FI105034B - Kiteinen etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatti - Google Patents
Kiteinen etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatti Download PDFInfo
- Publication number
- FI105034B FI105034B FI924359A FI924359A FI105034B FI 105034 B FI105034 B FI 105034B FI 924359 A FI924359 A FI 924359A FI 924359 A FI924359 A FI 924359A FI 105034 B FI105034 B FI 105034B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- etoposide
- phosphate
- solution
- crystalline
- diethanolate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
x 105034
Kiteinen etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatti l λ Tämä keksintö koskee kiteistä etoposidi-4'-fosfaat- tidietanolisolvaattia.
5 Etoposidi on syöpälääke, joka on nykyisin hyväksyt ty Yhdysvalloissa pienisoluisen keuhkosyövän ja vaikeahoitoisen kiveskasvaimen hoitoon. Koska etopisidi liukenee vain niukasti veteen, tarvitaan orgaanista liuotetta tai orgaanisten liuotteiden seosta etoposidiliuoksen valmis-10 tukseen. Nykyisin markkinoilla oleva parenteraaliseen antoon tarkoitettu etoposidituote on useita liuotteita sisältävässä systeemissä.
Etoposidi-4'-fosfaatti (I) ja sen natriumsuola (II) esitetään US-patenttijulkaisussa 4 904 768 etoposidin esi-15 astemuotoina ja niiden on osoitettu olevan yhtä aktiivisia kuin etoposidi in vivo -kasvaintenvastaisuusmääritykeissä.
COuQ° .
Λ° 25 CH3OxY^OCH3 ·’· 0P03R2 I R = H II . R = Na 30 «
Etoposidin liukoisuus veteen on noin 0,1 mg/ml, kun ' taas sekä etoposidi-4'-fosfaatin että sen dinatriumsuolan liukoisuus veteen on £100 mg/ml, mikä mahdollistaa farma-35 seuttisten formuloiden valmistuksen käyttämällä vähän or- 1 a 105034 gaanisia liuotteita tai ilman niitä. Aiemmin esitetyt eto-posidi-4'-fosfaatin ja sen dinatriumsuolan muodot ovat höytymäisiä amorfisia materiaaleja, joita on vaikea käsitellä ja joila on taipumus hajota säilytyksen aikana.
5 Niinpä tämän keksinnön päämääränä on tarjota käyttöön eto- 1 posidi-4'-fosfaatin muoto, jota voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin edullisemmin kuin aiempia muotoja.
Tämä keksintö koskee uutta kiteistä etoposidi-4'-fosfaatin etanolisolvaattia, joka on helpompaa käsitellä ja odotta-10 mattoman stabiilia verrattuna etoposidi-4'-fosfaatin tunnettuihin muotoihin.
Tämä keksintö tarjoaa käyttöön stabiilin kiteisen etoposidi-4'-fosfaattidietanolisolvaatin, jolla on kaava (III) ja jota kutsutaan jäljempänä etoposidi-4'-fosfaatti-15 dietanolaatiksi.
HO I
20 0 / V/ T ΊΓ x o-Öyi0 0 .2(CH3CH20H) ch3o^yvoch3 opo3h, ... 25 (III) 30 Toisena puolenaan tämän keksintö tarjoaa käyttöön ·; menetelmän kiteisen etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatin valmistamiseksi, jossa muodostetaan etoposidi-4'-fosfaatin kylläinen liuos etanolipitoiseen liuotejärjestelmään.
Kuvio 1 esittää etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatin 3 5 puiveriröntgendi f fraktogrämmiä.
i · * 105034 3
Kuvio 2 esittää etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatin protoni-NMR-spektriä (D20, 200 MHz).
I. Etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatin valmistus
Kiteistä etoposidi-4f-fosfaattidietanolaattia voi-5 daan valmistaa muodostamalla etoposidi-4'-fosfaatin kylläinen liuos etanolipitoiseen liuotejärjestelmään, antamalla kiteiden muodostua ja ottamalla talteen mainitut kiteet. Lähtöaine, etoposidi-4'-fosfaatti, voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa 4 904 768 esitetyllä menetel-10 mällä, jossa saatetaan etoposidi reagoimaan difenyylikloo-rifosfaatin kanssa ja hydrataan tuloksena oleva tuote ka-talyyttisesti. Tällä menetelmällä saatava tuote on amorfinen materiaali, joka voidaan muuttaa tämän keksinnön mukaiseksi kiteiseksi etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatiksi. 15 Etoposidi-4'-fosfaatin kylläinen etanolipitoinen liuos voidaan valmistaa yhdistämällä etoposidi-4'-fosfaatti, etanoli ja apuliuotin; mainittu apuliuotin voi olla esimerkiksi vesi tai metanoli. Seosta voidaan tarvittaessa kuumentaa täydellisen liukenemisen aikaansaamiseksi. Eto-20 posidi-4'-fosfaattidietanolaattikiteitä muodostuu, kun liuoksen annetaan seistä kiteiden muodostuksen kannalta sopivassa lämpötilassa; lämpötila ei oli erityisen rajoitettu ja se voi olla esimerkiksi noin 0-65 °C, mutta on edullista tehdä kiteytys ympäristön lämpötilassa, ts.
. 25 suunnilleen lämpötilassa 15 - 25 °C. Halutun tuotteen ki- teytyminen on yleensä sangen hidasta, ja tyypillisesti liuosta sekoitetaan noin 18 - 72 tuntia ennen kiteiden ottamista talteen. Liuos voidaan mahdollisesti ympätä pienellä määrällä aiemmin muodostetuja etoposidi-4'-fosfaat-30 tidietanolaattikiteitä. Kiteet otetaan talteen tavanomai-sella menetelmällä, kuten suodattamalla, ja kidemateriaali i pestään absoluuttisella etanolilla ja kuivataan sitten, ' jolloin saadaan etoposidi-4'-fosfaattidietanolaattia vä rittömänä kiteisenä aineena. Kuivaus tehdään edullisesti 35 alipaineessa lämpötilassa 20 - 25 °C. 1 • · 4 105034
Yhdessä tyypillisessä menettelyssä etoposidi-4'-fosfaatti sekoitetaan absoluuttisen etanolin kanssa, edullisesti 1 g etoposidi-4*-fosfaattia noin 15 ml:aa kohden etanolia, Ja seos kuumentaan kiehumispisteeseen. Tähän 5 seokseen lisätään riittävä määrä vettä täydellisen liukenemisen aikaansaamiseksi; yleensä tarvitaan noin 0,3 - 0,6 ml vettä grammaa kohden etoposidi-4'-fosfaattia. Liuos suodatetaan tarvittaessa kuumana liukenemattomien epäpuhtauksien poistamiseksi ja sen annetaan jäähtyä se-10 koittaen ympäristön lämpötilaan, ts. suunnilleen lämpötilaan 15 - 25 °C. Suodos pidetään kiteiden muodostumiseen johtavassa lämpötilassa, kunnes on muodostunut riittävästi kiteitä. Vaikka kiteytyminen voi tapahtua suunnilleen lämpötilassa 5-65 °C, liuos pidetään edullisesti ympäristön 15 lämpötilassa. Niinpä liuosta sekoitetaan non 18 - 72 tuntia, otetaan talteen muodostuneet kiteet suodattamalla, pestään ne absoluuttisella etanolilla ja kuivataan ne, jolloin saadaan haluttu tuote värittömänä kiteisenä aineena. Edellä esitettyä menettelyä valaistaan tarkemmin seu-20 raavalla esimerkillä.
Esimerkki 1
Etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatin valmistus etoposidi-4 '-fosfaatista
Amorfiseen etoposidifosfaattiin (18,0 g) lisätään 25 absoluuttista etanolia (270 ml). Seos kuumennetaan kiehu- • < mispisteeseen ja lisätään deionisoitua vettä, kunnes saadaan aikaan täydellinen liukeneminen (vettä tarvitaan 5 - 10 ml). Liuos suodatetaan kuumana, annetaan sen sitten jäähtyä suunnilleen lämpötilaan 20 °C ja sekoitetaan sitä 30 18 tuntia. Tuote otetaan talteen suodattamalla, pestään absoluuttisella etanolilla (2 kertaa 20 ml) ja kuivataan alipaineessa lämpötilassa 20 °C 18 tuntia. Saadaan 15,4 g (saanto 91 %) etoposidifosfaattidietanolaattia värittömänä kiteisenä aineena.
*» « j 5 105034
Vaihtoehtoisessa menettelyssä kiteinen etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatti voidaan valmistaa lisäämällä loppukiteytysvaihe US-patenttijulkaisussa 4 904 768 esitettyyn menetelmään etoposidi-4'-fosfaatin valmistamisek-5 si. Seuraavassa kuvataan yleistä menettelyä kiteisen etoposidi-4 ' -fosfaattidietanolaatin valmistamiseksi käyttämällä lähtöaineena etoposidia. Eoposidi-4'-fosfaatti valmistetaan US-patenttijulkaisussa 4 904 768 esitetyn menetelmän muunnoksella.
10 Esimerkki 2
Etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatin valmistus eto-posidista A. 4'-dibentsyylifosfaattietoposidin valmistus Dibentsyylifosfiitin (446,5 g, 1,70 mol, 2 ekv) 15 liuokseen dikloorimetaanissa (3,5 1) lisätään lämpötilassa 20 °C ja sekoittaen yhtenä annoksena N-kloorisukkinimidi (227,5 g, 1,70 mol, 2 ekv). Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia lämpötilassa 30 °C, jäähdytetään se lämpötilaan 0 °C, pidetään lämpötilassa 0 °C 12 - 72 tuntia ja suoda-20 tetaan sitten. Osa siten valmistetusta dibentsyylikloori-fosfaattiliuoksesta (62,5 %, 1,25 ekv) lisätään 1-1,5 tunnin aikana sekoittaen liuokseen, joka sisältää etoposidia (500 g, 0,85 mol), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (10,5 g, 0,086 mol, 0,1 ekv) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia 25 (311,5 ml, 1,79 mol, 2,1 ekv) kuivassa asetonitriilissä (5 1), lämpötilassa -15 - -20 °C inerttikaasuatmosfääris-sä. Reaktioseosta sekoitetaan 20 min lämpötilassa -15 - -20 °C ja lisätään pieniä annoksia (0,1 - 0,25 ekv) dibentsyylikloorifosfaattiliuosta, kunnes HPLC osoittaa, 30 että vähintään 98 % etoposidista on kulunut. Tähän reak-tioseokseen lisätään sitten KH2P04-liuosta (0,5 mol/1, 51) ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään kahdesti 10-%:isella NaCl-liu-oksella (2 1), kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdute-35 taan sitten liuote alipaineessa. Epäpuhdas kiintoaine kä- 6 105034 sitellään kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttelna 20 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa, 40 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa ja sitten EtOAc:a; haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan alipaineessa 2 l:ksi.
> 5 Tämä liuos lisätään hitaasti ja hyvin sekoittaen heptaa- niin (5 1), sekoitetaan reaktoseosta lämpötilassa 20 °C 1-3 tuntia, suodatetaan ja kuivataan alipaineessa lämpötilassa 40 ®C 18 tuntia, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (505 g, saanto 70 %).
10 B. Kiteisen etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatin valmistus 4'-dibentsyylifosfaattietoposidin (500 g, 0,59 mol) liuos metanolissa (2 1) lisätään 10-%:isen Pd/C-katalyytin (50 g) suspensioon metanolissa (1 1) ja kuumennetaan sus-15 pensio suunnilleen lämpötilaan 37 “C. Tähän suspensioon lisätään hitaasti 1-metyyli-l,4-sykloheksadieein (555 g, 660 ml, 5,89 mol, 10 ekv) liuos metanolissa (1 1) ja suspensiota sekoitetaan lämpötilassa 40 - 45 °C, kunnes reaktio on TLC:n mukaan mennyt loppuun. Reaktioseos suodate-20 taan, suodoksen tilavuus säädetään noin 1 l:ksi konsentroimalla tai lisäämällä metanolia ja lisätään tuloksena oleva liuos sitten absoluuttiseen etanoliin (4 1). Liuos ympätään etoposidi-4'-fosfaattireferenssiaineella ja konsentroidaan noin 2,5 l:ksi. Lietteeseen lisätään absoluut-25 tista etanolia (3,5 1) ja sekoitetaan suunnilleen lämpötilassa 20 ®C 1 - 72 tuntia. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään absoluuttisella etanolilla (2 kertaa 250 ml) ja kuivataan alipaineessa suunnilleen lämpötilassa 20 °C 18 tuntia, jolloin saadaan 300 - 350 g tuotet-30 ta (saanto 80 - 90 %).
II. Kiteisen etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatin fysikokemialliset ominaisuudet
Sulamispiste: 141 - 150 ®C (liuotteen poistuminen); 160 - 172 °C (sulaminen) 7 105034
Etanolin osuus: 11,8 % (NMR:n mukaan); 13,2 % (ter-mogravimetrisen analyysin mukaan); teoreettinen arvo yhdisteelle C2gH33016P · 2C2H60 12,1 %
Kosteuspitoisuus: 0,22 % määritettynä Karl Fischer 5 -menetelmällä NMR: esitetään kuviossa 2.
Kuvion 1 esittämä pulveriröntgendiffraktogrammi määritettiin Phlipisin pulveridiffraktiojärjestelmällä, malli APD 3720, joka oli varustettu pystygoniometrillä, 10 jonka geometria oli /2 . Röntgengeneraattori (Philips, malli XRG 3100) toimi jännitteellä 45 kV ja virralla 40 mA, ja säteilylähteenä käytettiin kuparin Ka-viivaa (1,544056 A). Kullekin näytteelle tehtiin mittaus 2 -kulma-alueella 2° - 32°, käyttämällä askelkokoa, joka vastasi 15 2 -kulmaa 0,04°, ja 2 -pyyhkäisynopeutta 0,04*/s. Kaikkien tulosten keräämiseen ja analysointiin käytettiin Philipsin APD-ohjelmistoversiota 4,00.
III. Stabiiliustutkimukset A. Käytetyt materiaalit 20 a. Kiteinen etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatti valmistettiin edellä kuvatulla tavalla.
b. Kiteinen etoposidi-4'-fosfaatti (solvatoituma-ton) valmistettiin seuraavasti. Kuumennettiin etoposidi-4'-fosfaatin (300 mg) ja etanolin (175 ml) seosta sekoit-25 taen lämpötilassa 70 °C, niin että saatiin kirkas liuos. Liuos suodatettiin ja suodosta pidettiin lämpötilassa 70 °C, kunnes tilavuus oli pienentynyt noin 34 ml:ksi. Osa liuoksesta (noin 17 ml) laitettiin pulloon ja ympättiin pienellä määrällä aiemmin valmistettuja neulan muotoisia 30 etoposidi-4'-fosfaattikiteitä. Liuos laitettiin pakas timeen lämpötilan -12 eC 4 vuorokaudeksi ja tuloksena olevat neulan muotoiset kiteet otettiin talteen valkeana höy-tymäisenä materiaalina. Tämän materiaalin NMR-analyysi osoitti etanolipitoisuuden olevan noin 1,6 paino-%.
8 105034 c. Amorfinen dinatriumetoposidi-4'-fosfaatti valmistettiin US-patenttijulkaisussa 4 904 768 kuvatulla tavalla.
d. Amorfinen etoposidi-4'-fosfaatti valmistettiin ♦ 5 liuottamalla kiteinen etoposidi-4'-fosfaattietanolaatti (125 mg) metanoliin (50 ml), haihduttamalla liuos kuiviin pyöröhaihduttimella ja kuivaamalla jäännöstä lämpötilassa 25 eC alipaineessa 1 tunti.
B. Menettely 10 Tarkasti punnitut näytteet testattavia materiaaleja laitettiin tyyppiä I oleviin piilasipulloihin ja suljettiin pullot Teflon-päällysteisillä tulpilla ja alumiiniha-tuilla. Pulloja säilytettiin sitten lämpötilassa 50 eC.
Näiden näytteiden väkevyys määritettiin 2, 4 ja 8 viikon 15 kuluttua HPLCillä. Kuivissa olosuheissa lämpötilassa 4 °C säilyetyt näytteet toimivat vertailunäytteinä (oletettu väkevyys 100 %).
C. HPLC-määritysolosuhteet
Kolonni: Jones Apex Octadecyl, 5 pm, 150 x 4,6 mm 20 Virtausnopeus: 1 ml/min
Liikkuva faasi A: 0,02 mol/1 (yksiemäksistä) ammo-niumfosfaattia Milli-Q-vedessä (pH noin 4,5):asetonitriili (85:15)
Liikkuva faasi B: asetonitriili 25 Gradientti: 0-3 min isokraattisesti 0 % B:tä; 3-18 min lineaarinen gradientti 0 -» 30 % B:tä; 18 - 23 min isokraattisesti 30 % B:tä; 23 - 25 min lineaarinen gradientti 30 -» 0 % B:tä; 25 - 30 min tasapainotus uudelleen 100-%:isella A:lla (ts. 0 % B:tä) 30 Aallonpituus: 235 nm \ Näytepitoisuus: 0,1 mg/ml
Näytteen laimennusaine: likkuva faasi A
Injektointitilavuus: 20 pl
Retentioajat: Etoposidi-4'-fosfaatti 5,4 min; lig-35 naani P 11,5 min; etoposidi 17,5 min.
, · 9 105034
Etoposidi-41-fosfaattipiikin pinta-ala korreloi lineaarisesti pitoisuuden kanssa alueella 0,05 - 0,20 mg/ml (korrelaatiokerroin = 0,9999).
D. Tulokset 5 Edellä kuvatun stabiiliuskokeen tulokset esitetään seuraavassa taulukossa, jossa termi "EP" tarkoittaa etopo-sidi-4'-fosfaattia.
Tutkittava materiaali Jäljellä olevan EP:n osuus (%) 10 2 viikkoa 4 viikkoa 8 viikkoa
Kiteinen EP12Et0H
Testi 1 100 98,4 97,5
Testi 2 100 100 99,3 15 Kiteinen EP 93,3 87,9 85,1
Amorfinen EP 65,8 54,1 85,1
Amorfinen EP 2Na 85,5 69,3 61,6 Lämpötilassa 50 eC tehdyn stabiiliustestin tulokset 20 näyttävät, että kiteisen etoposidi-4 1-f osfaattidietanolaa-tin väkevyys häviää hyvin vähän 8 viikon aikana, ja osoittavat selvästi kiteisen etoposidi-4’-fosfaattidietanolaa-tin muita etoposidi-4'-fosfaatin muotoja paremman stabii-.liuden.
; 25 Tämän keksinnön mukaista kiteistä etoposidi-4'- fosfaattidietanolaattia voidaan käyttää suoraan farmaseuttisissa valmisteissa. Se voidaan formuloida esimerkiksi sekoittamalla inerttien farmaseuttisesti hyväksyttävien jatkeaineiden, kuten laktoosin, mannitolin, dekstraanin 30 tai muun sopivan täyteaineen ja pH:n säätämiseen tarkoite-: tun natriumsitraatin kanssa. Kiinteää seosta voidaan sit ten pakata pulloihin ja valmistaa siitä injektioliuoksia ennen antoa laimentamalla yleisesti käytettävällä fysiologisesti hyväksyttävällä laimennusaineella, kuten dekstroo-35 siliuoksella tai fysiologisella NäCl-liuoksella. Kiinteäl- 10 105034 lä seoksella voidaan myös täyttää gelatiinikapseleita, jotka soveltuvat etoposidi-4'-fosfaatin antoon suun kautta.
Kiteistä etoposidi-4'-fosfaattidietanolaattia voi-5 daan vaihtoehtoisesti käyttää kylmäkuivattujen etoposidi-4'-fosfaattivalmisteiden valmistukseen. Tällöin kiteinen etoposidi-4' -fosfaattidietanolaatti liuotetaan injektiove-teen ja säädetään liuoksen pH suunnilleen alueelle 4-5 lisämällä siihen farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä, 10 kuten natriumhydroksidia tai natriumsitraattia; liuos voi mahdollisesti sisältää myös muita farmaseuttisia jatkeai-neita, kuten täyteainetta, esimerkiksi laktoosia tai deks-traania. Liuosta laitetaan 1 ml lasipulloihin ja kylmäkui-vataan se. Lyofilisaatti voidaan laimentaa takaisin fysio-15 logisesti hyväksyttävällä laimennusaineella ennen potilaalle antamista.
Tulisi huomata, että kiteinen etoposidi-4 ’-fosfaattidietanolaatti, olipa se sitten farmaseuttisena valmisteena tai irtotavaran muodossa olevana lääkkeenä, tulisi 20 pitää ympäristössä, jossa suhteellinen kosteus on alhainen, edullisesti alle noin 33 %, ja edullisimmin kuivaus-aineen läsnä ollessa tai ilmatiiviissä säiliöissä, jotta vältetään epätoivottava altistuminen kosteudelle.
Edellä oleva kuvaus ja keksintöä rajoittamattomat ; ' 25 valaisevat esimerkit tekevät ammattimiehelle mahdolliseksi hyödyntää tätä keksintöä koko sen laajuudessa. Keksinnön suoja-alan piirissä olevat mahdolliset variaatiot ja muunnokset ovat helposti ammattimiehen toteutettavissa ilman tarpeettomia kokeiluja. 1 · Λ
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatin valmistamiseksi, 5 jolla on kaava (III) HO I C0jQ> i o ,<CWo CH30^V^OCH3 opo3h2 15 CIII) tunnettu siitä, että muodostetaan etoposidi-4'-20 fosfaatin kylläinen liuos etanolipitoiseen liuotinjärjes-telmään, annetaan kiteiden muodostua.
2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu liuotinjärjestelmä sisältää vettä ja etanolia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu liuotinjärjestelmä sisältää metanolia ja etanolia. 9 105034 Patentkr&v
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/773,056 US5648474A (en) | 1991-10-08 | 1991-10-08 | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate |
US77305691 | 1991-10-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI924359A0 FI924359A0 (fi) | 1992-09-29 |
FI924359A FI924359A (fi) | 1993-04-09 |
FI105034B true FI105034B (fi) | 2000-05-31 |
Family
ID=25097069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI924359A FI105034B (fi) | 1991-10-08 | 1992-09-29 | Kiteinen etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatti |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5648474A (fi) |
EP (1) | EP0537555B1 (fi) |
JP (1) | JP3205816B2 (fi) |
KR (1) | KR100243981B1 (fi) |
CN (1) | CN1030610C (fi) |
AT (1) | ATE156832T1 (fi) |
AU (1) | AU650572B2 (fi) |
CA (1) | CA2079581C (fi) |
CZ (1) | CZ283735B6 (fi) |
DE (1) | DE69221573T2 (fi) |
DK (1) | DK0537555T3 (fi) |
EG (1) | EG20187A (fi) |
ES (1) | ES2109970T3 (fi) |
FI (1) | FI105034B (fi) |
GR (1) | GR3025176T3 (fi) |
HU (2) | HU213606B (fi) |
IL (1) | IL103262A (fi) |
MX (1) | MX9205777A (fi) |
MY (1) | MY108969A (fi) |
NO (1) | NO178342C (fi) |
NZ (1) | NZ244521A (fi) |
PH (1) | PH31666A (fi) |
PL (1) | PL168332B1 (fi) |
RU (1) | RU2042686C1 (fi) |
SK (1) | SK278935B6 (fi) |
TW (1) | TW239863B (fi) |
ZA (1) | ZA926903B (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4670578A (en) * | 1983-08-29 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Process for crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters |
US4914222A (en) * | 1983-08-29 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process |
US4713246A (en) * | 1984-03-19 | 1987-12-15 | Bristol-Myers Company | Etoposide oral dosage form |
US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
US4927638A (en) * | 1986-10-08 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Etoposide solutions |
US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
ES2061891T3 (es) * | 1988-11-16 | 1994-12-16 | Nippon Kayaku Kk | Cristales de dihidrato de dihidrocloruro de compuesto de etoposido-2-dimetilamina y un procedimiento para su produccion. |
US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
-
1991
- 1991-10-08 US US07/773,056 patent/US5648474A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-07 TW TW081101734A patent/TW239863B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 ZA ZA926903A patent/ZA926903B/xx unknown
- 1992-09-11 MY MYPI92001632A patent/MY108969A/en unknown
- 1992-09-22 JP JP30024092A patent/JP3205816B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-23 AU AU25301/92A patent/AU650572B2/en not_active Expired
- 1992-09-23 IL IL103262A patent/IL103262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-26 EG EG56692A patent/EG20187A/xx active
- 1992-09-28 NZ NZ244521A patent/NZ244521A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 NO NO923754A patent/NO178342C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 PL PL92296078A patent/PL168332B1/pl unknown
- 1992-09-29 FI FI924359A patent/FI105034B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 PH PH45023A patent/PH31666A/en unknown
- 1992-09-30 AT AT92116749T patent/ATE156832T1/de active
- 1992-09-30 EP EP92116749A patent/EP0537555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 CA CA002079581A patent/CA2079581C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 CZ CS922986A patent/CZ283735B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 RU SU925052958A patent/RU2042686C1/ru active
- 1992-09-30 ES ES92116749T patent/ES2109970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 SK SK2986-92A patent/SK278935B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 HU HU9203119A patent/HU213606B/hu unknown
- 1992-09-30 DK DK92116749.0T patent/DK0537555T3/da active
- 1992-09-30 DE DE69221573T patent/DE69221573T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 CN CN92111350A patent/CN1030610C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-01 KR KR1019920018032A patent/KR100243981B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 MX MX9205777A patent/MX9205777A/es unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00385P patent/HU211672A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-29 GR GR970402811T patent/GR3025176T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6180781B1 (en) | Process for making mometasone furoate monohydrate | |
EP0647649B1 (en) | Novel crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative | |
US8481588B2 (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of D-isoglutamyl-D-tryptophan | |
FI105034B (fi) | Kiteinen etoposidi-4'-fosfaattidietanolaatti | |
JP5878864B2 (ja) | {[(2s,5r,8s,11s)−5−ベンジル−11−(3−グアニジノ−プロピル)−8−イソプロピル−7−メチル−3,6,9,12,15−ペンタオキソ−1,4,7,10,13−ペンタアザ−シクロペンタデカ−2−イル]−酢酸}の新規な固体物質およびそれらを得るための方法 | |
JP3045355B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
EP3455229B1 (en) | Novel crystalline forms | |
EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
CA2876454A1 (en) | Bortezomib esters and formulations thereof | |
CN113801021A (zh) | 绿原酸钠水合物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |