aluminiumshetter. Flaskene ble lagret ved 50°C. Styrken til disse prøvene ble bestemt etter 2, 4 og 8 uker ved HPLC. Prøver som var lagret under tørre forhold ved 4°C tjente som kontroller (antatt 100% styrke).
C. Prøvebetingelser under HPLC.
Arealet under topper for etoposid-4'-fosfat ble korrelert lineært med konsentrasjon i området 0,05 - 0,20 mg/ml (korrelasjonskoeffisient).
D. Resultater.
Resultatene av de ovenfor beskrevne stabilitetstester er i gitt i den følgende tabell hvor betegnelsen "EP" representerer etoposid 4'-fosfat.
Resultatene av stabilitetstestene ved 50°C viser at krystallinsk etoposid 4'-fosfatdietanolat ikke får noen vesentlig svakere styrke over en 8 ukers periode, og de viser tydelig den utmerkede stabiliteten til etoposid 4'-fosfatdietanolat sammenliknet med andre former av etoposid 4'-fosfat.
Krystallinsk etoposid 4'-fosfatdietanolat ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes direkte i farmasøy-tiske preparater. For eksempel kan det formuleres ved inn-blanding med inerte farmasøytiske eksipienter såsom laktose, mannitol, dekstran eller andre egnete fyllstoffer, og natriumcitrat for regulering av pH. Den faste blanding kan deretter anvendes til å fylle i prøveflasker (vials) og prepareres til injiserbare løsninger før administrering ved fortynning med vanlig anvendte fysiologisk akseptable fortynningsmidler såsom dekstroseløsning eller vanlig saltløsning. Den faste blanding kan også anvendes til å ifylle gelatinkapsler egnet for oral administrering av etoposid 4'-fosfat.
Eventuelt kan krystallinsk etoposid 4'-fosfatdietanolat anvendes til å fremstille lyofiliserte preparater av etoposid-4'-fosfat. I så fall oppløses det krystallinske etoposid-4'-fosfatdietanolat i vann for injeksjon og løs-ningens pH reguleres i området ca. 4 til ca. 5 ved at det tilsettes en farmasøytisk akseptabel base såsom natrium-hydroksid eller natriumcitrat, og eventuelt kan løsningen også inneholde andre farmasøytiske eksipienter såsom et fyllstoff, f.eks laktose eller dekstran. 1 ml av løsningen plasseres i prøveflasker og lyofiliseres. Lyofilisatet kan rekonstitueres med en fysiologisk akseptabel diluent før administreringen til en pasient.
Det skal bemerkes at krystallinsk etoposid 4'-fosfatdietanolat, enten som farmasøytisk preparat eller i bulk-form som medikament, bør oppbevares i et miljø med lav relativ fuktighet, og fortrinnsvis med en relativ fuktighet på mindre enn ca. 33 %, og mest foretrukket i nærvær av et tørkemiddel eller i' en lufttett beholder for å unngå uønsket eksponering overfor fuktighet.
Claims (1)
1. Krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat, karakterisert ved at det har formelen
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/773,056 US5648474A (en) | 1991-10-08 | 1991-10-08 | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923754D0 NO923754D0 (no) | 1992-09-28 |
| NO923754L NO923754L (no) | 1993-04-13 |
| NO178342B true NO178342B (no) | 1995-11-27 |
| NO178342C NO178342C (no) | 1996-03-06 |
Family
ID=25097069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923754A NO178342C (no) | 1991-10-08 | 1992-09-28 | Krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5648474A (no) |
| EP (1) | EP0537555B1 (no) |
| JP (1) | JP3205816B2 (no) |
| KR (1) | KR100243981B1 (no) |
| CN (1) | CN1030610C (no) |
| AT (1) | ATE156832T1 (no) |
| AU (1) | AU650572B2 (no) |
| CA (1) | CA2079581C (no) |
| CZ (1) | CZ283735B6 (no) |
| DE (1) | DE69221573T2 (no) |
| DK (1) | DK0537555T3 (no) |
| EG (1) | EG20187A (no) |
| ES (1) | ES2109970T3 (no) |
| FI (1) | FI105034B (no) |
| GR (1) | GR3025176T3 (no) |
| HU (2) | HU213606B (no) |
| IL (1) | IL103262A (no) |
| MX (1) | MX9205777A (no) |
| MY (1) | MY108969A (no) |
| NO (1) | NO178342C (no) |
| NZ (1) | NZ244521A (no) |
| PH (1) | PH31666A (no) |
| PL (1) | PL168332B1 (no) |
| RU (1) | RU2042686C1 (no) |
| SK (1) | SK278935B6 (no) |
| TW (1) | TW239863B (no) |
| ZA (1) | ZA926903B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670578A (en) * | 1983-08-29 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Process for crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters |
| US4914222A (en) * | 1983-08-29 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process |
| US4713246A (en) * | 1984-03-19 | 1987-12-15 | Bristol-Myers Company | Etoposide oral dosage form |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| US4927638A (en) * | 1986-10-08 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Etoposide solutions |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| ES2061891T3 (es) * | 1988-11-16 | 1994-12-16 | Nippon Kayaku Kk | Cristales de dihidrato de dihidrocloruro de compuesto de etoposido-2-dimetilamina y un procedimiento para su produccion. |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
-
1991
- 1991-10-08 US US07/773,056 patent/US5648474A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-07 TW TW081101734A patent/TW239863B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 ZA ZA926903A patent/ZA926903B/xx unknown
- 1992-09-11 MY MYPI92001632A patent/MY108969A/en unknown
- 1992-09-22 JP JP30024092A patent/JP3205816B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-23 AU AU25301/92A patent/AU650572B2/en not_active Expired
- 1992-09-23 IL IL103262A patent/IL103262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-26 EG EG56692A patent/EG20187A/xx active
- 1992-09-28 NO NO923754A patent/NO178342C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 NZ NZ244521A patent/NZ244521A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 PL PL92296078A patent/PL168332B1/pl unknown
- 1992-09-29 FI FI924359A patent/FI105034B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 CN CN92111350A patent/CN1030610C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 AT AT92116749T patent/ATE156832T1/de active
- 1992-09-30 CZ CS922986A patent/CZ283735B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 HU HU9203119A patent/HU213606B/hu unknown
- 1992-09-30 DE DE69221573T patent/DE69221573T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 SK SK2986-92A patent/SK278935B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 ES ES92116749T patent/ES2109970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 CA CA002079581A patent/CA2079581C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 PH PH45023A patent/PH31666A/en unknown
- 1992-09-30 DK DK92116749.0T patent/DK0537555T3/da active
- 1992-09-30 EP EP92116749A patent/EP0537555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 RU SU925052958A patent/RU2042686C1/ru active
- 1992-10-01 KR KR1019920018032A patent/KR100243981B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 MX MX9205777A patent/MX9205777A/es unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00385P patent/HU211672A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-29 GR GR970402811T patent/GR3025176T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111078B (fi) | Menetelmä mometasonifuroaattimonohydraatin valmistamiseksi | |
| DE60125429T2 (de) | Zolpidem hemitartrat solvat | |
| EP3938363A1 (en) | Solid state forms of ripretinib | |
| US8592607B2 (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of D-isoglutamyl-D-tryptophan | |
| EP3459933B1 (en) | Solid forms of a pharmaceutically active compound | |
| NO178342B (no) | Krystallinsk etoposid-4'-fosfatdietanolat | |
| US7737177B2 (en) | Processes for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium | |
| JP2012527417A (ja) | ｛［（２ｓ，５ｒ，８ｓ，１１ｓ）−５−ベンジル−１１−（３−グアニジノ−プロピル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザ−シクロペンタデカ−２−イル］−酢酸｝の新規な固体物質およびそれらを得るための方法 | |
| CZ21498A3 (cs) | Izolovaná krystalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluor-cyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a antibakteriální farmaceutický prostředek | |
| EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| NO764182L (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |