NO178199B - Fremgangsmåte for fremstilling av et surt polycyklisk eter-antibiotikum med antikokkidial og vekstfremmende aktivitet - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et surt polycyklisk eter-antibiotikum med antikokkidial og vekstfremmende aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO178199B NO178199B NO903459A NO903459A NO178199B NO 178199 B NO178199 B NO 178199B NO 903459 A NO903459 A NO 903459A NO 903459 A NO903459 A NO 903459A NO 178199 B NO178199 B NO 178199B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- growth
- yellow
- antibiotic
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 20
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title abstract description 19
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 7
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 19
- 241000187361 Actinomadura sp. Species 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 abstract description 13
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 abstract description 10
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 abstract description 8
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 abstract description 6
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 abstract description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 22
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 19
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 19
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 14
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- -1 mucate Chemical compound 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 150000003297 rubidium Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000187254 Actinomadura madurae Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 description 2
- 229940016114 calcium malate Drugs 0.000 description 2
- 235000011038 calcium malates Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 2
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- JEZZOKXIXNSKQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-nitrophenyl)urea Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JEZZOKXIXNSKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YNYXSFRHEOMCNV-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triphenyl-1h-tetrazol-1-ium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].[NH2+]1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 YNYXSFRHEOMCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187256 Actinomadura cremea Species 0.000 description 1
- 241001430232 Actinomadura rifamycini Species 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N Aesculin Natural products OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1Oc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WNBCMONIPIJTSB-BGNCJLHMSA-N Cichoriin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1c(O)cc2c(OC(=O)C=C2)c1 WNBCMONIPIJTSB-BGNCJLHMSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 1
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 1
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930182504 Lasalocid Natural products 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Natural products O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VHKXXVVRRDYCIK-CWCPJSEDSA-N Narasin Chemical compound C[C@H]1C[C@H](C)[C@H]([C@@H](CC)C(O)=O)O[C@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 VHKXXVVRRDYCIK-CWCPJSEDSA-N 0.000 description 1
- VHKXXVVRRDYCIK-UHFFFAOYSA-N Narasin Natural products CC1CC(C)C(C(CC)C(O)=O)OC1C(C)C(O)C(C)C(=O)C(CC)C1C(C)CC(C)C2(C=CC(O)C3(OC(C)(CC3)C3OC(C)C(O)(CC)CC3)O2)O1 VHKXXVVRRDYCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHWDRMMMYWSFL-UHFFFAOYSA-N Nicarbazin Chemical compound CC=1C=C(C)NC(=O)N=1.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UKHWDRMMMYWSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000007613 bennett's agar Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000025938 carbohydrate utilization Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002192 coccidiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N esculin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC2=C1OC(=O)C=C2 XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N 0.000 description 1
- 229940093496 esculin Drugs 0.000 description 1
- AWRMZKLXZLNBBK-UHFFFAOYSA-N esculin Natural products OC1OC(COc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O)C(O)C(O)C1O AWRMZKLXZLNBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N lasalocid Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(CC)O[C@@H]([C@H](C2)C)[C@@H](CC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)CCC=2C(=C(O)C(C)=CC=2)C(O)=O)C[C@](O)(CC)[C@H](C)O1 BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N 0.000 description 1
- 229960000320 lasalocid Drugs 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007003 mineral medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 229960001851 narasin Drugs 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 1
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- NEIZBXNLNGSVCX-GKUUDSHRSA-N portmicin Chemical compound O1[C@@]([C@H](O)CC)(C)C[C@H](C)[C@@]1(O)C1OC([C@@]2(C)O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](OC)CC3)C2)C2O[C@]3(CC2)[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O3)C)[C@@H](C)C1 NEIZBXNLNGSVCX-GKUUDSHRSA-N 0.000 description 1
- NEIZBXNLNGSVCX-UHFFFAOYSA-N portmicin Natural products O1C(C(O)CC)(C)CC(C)C1(O)C1OC(C2(C)OC(C(OC3OC(C)C(OC)CC3)C2)C2OC3(CC2)C(C(OC)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O3)C)C(C)C1 NEIZBXNLNGSVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009374 poultry farming Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/03—Actinomadura
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt surt polycyklisk eter-antibiotikum med formel:
hvor Me=CH3, som har den viste absolutte stereokonfigurasjon; farmasøytisk akseptable kationiske salter derav. Det kan anvendes i forsammensetninger for fjærfe, storfe eller svin; som antikokkidiale midler i fjærfehold ved behandling eller forebyggelse av svinedysenteri, eller som vekstfremmende middel i storfe eller svin. Ved fermenteringsmetoden for fremstilling av dette, anvendes en Actinomadura sp. mikroorganisme som produserer nevnte antibiotikum under den nevnte fermentering.
Forbindelse (I) er en ny forbindelse innen gruppen av sure polycykliske eter-antibiotika. Denne familie innbefatter slike velkjente midler som monensin (Merck Index, 10.th. Ed., Merck and Co., Inc., Rahway, N.J., 1983, monograf nr. 6100), nigericin (loe. eit., monograf nr. 6390) , narasin (loe. eit., monograf nr. 6271), lasalocid (loe. eit., monograf nr.5204) og salinomycin (loe. eit., monograf nr. 8193) . Emnet er gjennomgått av Westley "Polyether Antibiotics", Adv. Appl. Microbiol., vol, 22., pp. 177-223 (1977). Nærmest beslektet strukturelt til foreliggende oppfinnelse er portmicin, et antibiotikum som er beskrevet uavhengig av hverandre av Hamill et al., US-patent 4.582.822 og av Kusakabe et al., Europeisk patentsøknad 158.179; Tetrahedron Letters, vol. 28,
pp. 3357-3360 (1987); J. Antibiotics, vol. 40, pp. 237-238 (1987).
Sistnevnte forbindelse har et alfa-hydrogen på tetrahydrofuran B-ringen, mens foreliggende forbindelse har en alfa-metylgruppe. Disse forbindelsene er generelt kjent som kokkidiostatika, som vekstfremmende fortilsetninger og/eller midler egnet mot svinedysenteri.
Sammenfatning av oppfinnelsen
En kultur av Actinomadura sp., ATCC 53708 produserer når den fermenteres under aerobe betingelser i vandige media, et nytt surt polycyklisk eter-antibiotikum, en forbindelse som har den ovenfor angitte formel (I).
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte forbindelse med formel (I), innbefattet farma-søytisk akseptable kationiske salter derav, og består i fermentering av nevnte Actinomadura sp. ATCC 53708 i et vandig næringsmedium som omfatter en assimilerbar karbon- og nitrogenkilde, inntil det er dannet en utnyttbar mengde av forbindelsen med formel (I), under submerse aerobe betingelser. Forbindelsen (I) adskilles fra fermenteringsvæsken ved konvensjonelle metoder og isoleres normalt i tilnærmet ren form, men benyttes alternativt i rå form.
De nevnte farmasøytisk akseptable kationiske salter innbefatter, men er ikke begrenset til, salter av natrium, kalium, kalsium, ammonium, N,N'-dibenzyletylen-diamin, N-metylglukamin (meglumine) og dietanolamin. Foretrukne kationiske salter er kalium- og natriumsalter.
Forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse fortilsetninger, den ene for storfe eller svin som omfatter forbindelsen med formel (I) i en mengde som er effektiv for å fremme vekst og/eller forbedre forutnyttelsen hos storfe eller svin, eller til å forhindre eller behandle svinedysenteri; og den andre for fjærfe som omfatter forbindelsen med formel (I) i en effektiv mengde for kontroll av kokkidiale infeksjoner i fjærfeet.
Forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan således benyttes for å fremme vekst og/eller øke forutnyttelsen hos svin eller storfe, ved å gi svin eller storfe en vekstfremmende eller forstoffutnyttelsesfremmende mengde av forbindelsen med formel (I) , spesielt i form av en forblanding; for å forhindre eller behandle dysenteri hos svin, ved å gi svin en forbindelse med formel (I) i en mengde som er effektiv til å hindre eller behandle svinedysenteri; og for å kontrollere kokkidiale infeksjoner i fjærfe, ved å gi fjærfeet en antikokkidialt effektiv mengde av forbindelsen med formel (I), spesielt i form av et forstoffpreparat.
En kultur, særlig en biologisk ren kultur av Actinomadura sp. ATCC 53708 er i stand til å produsere forbindelsen med formel (I) i en isolerbar mengde etter fermentering i et vandig næringsmedium som omfatter assimilerbare karbon- og nitrogenkilder. Nevnte kultur kan også anvendes i frysetørket form.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Kulturen som er i stand til å produsere foreliggende polycykliske eter-antibiotikum med formel (I), er betegnet Actinomadura sp. og er deponert i The American Type Culture Collection, Rockville, Maryland som type-kulturen under katalogiseringsnummeret ATCC 53708. Permanensen av denne kultur-deponering ved The American Type Culture Collection at Rockville, Maryland og lett offentlig tilgjengelighet til denne, er sikret gjennom patentets effektive varighet dersom patent gis. Adgang til kulturen mens søknaden verserer er mulig under 37 CFR 1.14 og 35 USC 122. Samtlige restriksjoner på offentlig tilgjengelighet til den deponerte kultur vil bli ugjenkallelig fjernet etter at patent er gitt.
Denne nye kultur ble oppnådd fra en jordprøve tatt i Tuzla, Istanbul, Tyrkia og identifisert i kultursamlingen til Pfizer Inc. som N 777-1. Beskrivelse og klassifikasjon ble foretatt av Dr. L. H. Huang. Kulturen ble funnet å danne smale dimensjoner av hyfer av actinomycetes, et luftmycel på hvilket det dannet seg korte sporekjeder, og et ufragmentert substratmycel. Resultatene av hel-celle-analysen indikerte videre at den tilhører genus Actinomadura.
En skråkultur av mikroorganismen ble utsådd i en ATCC 172 buljong og dyrket i 4 dager ved 28°C på en rystemaskin. Den ble deretter sentrifugert i 2 0 minutter, vasket tre ganger med sterilt destillert vann og utsådd på media som vanligvis benyttes for identifikasjon av arter av Actinomycetales.
Kulturene ble inkubert ved 28°C og resultatene avlest til ulike tider, men vanligst etter 14 dager. Farvene ble beskrevet etter vanlig terminologi, men eksakte farver ble bestemt ved sammenligning med farvestrimler fra The Color Harmony Manual, 4. utg. Metodene for hel-celle aminosyre- og sukkeranalyser var som beskrevet i henholdsvis Becker et al., Appl. Microbiol.
vol. 12, pp. 421-423 (1964) og i Staneck et al., Appl. Microbiol. vol. 29, pp. 226-231 (1974) og Lechevalier, J. Lab. Clin. Med., vol. 71, pp. 934-944 (1968).
Kulturen ble identifisert som følger:
Giærekstrakt- maltekstrakt- agar (ISP #2 medium, Difco)
- Vekst god, kremgul (2 ca) med mørk grå til sorte (nær grå serie 5 ih, 5 ml) flekket, hevet, foldet; luftmycel intet til sparsomt, farveløst; bakside kremgul til blek gulaktig (2 ca, 2 ea) med sorte (nær grå serie 5 ml) flekket; intet oppløselig pigment.
Havremel- agar (ISP #3 medium, Difco) - Vekst moderat, kremgul (2 ca), svakt hevet, glatt; luftmycel intet til sparsomt, farve-løst; bakside kremgul (2 ca); oppløselig pigment kremgult (2 ca).
Uorganiske salter- stivelses- agar (ISP #4 medium, Difco)
- Vekst svak, kremgul (2 ca), tynt glatt: luftmycel intet til sparsomt, farveløst; bakside kremgul (2 ca), intet oppløselig pigment.
Glycerol- asparagin- agar (ISP #5 medium, Difco) - Vekst svak til moderat, kremgul (2 ca), tynn, glatt; intet luftmycel; bakside kremgul (2 ca), intet oppløselig pigment.
Czapek- sukrose- agar (Waksman, "The Actinomycetes", v. 2, medium #1, p. 328, 1961) - Vekst moderat til god, kremgul (2 ca), moderat hevet, glatt, intet luftmycel; bakside kremgul (2 ca), intet oppløselig pigment.
Glukose- asparagin- agar (ibid., medium #2) - Vekst moderat, kremgul (2 ca), svakt til moderat hevet, glatt til foldet, intet luftmycel; bakside kremgul (2 ca); intet oppløselig pigment.
Gordon and Smith' s Tyrosine agar (Gordon and Smith,
J. Bacteriol., 69:147-150, 1955) - Vekst moderat til god, kremgul (2 ca), svakt til moderat hevet, glatt til foldet, intet luftmycel; bakside kremgul (2 ca), oppløselig pigment svakt gulaktig (2 ea).
Kalsium- malat- agar (Waksman, Bacteriol. rev. 21, 1-2 9,
1957) - Vekst sparsom, kremgul (2 ca), tynn, glatt; intet luftmycel, bakside kremgul (2 ca), intet oppløselig pigment.
Kasein- agar (Gordon and Smith, ibid.) - Vekst god, kremgul
(2 ca), hevet, glatt til foldet, intet luftmycel; bakside svakt gulaktig (2 ea); med gulaktig (2 ga) oppløselig pigment.
Bennett' s agar (Waksman, loe. eit., medium #30, p. 331)
- Vekst god, kremgul (2 ca), hevet, foldet, intet luftmycel; bakside kremgul til blekgul (2 ca, 2 ea); oppløselig pigment svakt gulaktig (2 ea).
Emerson' s agar (ibid., medium #28, p. 331) - Vekst moderat, kremgul til svakt gulaktig (2 ca, 2 ea), hevet, foldet, intet luftmycel; bakside gulaktig (2 ic); intet oppløselig pigment.
Nærings- agar (ibid., medium #14, p. 3 30) - Vekst dårlig til moderat, kremgul (2 ca), tynt til lett hevet, intet luftmycel; bakside kremgul (2 ca); intet oppløselig pigment.
Gelatin- agar (Gordon and Mihm, J. Bacteriol. 73, 15-27, 1957) - Vekst god, kremgul (2 ca), hevet, foldet, intet luftmycel; bakside kremgul til blekgul (2 ca, 2 ea); oppløselig pigment blekt gulaktig (2 ea).
Stivelses- agar (ibid.) - Vekst god, kremgul (2 ca), hevet, foldet, intet luftmycel; bakside kremgul til blekgul (2 ca, 2 ea); intet oppløselig pigment.
Potet- gulrot- agar (Lechevalier, Lab. Clin. Med., 71, 934-944, 1968, men benytt kun 30 g poteter, 2,5 g gulrot og 20 g agar) - Vekst dårlig til moderat, gråhvit (nær grå serier 2 ba), tynn, glatt; intet til sparsomt luftmycel, farveløst; bakside farveløs til kremgul (2 ca); intet oppløselig pigment.
Springvann- agar (2%) - Vekst dårlig, kremgul (2 ca), tynn, glatt; luftmycel intet til sparsomt, farveløst; bakside farveløs til kremgul (2 ca); intet oppløselig pigment.
Gauze' s Mineral Medium 1 (Gauze et al., Problems in the Classification of Antagonistic Actinomycetes, English Ed., p. 13, 1957) - Vekst dårlig til moderat, kremgul (2 ca), tynn, glatt; luftmycel intet til sparsomt, farveløst; bakside kremgul (2 ca); intet oppløselig pigment.
Gauze' s Organiske Medium 2 (ibid.) - Vekst god, kremgul
(2 ca), hevet, foldet, intet luftmycel; bakside kremgul til blekgul (2 ca, 2 ea); intet oppløselig pigment.
Morfologiske egenskaper - De morfologiske egenskapene ble observert etter tre ukers inkubering på uorganisk salt-stivelses-agar: luftmycel farveløst, hvitt til kremgult; sporekjeder rette, buede eller krokede, 2 til 9 sporer per sporekjede; spore globose, ovale til elliptiske, 0,8-1,4 mikron diameter eller 1,1-1,8 x 0,8-1,2 mikron; glatte ifølge skanderende elektronmikroskopi.
Biokjemiske egenskaper - Melanin ikke produsert; hydrogen-sulfid ikke produsert; gelatin smelting; stivelse ikke hydro-lysert; nitrat ikke redusert til nitritt; ingen vekst og ingen dekomponering hverken på Jensen<*>s eller Levine og Schoenlein<*>s cellulosebuljong; ingen koagulering og ingen peptonisering av melk; kasein-spaltning positiv; tyrosin-spaltning negativ; kalsium-malat-spaltning negativ. Karbohydrat-utnyttelse: glukose, arabinose, fruktose, mannitol, rhamnose, sukrose, xylose, adonitol, cellobiose, glycerol, maltose, ribose, stivelse, og trehalose utnyttet; inositol, raffinose, dulcitol, erytritol, galaktose, laktose, mannose, melezitose, melibiose, alfa-metyl-D-glukosid, salicin, sorbitol og sorbose ikke utnyttet.
De øvrige positive tester innbefattet utnyttelse av acetat og pyruvat; hydrolyse av esulin; og dekomponering av xantin og hypoxantin. Følgende tester var negative: utnyttelse av benzoat, citrat, dekstrin, laktat, malat, mukat, oksalat, fenol, propionat og succinat; dekomponering av adenin og tyrosin; og hydrolyse av hippurat.
Temperatur- relasj oner -
Hel- celle- analyse - Hel-celle hydrolysatene inneholdt mesodiaminopimelinsyre, glukose, galaktose, madurose, mannose og ribose.
Kulturen N777-1 karakteriseres ved det kremgule substratmycel; det korte, farveløse luftmycel; de korte sporekjedene som er rette, buede eller krokede; og sporene med en glatt overflate. Den utnytter glukose, arabinose, fruktose, mannitol, rhamnose, sukrose, xylose, adonitol, cellobiose, glycerol, maltose, ribose, stivelse, trehalose, acetat og pyruvat. Xantin, hypoxantin og esculin ble dekomponert. Hel-celle-hydrolysatene indikerer forekomst av mesodiaminopimelinsyre og madurose. Kulturen N777-1 tilhører således genus Actinomadura som definert av H. Lechevalier.
De kjente arter av Actinomadura som har tilsvarende kremgult substratmycel og/eller lignende biokjemiske egenskaper, innbefatter A. cremea subsp. rifamycini, A. madurae subsp. simaoensis, og A. routienii. Kulturen N777-1 avviker fra A. cremea subsp. rifamvcini i de glatte sporer, manglende evne til å redusere nitrat, manglende evne til å utnytte raffinose og utnyttelsen av arabinose og rhamnose.
Kulturen N777-1 avviker fra A. madurae subsp. simaoensis ved det kremgule fremfor farveløse til orangebrune substratmycel, det farveløse fremfor farveløse til rosa-hvite luftmycel, manglende evne til å redusere nitrat, manglende evne til å dekomponere tyrosin og evnen til å dekomponere xantin. Sammenlignet med A. routienii, avviker den gjennom sin mangel på pseudosporangier; manglende evne til å hydrolysere stivelse; manglende evne til å koagulere melk og evnen til å utnytte mannitol, fruktose og glycerol.
Kulturen N777-1 ligner A. albolutea i de fleste biokjemiske undersøkelser, men avviker fra sistnevnte ved den manglende evne til å hydrolysere stivelse, manglende evne til å koagulere melk, kremgult fremfor brunt til mørkebrunt substratmycel og korte fremfor lange sporekjeder.
På basis av de data som er angitt ovenfor, ansees kulturen N777-1 som en art av genus Actinomadura og betegnes Actinomadura sp. Den er deponert ved the American Type Culture Collection under klassifikasjonsnummer ATCC 53 708.
Den antibiotiske forbindelse (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen, produseres lett av foreliggende Actinomadura sp. ved dyrking fra ca. 24° til ca. 3 6°C under submerse betingelser ved bevegelse og lufting på media bestående av karbohydratkilder så som sukkere, stivelse, glycerol; organiske nitrogensubstanser, så som soyabønnemel, casaminosyrer, gjærekstrakt; vekststoffer så som "grain solubles", fiskemel, bomullsfrømel; mineralsalter inneholdende sporelementer som jern, kobolt, kobber, sink, etc. og kalsiumkarbonat eller fosfater som buffere. Etter avsluttet dyrking isoleres antibiotikumet lett ved å ekstrahere hele buljongen med et organisk opløsningsmiddel, så som n-butanol, metylisobutylketon eller kloroform ved pH som varierer fra 4,0 til 8,0; ved frafiltrering av myceliet, som inneholder det utfelte antibiotikum, hvorunder filtratet kasseres. Alternativt, ekstra-heres myceliet eller hele den tørkede buljong med ett av nevnte organiske oppløsningsmidler. Den rensede antibiotiske forbindelse isoleres fra det organiske ekstrakt etter standardmetoder for konsentrering, salt- eller fri syre-dannelse, kromatografi, utfelling og/eller krystallisasjon som angitt i eksempler nedenfor.
Ved den vanlige måte å utføre fermenteringen fremstilles først et inokulum ved å skrape vegetative celler som vokser på et egnet medium, fra skråkulturer eller Roux flasker som er inokulert. De resulterende vegetative celler benyttes i sin tur til å inokulere rysteflasker eller inokuleringstanker som også inneholder passende vekstmedia. Alternativt kan inokuleringstankene inokuleres fra rysteflaskene. Etter en passende vekst-periode (vanligvis 120 til 144 timer i rysteflasker og 168 til 196 timer i inokuleringstanker), inokuleres en fermentor som også inneholder egnede vekstmedia, under aseptiske betingelser med vegetativ buljong fra rysteflaskene eller inokuleringstankene. Etter at veksten er over (vanligvis ca. 120 til 196 timer), utvinnes den antibiotiske forbindelse i rå eller eventuelt i renset form, etter en av de fremgangsmåter som er generelt beskrevet ovenfor, eller etter spesifikke metoder som blir eksemplifisert senere.
Forbindelsen med formel (I) undersøkes med henblikk på in vitro antibakteriell aktivitet ved hjelp av standardmetoder, hvor den minimalt hemmende konsentrasjon (MIC) i /xg/ml måles mot én eller flere mikroorganismer. En slik fremgangsmåte er den som er anbefalt gjennom International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Phatolo<g>ica et Microbiolo<g>ia Scandinav, Suppl. 217, Seksjon B: 64-68 [1971], og benytter BHI-agar (brain heart infusion) og en inokulum repliserende anordning. Vekstrør dyrket over natten fortynnes 100 ganger for bruk som standard-inokulum (20.000-100.000 celler i ca. 0,002 ml anbringes på agaroverflaten; 20 ml BHI-agar/skål). Tolv dobbelte fortynninger av testforbindelsen benyttes med en initial konsentrasjon av testmedikament på 2 00 /xg/ml. Enkelt-kolonier oversees når skålene avleses etter 18 timer ved 37°C. Susceptibiliteten (MIC) av testorganismen aksepteres som den laveste konsentrasjon av forbindelsen som er i stand til å gi fullstendig hemming av veksten ved vurdering med det blotte øye. Som andre polycykliske eter-antibiotika oppviser foreliggende forbindelse med formel (I) typisk gram-positiv antibakteriell aktivitet, så vel som aktivitet overfor Treponema hyodysenteriae, (årsaken til svinedysenteri) som illustrert i Tabell (I).
Effektivitetsdata for forbindelsen med formel (I) og dens salter overfor kokkidiale infeksjoner i høns, oppnås gjennom følgende metode. Grupper på 3-5 ti dager gamle patogenfrie hvite italiener hanekyllinger ble foret med en oppmoset diett inneholdende (I) eller dens natrium- og/eller kaliumsalt jevnt dispergert i denne. Etter å ha vært på denne rasjon i 24 timer, ble hver kylling inokulert per os med oocyster av den spesielle art av Eimeria som skal testes. Andre grupper av 3-5 ti dager gamle kyllinger fores med en tilsvarende oppmoset diett uten forbindelse (I) eller dens salter. De infiseres også etter 24 timer og tjener som infiserte kontroller. En annen gruppe på 3-5 ti dager gamle kyllinger fores med den samme mos-diett uten antibiotikum og infiseres ikke med coccidia. Disse tjener som normale kontroller. Resultatene av behandlingen vurderes etter 5 dager for E. acervulina og etter 6 dager for alle øvrige organismer.
Kriteriene som benyttes for å måle antikokkidial aktivitet består av lesjonsgraderinger fra 0 til 4 for E. tenella etter J. E. Lynch, "A New Method of the Primary Evaluation of Anticoccidial Activity", Am. J. Vet. Res. , 22., 324-326, 1961;
og 0 til 3 for de øvrige arter basert på modifikasjoner av graderingssystemet utviklet av J. Johnson og W. H. Reid, "Anticoccidial Drugs. Lesion Scoring Techniques in Battery and Floor Pen Experiments in Chicks", Exp. Parasit. , 28., 30-36, 1970. Aktiviteten måles ved å dividere lesjonsgraderingen for hver behandlet gruppe med lesjonsgraderingen for den infiserte kontrollgruppe. Ved denne undersøkelse oppviser forbindelsen (I) og dens katoniske salter, utmerket aktivitet mot Eimeria tenella, E. acervulina. E. maxima. E. brunetti og E. necatrix infeksjoner hos fjærfe ved inkorporering i oppmoset diett til kyllinger i nivåer på ca. 1,0 til 25 ppm. Mot en følsom E. tenella oppviste forbindelsen med formel (I) for eksempel 100% lesjonskontroll ved så lave doser som 5 ppm.
Foreliggende forbindelse med formel (I) er også generelt anvendelig i kombinasjon med visse andre kjente antikokkidiale midler, så som nicarbazin, 4,4'-dinitrokarbanilid eller et naftalenamin, i henhold til Hamill et al., US-patent 4.582.822, sitert ovenfor.
For å hindre eller kontrollere coccidiose i fjærfe, gis forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen oralt til fjærfe i et passende bæremiddel. Medikamenteringen kan hensiktsmessig skje gjennom drikkevannet i foret slik at en terapeutisk dose av midlet inntas med den daglige vann- eller forstoff-rasjon. Midlet kan måles direkte inn i drikkevannet, fortrinnsvis i form av et flytende konsentrat eller tilsettes direkte til foret som sådant, eller i form av en forblanding eller et konsentrat. En forblanding eller et konsentrat av det terapeutiske midlet i en bærer, benyttes vanligvis for inkludering av midlet i foret. Det terapeutiske midlet kan være i tilnærmet ren form (f.eks. den frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav), i analysert rå form, så som fuktig eller tørt mycel eller tørket helbuljong. Egnede bæremidler er flytende eller faste, som vann eller forskjellige former av mel; for eksempel soyamel, linfrømel, maiskolbemel og mineralblandinger som vanligvis benyttes i for til fjærfe. Et spesielt effektivt bæremiddel er fjærfe-foret selv; det vil si en liten porsjon av fjærfe-for. Bæremidlet letter den jevne fordeling av virkestoffene i det ferdigstillede for som forblandingen blandes med. Dette er viktig i og med at det bare trengs små mengder av de foreliggende potente midler. Det er viktig at forbindelsen blandes grundig inn i forblandingen og senere i foret. I denne forbindelse kan midlet dispergeres eller oppløses i et passende oljeaktig bæremiddel så som soyaolje, maisolje, bomullsfrøolje og lignende, eller i et flyktig organisk oppløsningsmiddel og deretter blandes med bæremidlet. Innholdet av virkestoff i konsentratet kan selvsagt variere betydelig siden mengden av middel i det endelige for kan justeres ved å blande den passelige mengde av forblanding med foret for å oppnå et ønsket nivå av terapeutisk middel.
Høypotente konsentrater blandes av forprodusenten med
proteinholdige bæremidler, så som soyabønnemel og andre mel nevnt ovenfor, for å gi konsentrerte supplement egnet for direkte foring til fjærfe. I så fall gis dyrene anledning til å innta den vanlige diett. Alternativt, tilsettes slike konsentrerte supplementer direkte til hønseforet for å gi et næringsmessig balansert, ferdig for som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av én eller
o
flere av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Blandingene homogeniseres grundig etter vanlige fremgangsmåter, så som i en V-blander.
For bruk i fjærfehold vil bruksnivåene av de her beskrevne forbindelser variere med omstendighetene. Kontinuerlig lavnivå-medikamentering under oppvekstperioden, det vil si under kyllingenes første 5 til 12 leveuker, er en effektivt profylaktisk forholdsregel. Ved behandling av etablerte infeksjoner kan høyere nivåer være nødvendig for å overvinne infeksjonen. Bruksnivået av forbindelse (I) i for vil generelt ligge i området fra ca. 1,0 til 25 ppm, fortrinnsvis i området fra ca. 2,5 til 12,5 ppm. Administrert i drikkevann, vil nivået tilsvare det som vil gi den samme daglige medikamentdose multiplisert med vektforholdet mellom et gjennomsnittlig daglig forinntak og det gjennomsnittlige daglige vanninntak.
Aktiviteten av forbindelsen med formel (I) og dens salter ved å fremme vekst og/eller øke effektiviteten av forutnyttelsen i svin eller storfe, kan måles direkte ved å fore grupper av forsøksdyr med ulike nivåer av forbindelse (I) eller et salt derav i foret. Alternativt, gir Britisk patent 1.197.82 6 en detaljert beskrivelse av en in vitro vom-undersøkelsesmetode for antibiotika i forstoffer.
Ved bruk for å hindre eller behandle svinedysenteri, eller for å fremme vekst og/eller øke forutnyttelseseffekten i storfe eller svin, gis forbindelsen med formel (I) eller et salt, fortrinnsvis som fortilsetning. Forblandingene fremstilles etter fremgangsmåter som er helt analoge med de som tidligere er utførlig beskrevet for fremstilling av fjærfefor og under iakttagelse av de samme regler for å fremstille for, hvor det terapeutiske midlet er jevnt dispergert. Bruksnivået av forbindelse (I) i storfe- eller svinefor vil i alminnelighet ligge i området fra ca. 0,25 til 25 ppm. I drøvtyggere kan forbindelsen med formel (I) også administreres oralt i form av en bolus som holdes igjen i vomma, hvorunder det terapeutiske middel frigjøres med tilnærmet konstant hastighet over et lengre tidsrom, f.eks. 4-8 uker, for å gi en dose tilsvarende den ovenfor omtalte daglige dose i foret, dvs.:
Eksempel på en slik kontrollert bolusfrigjøring er den angitt av Cardinal, US-patent 4.601.893.
Foreliggende oppfinnelse er illustrert gjennom de etter-følgende eksempler. Det er imidlertid underforstått at oppfinnelsen ikke er begrenset til spesifikke detaljer i disse eksemplene.
EKSEMPEL 1
Fermentering av Actinomadura sp. ATCC 53708
Isolering av forbindelse ( I) som natriumsaltet
Actinomadura sp. ble først dyrket ved inokulering av faste medier på skråkulturer eller Roux flasker med ATCC 53708 kulturen, ved bruk av ATCC medium nr. 172, fremstillet og med sammensetning som følger:
I mellomtiden ble rystekolber forberedt ved å benytte ett av følgende medier:
100 ml av mediet ble fordelt på 300 ml rystekolber og sterilisert ved 120°C ved 1 kg/cm<2> i 30 minutter. Etter avkjøling ble mediet inokulert med en vegetativ cellesuspensjon avskrapet fra den ovennevnte Actinomadura sp. skråkultur. Kolbene ble ristet ved 28°C på en ristemaskin med en forskyvning på 4-6 cm og 150-200 cpm (cycles per minute) i 5 til 7 dager.
I mellomtiden ble det klargjort 5 liters fermenteringsbeholdere som inneholdt 3 liter av en av ovennevnte C eller JDYTT medier eller det følgende medium:
Et antiskum-middel (polypropylenglykol, P2000, inneholdende 10 vekt% etylenoksyd, 1 ml) ble tilsatt og beholderne forseglet og sterilisert ved 120°C under 1 kg/cm<2> i 45 minutter. Beholderne ble deretter inokulert med en rysteflaske (ca. 3% inokulum), fermentert i 120 til 168 timer ved 30°C under omrøring med 1700 omdreininger per minutt (RPM) med en volumdel luft per volumdel væske per minutt.
Etter at fermenteringen var fullført (basert på en antibiotisk platebestemmelse overfor B. subtilis ATCC 6633) ble fermenteringen stanset og fermentorinnholdet filtrert ved nøytral pH ved hjelp av kiselgur. Filterkaken ble oppslemmet i metanol, konsentrert i vakuum, fortynnet med 2-3 volumer vann og deretter ekstrahert 2 x med 1/3 til 1/2 volum enten av metylisobutylketon eller n-butanol. Oppløsningsmiddel-laget ble fraskilt fra den vandige fase ved avsugning eller sentrifugering, "sparkled" og konsentrert i vakuum for å gi antibiotikumet med formel (I) i rå form som en viskøs olje.
Bioaktiviteten i buljongen og senere påfølgende gjenvinnings-strømmer kan følges ved bruk av en følsom stamme av Bacillus subtilis ATCC 6633 eller Staphylococcus aureus ATCC 6538. Komponentene i buljongen og gjenvinningsstrømmer kan visualiseres ved bruk av Analtech silikagel GF plater ved bruk av etylacetat som eluent. De utviklede plater påsprøytes vanillinreagens (3 g vanillin i 75 ml etanol og 25 ml 85% fosforsyre) og oppvarmes til 80°C. Antibiotikaproduktet med formel (I) fremkommer som en purpurfarvet flekk. Den utviklede tlc-plate kan også gis et topp-lag med agar podet med S. aureus eller B. subtilis som er blitt tilsatt 2,3,5-trifenyl-2H-tetrazoliumklorid-monohydrat og inkubert ved 37°C i 16 timer for fremkalle antibiotikaet (hvite flekker mot rosa bakgrunn).
Oppskalering til store fermenteringsbeholdere ble foretatt ved å fremstille rystekulturflasker inneholdende 0,7 liter C eller JDYTT medium. Rysteflaske-inokulatet ble fermentert i 5 til 7 dager ved 28°C og benyttet til inokulering av en 200 eller en 6000 liter fermenteringsbeholder inneholdende henholdsvis 100 eller 4000 liter UK1-2 medium. Ca. 1 liter inokulum ble benyttet for hver tank. Etter gjæring i 7 til 10 dager, ble fermentorene høstet.
Hele fermenteringsvæsken fra den minste fermentor ble ekstrahert med 50 liter metylisobutylketon ved nøytral pH. Det organiske ekstrakt ble konsentrert under vakuum på en "cyclone still and rotary evaporator" til en olje. Oljen ble kromatografert to ganger på 500 g silikagel av kromatografikvalitet oppslemmet i heksan. Den første kolonnen ble eluert med etylacetat og den andre med 1:1 CHC13:aceton. Produktholdige fraksjoner ble påvist ved tic ved bruk av den ovenfor beskrevne metode. Virksomme fraksjoner fra den andre silikagelkolonnen ble tilslutt kromatografert på florisil ved bruk av CHC13:CH30H 19:1 som eluent. Produkt-fraksjoner ble kombinert, ristet med fortynnet H3P04 og deretter med dibasisk natriumfosfat-buffer for å danne natriumsaltet, tørket over Na2S04, avdrevet og residuet krystallisert fra eter for å isolere natriumsaltet av forbindelsen med formel (I),
915 mg; smp. 245-249°C,
[a]D<25> =-19,0° (c = 1, CH30H) .
Analyse beregnet for C^H^O^Na:
C, 62,47; H, 8,97.
Funnet: C, 62,89 ; H, 9,22.
C-13 NMR [kjemiske skift (ppm) i CDC13 med hydrogenantallet i parentes]: 182,8 (0), 110,0 (0), 106,0 (0), 99,1 (1), 87,2 (1), 86,9 (0), 86,2 (1), 86,2 (0), 84,8 (1), 83,4 (0), 82,6 (1),
80.2 (1), 78,5 (1), 75,2 (1), 74,8 (1), 74,6 (1) 66,4 (1),
60.3 (3), 57,9 (3), 56,9 (3), 44,5 (1), 39,0 (1), 36,9 (1),
36,8 (2), 35,9 (2), 35,4 (2), 35,2 (2), 35,1 (1), 35,0 (1),
31,3 (2), 30,9 (2), 30,5 (1), 28,2 (3), 27,1 (2), 26,1 (2),
25.0 (3), 21,0 (3), 18,3 (3), 16,7 (3), 15,3 (3), 13,4 (3),
13.1 (3), 11,2 (3), 10,7 (3) og 10,6 (3).
Opparbeidning av innholdet av den store fermenteringstanken ble foretatt ved å ekstrahere de ca. 4000 liter helbuljong med 1800 liter metylisobutylketon, fraskille oppløsningsmidlet på en Podbielniak-ekstraktor og konsentrere oppløsningsmidlet til en tynn sirup i vakuum. Konsentratet ble triturert to ganger med et like stort volum ren metanol, separert fra den metanol-uoppløselige olje og metanol-trituratet konsentrert i vakuum til en sirup. Sistnevnte ble ekstrahert 2 x med heksan og de kombinerte heksan-ekstraktene ekstrahert med acetonitril. Acetonitrilet ble holdt tilbake for senere gjenvinning. Heksanoppløsningen ble deretter konsentrert i vakuum og deretter satsvis kromatografert på silikagel. Silikagelen ble desorbert på en filtertrakt, først med heksan og deretter med metylenklorid, etylacetat og tilslutt med aceton. Virksomme fraksjoner som befant seg i CH2C12 og etylacetat eluatene, ble konsentrert, oppløst i heksan og vasket med surt vann, deretter ekstrahert med 1% N-metyl-D-glukamin i vann. Den vandige fase ble utsaltet med natriumklorid og ekstrahert to ganger med et like stort volum etylacetat. De organiske lag ble kombinert, behandlet med aktivkull, filtrert, vasket med pH 9,0 natriumfosfat-buffer, tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og krystallisert fra eter for å gi 50,8 g av natriumsaltet som var identisk med produktet fra fermentering i den mindre skala.
EKSEMPEL 2
Forbindelse ( I) i fri s<y>reform
Den frie syreform av antibiotikaet med formel (I) ble fremstillet ved kraftig risting av en kloroformoppløsning av natriumsaltet med et like stort volum saltsyre ved pH 2 i en skilletrakt. Fasene ble separert og kloroformlaget ble vasket med vann og deretter inndampet under vakuum for å gi den frie syre: smp. 87-90°C; [a]D<25> = -6,9° (c = 1, metanol).
Analyse beregnet for C45<H>78014 . 0,5 H20:
C, 63,43; H, 9,34
Funnet: C, 63,35; H, 9,53.
EKSEMPEL 3
Natriumsaltet av forbindelse ( I)
Den frie syren fra foregående eksempel (45 mg) ble oppløst i 100 ml kloroform. En oppløsning av natriumkarbonat (0,5 g) i vann (100 ml) ble tilsatt og den rsulterende blanding deretter anbragt i en skilletrakt og ristet kraftig i flere minutter. Kloroformlaget ble fraskilt og det vandige lag vasket med frisk kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet for å gi 41 mg av natriumsaltet;
smp. 230-235°C.
Analyse beregnet for C45H77<0>14Na:
C, 62,47; H, 8,97
Funnet: C, 62,20; H, 9,14.
EKSEMPEL 4
Rubidiumsaltet av forbindelse ( I)
For å fremstille rubidiumsaltet av forbindelse med formel (I) ble den frie syre (30 mg) oppløst i 50 ml kloroform. Ribidium-karbonat (35 mg i 25 ml vann) ble tilsatt til kloroformen, hvorpå blandingen ble omrørt i 2 timer. Den organiske fase ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med et like stort volum kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble inndampet for å gi et hvitt faststoff. Rubidiumsaltet ble omkrystallisert ved langsom inn-dampning fra eter, og røntgen-strukturen ble bestemt på de resulterende krystaller av Dr. J. Bordner.
EKSEMPEL 5
Kalsiumsaltet av forbindelse ( I)
For å fremstille kalsiumsaltet av den antibiotiske forbindelse med formel (I), ble 13 0 mg av den frie syre oppløst i 100 ml kloroform. K2C03 (100 mg) i 100 ml H20 ble tilsatt og den resulterende blanding omrørt i flere minutter og deretter anbragt i en skilletrakt og kraftig ristet i flere minutter. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet under vakuum for å gi forbindelsen (I) som et hvitt pulver; smp. 255-260°C,
[a]D<25> = -19,6° (c = 1, kloroform).
Analyse beregnet for C45H77014K:
C, 61,34; H, 8,81
Funnet: C, 60,91; H, 8,83.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvor Me=CH3, eller et farmasøytisk akseptabelt kationisk salt derav, karakterisert ved fermentering av Actinomadura sp. ATCC 537 08 under submerse aerobe betingelser i et vandig næringsmedium omfattende en assimilerbar karbon- og nitrogenkilde inntil en isolerbar mengde av den nevnte forbindelse er dannet, og forbindelsen separeres fra fermenteringsmediet ved konvensjonelle metoder.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at forbindelsen isoleres i form av sitt natrium- eller kaliumsalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1988/000358 WO1989006963A1 (en) | 1988-02-08 | 1988-02-08 | Acidic polycyclic ether antibiotic having anticoccidial and growth promotant activity |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903459D0 NO903459D0 (no) | 1990-08-07 |
| NO903459L NO903459L (no) | 1990-08-07 |
| NO178199B true NO178199B (no) | 1995-10-30 |
| NO178199C NO178199C (no) | 1996-02-07 |
Family
ID=22208529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903459A NO178199C (no) | 1988-02-08 | 1990-08-07 | Fremgangsmåte for fremstilling av et surt polycyklisk eter-antibiotikum med antikokkidial og vekstfremmende aktivitet |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5158937A (no) |
| EP (1) | EP0328303B1 (no) |
| JP (1) | JPH0730081B2 (no) |
| CN (1) | CN1009278B (no) |
| AT (1) | ATE87924T1 (no) |
| AU (1) | AU608688B2 (no) |
| CA (1) | CA1337337C (no) |
| DE (1) | DE68905838T2 (no) |
| DK (1) | DK171135B1 (no) |
| EG (1) | EG18930A (no) |
| ES (1) | ES2053970T3 (no) |
| FI (1) | FI92411C (no) |
| HU (1) | HU203789B (no) |
| IE (1) | IE62781B1 (no) |
| IL (1) | IL89148A (no) |
| NO (1) | NO178199C (no) |
| NZ (1) | NZ227884A (no) |
| PH (1) | PH25500A (no) |
| PL (1) | PL159781B1 (no) |
| PT (1) | PT89615B (no) |
| WO (1) | WO1989006963A1 (no) |
| YU (1) | YU47016B (no) |
| ZA (1) | ZA89898B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5098834A (en) * | 1988-05-02 | 1992-03-24 | Eli Lilly And Company | Process for producing antibiotic A8210 which comprises cultivating Actinomadura Fibrosa sp nov. NRRL 18348, or an A82810-producing mutant thereof |
| RU1825377C (ru) * | 1988-05-02 | 1993-06-30 | Эли Лилли Энд Компани | Способ получени антибиотика А 82810 или его производных, и штамм АстINомаDURа FIвRоSа - продуцент антибиотика А 82810 |
| US5314875A (en) * | 1988-05-02 | 1994-05-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating swine dysentery with the derivatives of the antibiotic A82810 |
| US4920050A (en) * | 1989-02-27 | 1990-04-24 | Pfizer Inc. | Acidic polycyclic ether antibiotic |
| US5278053A (en) * | 1991-09-16 | 1994-01-11 | Eli Lilly And Company | Method of producing a polyether antibiotic from actinomadura fibrosa sp. nov. NRRL 18348 and actinomadura sp. NRRL 18880 |
| KR970010603B1 (ko) * | 1993-09-17 | 1997-06-28 | 신원철 | 신규 항진균성 항생물질과 이를 생산하는 신규 바실러스 속(Bacillus sp.) 미생물 및 이를 이용한 신규 항진균성 항생물질의 제조방법 |
| FR2870535B1 (fr) * | 2004-05-18 | 2007-02-16 | Aluminium Pechiney Soc Par Act | Perfectionnement au procede bayer de production de trihydrate d'alumine par attaque alcaline de bauxite, ledit procede comportant une etape de predessilicatation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4148882A (en) * | 1977-06-24 | 1979-04-10 | Pfizer Inc. | Polycyclic ether antibiotics produced by new species of actinomycete |
| US4195079A (en) * | 1979-01-31 | 1980-03-25 | Pfizer Inc. | New polycyclic ether antibiotic |
| GB8417785D0 (en) * | 1984-07-12 | 1984-08-15 | Pfizer Ltd | Polycyclic ether antibiotic |
| SU1531861A3 (ru) * | 1984-10-09 | 1989-12-23 | Эли Лилли Энд Компани (Фирма) | Способ получени полиэфирного антибиотика А 80190 |
| US4582822A (en) * | 1984-10-09 | 1986-04-15 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A80190, pharmaceutical compositions containing same and method of use |
| RU1825377C (ru) * | 1988-05-02 | 1993-06-30 | Эли Лилли Энд Компани | Способ получени антибиотика А 82810 или его производных, и штамм АстINомаDURа FIвRоSа - продуцент антибиотика А 82810 |
-
1988
- 1988-02-08 WO PCT/US1988/000358 patent/WO1989006963A1/en active IP Right Grant
- 1988-02-08 HU HU881739A patent/HU203789B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 US US07/499,484 patent/US5158937A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-02 EG EG5289A patent/EG18930A/xx active
- 1989-02-02 IL IL89148A patent/IL89148A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 DE DE8989301017T patent/DE68905838T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-02 AT AT89301017T patent/ATE87924T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 ES ES89301017T patent/ES2053970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-02 EP EP89301017A patent/EP0328303B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-03 PT PT89615A patent/PT89615B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-04 CN CN89100716A patent/CN1009278B/zh not_active Expired
- 1989-02-06 CA CA000590199A patent/CA1337337C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-06 ZA ZA89898A patent/ZA89898B/xx unknown
- 1989-02-07 AU AU29711/89A patent/AU608688B2/en not_active Ceased
- 1989-02-07 DK DK054889A patent/DK171135B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 NZ NZ227884A patent/NZ227884A/xx unknown
- 1989-02-07 YU YU28089A patent/YU47016B/sh unknown
- 1989-02-07 JP JP2854689A patent/JPH0730081B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-07 PL PL1989277609A patent/PL159781B1/pl unknown
- 1989-02-07 IE IE39589A patent/IE62781B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-08 PH PH38172A patent/PH25500A/en unknown
-
1990
- 1990-08-07 FI FI903908A patent/FI92411C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-07 NO NO903459A patent/NO178199C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0328303B1 (en) | Acidic polycyclic ether antibiotic having anticoccidial and growth promotant activity | |
| US5147858A (en) | Acidic polycyclic ether useful as an anticoccidial agent and as a growth promotant | |
| US5206263A (en) | Acidic polycyclic ether useful as an anticoccidial agent and as a growth promotant | |
| US5064855A (en) | Acid polycyclic ether antibiotic | |
| US5418152A (en) | Acidic polycyclic ether antibiotic | |
| US5891727A (en) | Acidic polycyclic ether useful as an anticoccidial agent and as a growth promotant | |
| US5478735A (en) | Process for producing acidic polycyclic ether antibiotic having anticoccidial and growth promant activity with Actinomadura | |
| JPH0674B2 (ja) | 化合物ｕｋ−６１，６８９の製法及び該化合物産生菌 | |
| EP0553106B1 (en) | Anticoccidial and growth promoting polycyclic ether antibiotic | |
| US4920050A (en) | Acidic polycyclic ether antibiotic | |
| US5155097A (en) | Polycyclic ether antibiotic having anthelmintic, anticoccidial and growth promotant activity | |
| IE850381L (en) | Polycyclic ether antibiotic | |
| WO1989012105A1 (en) | Acidic polycyclic ether antibiotic having anticoccidial and growth promotant activity |