NO177555B - Fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine mot FIP virus - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine mot FIP virus Download PDFInfo
- Publication number
- NO177555B NO177555B NO884340A NO884340A NO177555B NO 177555 B NO177555 B NO 177555B NO 884340 A NO884340 A NO 884340A NO 884340 A NO884340 A NO 884340A NO 177555 B NO177555 B NO 177555B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- virus
- fip
- cats
- fip virus
- vaccinated
- Prior art date
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims abstract description 125
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 241000282324 Felis Species 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 claims description 5
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 208000005098 feline infectious peritonitis Diseases 0.000 abstract 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 241000725579 Feline coronavirus Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 6
- 208000000655 Distemper Diseases 0.000 description 5
- 241000701087 Felid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 5
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 4
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 4
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035584 blastogenesis Effects 0.000 description 3
- 231100001015 blood dyscrasias Toxicity 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 206010051497 Rhinotracheitis Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000711484 Transmissible gastroenteritis virus Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241001135557 Enteric coronavirus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000332079 Goose calicivirus Species 0.000 description 1
- 241001662043 Icterus Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 108010043839 feline leukemia virus vaccine Proteins 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000008944 intestinal immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000016379 mucosal immune response Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008518 non respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/23—Parvoviridae, e.g. feline panleukopenia virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/215—Coronaviridae, e.g. avian infectious bronchitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
- A61K2039/552—Veterinary vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/20011—Coronaviridae
- C12N2770/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine som kan brukes for å immunisere katter mot en bukhinnevirus-infeksjon (i det etterfølgende angitt med bokstavene FIP). Vaksinen er en svekket, tempera-turfølsom vaksine som effektivt beskytter katter mot FIP.
Katte-bukhinne-infeksjon (FIP) er en sykdom som finnes både hos tamme og ville katter. Viruset påvirker mesteparten av dyrenes indre organer og er nesten alltid dødelig. Nevnte virus er sterkt smittsom og påvirker såvel kattunger som voksne katter.
Nevnte FIP virus ble identifisert som et koronavirus av Horzinek og Osterhaus, Arch. Virol. 59:1(1979). Nevnte FIP virus er beslektet med overførbar gastroenteritis virus (TGEV) i griser, enterisk koronavirus hos hunder og en respiratorisk koronavirus hos mennesker. Det er også et katte-enterisk koronavirus (FECV) som i alt vesentlig formerer seg i tarmkanalen og bare gir en svak diaré. Lutz et al., J. Small Animal Pract. 27:108 (1986).
Skjønt det er kjent at FIP er forårsaket av et koronavirus, er selve infeksjonsveien blant katter og dens patogenese relativt dårlig kjent. Sykdommens patogenese er meget kompleks, og undersøkelser indikerer at faktorer både med hensyn til vert, virustype og miljøfaktorer spiller en rolle ved dannelsen og utviklingen av sykdommen. Pedersen et al., 34th Annual S<y>mposium, Viral Diseases of Small Animals 7:1001 (1985).
FIP kan opptre i tp forskjellige former: Den våte og den utflytende formen som erkarakterisert vedet fibrinøst peritonalt eksudat, og den tørre eller parachymatiske formen som erkarakterisert veden granulær inflammasjon i forskjellige organer og hvor det er lite eller intet eksudat. Lutz, et al., supra.
Fordi det finnes andre koronavirus-infeksjoner hos katter, f.eks. FECV, som er antigenisk nær beslektet til FIP virus, kan det være vanskelig å karakterisere patogenesen for FIP. Som et resultat av dette, har serologiske prøver for sykdommens diagnose manglet spesifitet, og dette har vanske-liggjort tolkningen av tidligere undersøkelser. Pederson, Feline Practice 13:13 (1983).
Inntil nylig har det ikke vært mulig å utvikle en beskyttende aktiv immunisering mot FIP. Snarere har det vært slik at vaksinerte katter har vært mer utsatt for sykdommen. Pedersen, et al., Am. J. Vet. Res. 44:229 (1983); Weiss, et al., Comp. Immun. Microbiol. Infect. Dis. 4:175 (1981); Weiss, et al., Am. J. Vet. Res. 41:663 (1980).
Katter blir infisert via munn og nese. FIP virus formerer seg i de epiteliske celler i den øvre delen av luftveiene og i tarmkanalen. Klinisk opptrer FIP bare etter at nevnte virus krysser selve slimhinne-barrieren og for-årsaker en immunstyrt sykdom. Lutz, et al., supra..Weiss, et al., Am. J. Vet. Res. 42:382 (1981).
En stimulering av neseslimhinne-immunreaksjon utføres best ved en intranasal tilførsel av en vaksine. Biennenstock, et al., Immunolo<q>y 4.2:249 (1980); Murray, The Veterinary Record. Nov. 10th:500 (1973). Mukosale B-lymfocytter stimulert til å utskille anti-FIP virus IgA antistoff, vil også vandre til slimhinnene i tarmkanalen og gi en lokal, tarmkanal-immunitet, se Murray, supra.
Den innledningsvis nevnte fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine mot FIP-virus er særpreget ved a) svekking av FIP-virus in vitro ved mange gangers gjennom-føringer, minst 60, i kattedyrnyreceller, inntil det
svekkede virus ikke lenger er istand til å forårsake
sykdom;
b) eksponering av det svekkede FIP virus for et mutagenreagens inntil viruskonsentrasjonen etter reproduksjonen
ved ca. 31 °C er minst lxlO<2>TCID50større enn konsentrasjonen ved 39°C;
c) dyrking av det svekkede FIP virus fra trinn b) som er
temperatursensitivt (ts); og
d) oppsamling av det svekkede ts-FIP virus.
Viruset ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved at det
a) viser vekst ved 39°C som er minst lxlO<2>TCID50lavere enn vekst ved 31°C; b) er svekket in vitro ved flere gjennomføringer i kultur med kattedyrnyreceller; c) er gjort temperatursensitiv ved eksponering for et mutagenreagens; og d) er istand til effektivt å indusere immunitet hos kattedyr mot infeksjon av FIP i en dose fra IO<2>til IO<7>TCID50.
Vaksinen kan foreligge som en vaksinedoseringsenhet for å indusere immunitet mot infeksjon ved hjelp av FIP-virus, og hvor nevnte dose inneholder fra 0,5 til 1,5 ml av én væske som er egnet for intranasal eller oral tilførsel til en katt, og som inneholder fra IO<2>til IO<7>TCID50av et temperaturfølsomt FIP-virus.
I en annen utførelsesform kan den være en kombinasjonsvaksine for oral eller intranasal tilførsel som er istand til å indusere immunitet hos katter overfor en infeksjon av FIP-virus og én eller flere andre patogene organismer eller virus uten alvorlige side-effekter, og hvor nevnte vaksine inneholder en effektiv mengde av ts-FIP virus og effektive mengder av ett eller flere andre antigener som beskytter mot infeksjon av andre patogene organismer eller virus.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.
En effektiv FIP-vaksine bør stimulere en sterk slimhinne-immunreaksjon for å hindre en infeksjon fra å krysse slimhinne-barrieren, og en celle-styrt immun (CMI)-reaksjon som umiddelbart vil stanse spredningen av viruset hvis den krysser slimhinnen. Den temperaturfølsomme FIP-viruset (ts-FIP virus) ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres intranasalt eller oralt. I en foretrukket utførelse blir nevnte ts-FIP-virus tilført intranasalt. Når det gis intranasalt, vil nevnte ts-FIP-virus, pga. sin evne til å vokse ved de temperaturer som hersker i nese-området, formere seg meget raskt og stimulere en CMI reaksjon og lokal immunreaksjon. I tillegg til dette stimulerer ts-FIP-virus en CMI reaksjon overfor FIP-virus etter en utfordring som ikke lar seg påvise i katter som er vaksinert systemisk, eller i katter som er infisert med virulente FIP-virus.
Det FIP-virus som brukes ifølge foreliggende oppfinnelse for å fremstille vaksinen, kan isoleres fra organer eller vev, fortrinnsvis leveren fra dyr som er infisert med nevnte virus. Organene eller vevet males opp og gis oralt til eksperimente dyr, fortrinnsvis til spesifikke patogenfrie (SPF) katter.
Etter flere in vivo passasjer i de infiserte organer, fortrinnsvis 5 in vivo passasjer i infisert milt eller lever, blir nevnte FIP-virus isolert. Viruset blir isolert fra de infiserte organer ved hjelp av standardmetoder som er vel-kjente, og dyrket sammen med katteceller. Nevnte FIP virus gror meget lett sammen med katteceller av enhver opprinnelse, f.eks. milt, mesenterisk lymfeknuter, enoteliske celler eller embryoniske cellekulturer så som det er beskrevet av Davis, U.S. patent 4.303.644 og Fishman et al., U.S. patent 4.571.386. I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen, blir FIP-viruset isolert fra celler i det døde vevet og dyrket sammen med katte-nyre-celler.
Virus som blir ekstrahert fra det døde vevet blir dyrket sammen med katteceller for å tilpasse viruset i en in vitro formering. En in vitro formering kan påvises ved at det dannes flerkjernede, syncytiske celler sammen med andre cyto-patiske effekter ("cpe") som er typiske for koronavirus. Det utføres flere passasjer inntil en svekking, hvoretter nevnte virus blir behandlet med mutagen for å gjøre dem temperatur-følsomme. Ved svekket forstås i forbindelse med virus at nevnte virus er blitt modifisert på en slik måte at det ikke lenger er i stand til å frembringe en sykdom. Endelig vil nevnte svekkete, temperaturfølsomme virus tilføres kattene enten gjennom munn eller nese.
I en foretrukket utførelse blir nevnte FIP-virus svekket ved passasje, f.eks. minst 60 gangers passasje, fortrinnsvis 95-100 passasjer i kattenyreceller. For å utvikle et temperaturfølsomt FIP-virus, blir en porsjon av kulturvæsken ved et høyt passasjetall eksponert overfor et mutagent middel, f.eks. enten kjemisk eller bestråling, fortrinnsvis ultrafiolett bestråling, inntil viruskonsentrasjonen etter formering ved ca. 31°C er minst 1 x 10<2>TCID50, fortrinnsvis 1 x 10<5>TCID50, større enn ved 39°C. (TCID50er den vevskultur-infiserende dose som gir en cytopatisk effekt i 50 % av de dyrkede celler som eksponeres overfor nevnte virus).
For å oppnå optimal virus-levedyktighet, blir virusvæskene oppsamlet hvert 5. minutt og lagret ved -70°C. Ti gangers serie-fortynninger (10° til 10"<7>) av hver 5 minutters prøve ble prøvet for virus levedyktighet på flytende en-cellet lag av celler fra kattenyrer. Den optimale prøve, fortrinnvis 5 minutters-prøven blir så tatt ut og oppformert ved 31°C ved forskjellige fortynninger. Man samlet opp så virusvæskene fra de i brønner som inneholder enkle plaque.
Tabell 1 viser effekten av ultrafiolett bestråling på en virulent stamme av FIP virus (DF2-FIP virus) ved 31°C. Nevnte FIP virus var fullstendig inaktivert etter eksponering med ultrafiolett lys i 10 minutter.
FIP virus-væsker ved en 1:16 fortynning eksponert med ultrafiolett bestråling i 5 minutter inneholdt virale plaque.
Enkle plaque ble formert i størsteparten av brønnene. Individuelle enkle plaque ble titrert i to gangers fortynninger (IO"<3>til IO"8) i 24 brønners plater ved 31, 37 og 39°C (Tabell 2).
De optimale betingelser for formering av nevnte virus er basert på deres evne til å formere seg ved mulige temperaturer. Ved 39°C er TCID50minst ca. 1 x IO<2>enheter lavere enn tilsvarende verdi ved 31°C og er fortrinnsvis minst ca. 1 x IO<5>enheter lavere.
Det svekkede, temperaturtølsomme FIP virus ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres kattene for å beskytte disse mot FIP virus. Man velger en dose som er trygg, dvs. en som ikke gir alvorlige sideeffekter og som er effektiv, dvs. som induserer en beskyttende cellulær og lokal immunreaksjon etter tilførsel.
FIP vaksinen kan tilføres intranasalt eller oralt. Den foretrukne fremgangsmåten er intranasalt, og en typisk dose vil være fra IO<2>til IO<7>TCID50i et volum på fra 0,5 til 1,5 ml.
Dosen kan tilføres som en enkelt dose eller som flere fortynnede doser over et lengre tidsrom. Det er foretrukket en enkelt dose på IO<5,5>TCID50virus i 0,5 ml væske hvor f.eks. halvparten av de nevnte 0,5 ml (0,25 ml) kan tilføres ved hjelp av en spray-flaske eller en dråpeflaske til hvert nesebor hos dyret. Eksperimentelle resultater indikerer at en effektiv vaksinedose kan tilføres i en enkelt dose, men to doser er foretrukket.
FIP vaksinen kan tilføres direkte, dvs. at viruset dyrkes i en celledyrknings-væske og denne brukes som selve bærevæsken ved tilførselen. Kulturvæsken kan fortynnes eller konsen-treres ved hjelp av standard teknikker, slik at man får den forønskede konsentrasjon av det svekkete ts-FIP virus. Alternativt kan man fremstille et farmasøytisk akseptabelt preparat av ts-FIP virus ved å ekstrahere nevnte virus fra cellemediet, f.eks. ved en sukrose-tetthets-sentrifugerings-separasjonsteknikk, og blande produktet med et egnet bærestoff, f.eks. vann, saltoppløsning, kolera-toksokoid eller ovalbumin eller et annet fortynningsmiddel, f.eks. Quil A, alhydrogel eller en oljeemulsjon.
I den foretrukne utførelsen blir viruset tilført i dyrkningsvæsken, og man fremstiller porsjoner med enkle dose-mengder. Det avirulente ts-FIP virus kan også frysetørres i enkle doseringsmengder og lagres inntil det skal brukes. Når det lagres som et frysetørret pulver kan vaksinen fremstilles før tilførsel i vann, saltoppløsning, dyrkningsvæske eller et annet passende fortynningsmiddel for direkte intranasal tilførsel hos katter.
Måling av antistoff-reaksjon bestemmes ved hjelp av standardmetoder, så som enzymbundet immunoabsorberende prøver (ELISA) eller en serumvirus-nøytraliseringsprøve (VN), og utføres på blodprøver fra de individuelle dyrene. Målingene utføres optimalt på prøver etter vaksinasjon og angrep. Den lymfocytt blastogenese metode som er beskrevet av Pedersen, et al., The Compendium on Continuinq Education 7:1001 (1985) brukes for å vise en cellestyrt (lymfocytt) reaksjon etter vaksinasjon og angrep.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er fremstilli ng og bruk av kombinasjonsvaksiner som inneholder vaksinerende mengder av ts-FIP virus og en eller flere andre kjente kattevirus. For eksempel kan kombinasjonsvaksiner fremstilles for oral eller intranasal tilførsel, og som vil bestå av ts-FIP virus komponenten og ett eller flere andre kattevirus som er kjent for å forårsake luftveisinfeksjoner, f.eks. calicivirus, katte-herpes (rhinotracheitis) virus.
Man kan også fremstille andre kombinasjonsvaksiner som er i stand til å gi immunitet hos katter overfor infeksjon av FIP virus og en eller flere andre patogene organismer, ved å bruke ts-FIP virus komponenten og andre nærstående, ikke-luftveis-viruskomponenter eller patogene organismer, f.eks. katte-valpesyke eller smittsom snue (panleukopenia), chlamydia, katte-leukemi.
Subenhetsvaksiner kan også fremstilles. Nevnte ts-FIP virus kan kombineres med underenheter av drepte eller svekkete patogener, f.eks. underenhetskomponenter av katte-valpesyke virus, calicicirus, katte-herpes virus eller lignende for parenteral eller intranasal tilførsel. Nevnte ts-FIP virus kan også kombineres med katte-leukemi virusvaksiner for parenteral tilførsel.
Fremstilling og bruk av slike kombinasjonsvaksiner utføres ved hjelp av de fremgangsmåter som her er beskrevet eller som i seg selv er kjente i forbindelse med vanlig vaksineproduksj on.
Eksempler
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten at den er begrenset til disse.
Eksempel 1: Effektivitetsprøve 1
Fjorten SPF hankatter (26 mnd. gamle) fra Liberty Labs (Liberty, New Jersey) ble brukt i den første vaksinasjons-utfordringsprøven. De vaksinerte kattene ble holdt i et isola sjonsrom mens ikke-vaksinerte katter ble holdt i et annet.
Ti katter ble vaksinert 3 ganger intranasalt (IN) 3 uker mellom hver vaksine med ts-FIP virus. Fem katter ble vaksinert med ts-FIP virus med et viruskonsentrasjon på IO<5,5>TCID50/ml ved 31°C og fem med en viruskonsentrasjon på IO<3*5>TCID50/ml ved 31°C. De ti vaksinerte kattene og fire kontrollkatter ble oralt utsatt for 1 ml av en 1:600 fortynning av virulent FIP virus (FIP virus-DF2, passasje 10, konsentrasjon l<g2-68>TCID50/ml) to uker senere.
Den IgG seriologiske reaksjonen overfor nevnte FIP virus ble bestemt ved ELISA, Osterhaus et al., Veterinarv Ouarterly 1: 59 (1979). VN titerene (Pedersen et al., Am. J. Vet. Res. 44:229 (1983) ble også bestemt.
IgG ELISA titerene for ts-FIP virus vaksinatene er vist i tabell4. For-vaksinasjons titerene for de vaksinerte kattene er tatt på den dag de ble tatt ut av isolasjonsburene. Kontrollkattene hadde forvaksinasjons ELISA titerene tatt 15 dager etter at de var tatt ut av isolasjonsburene. IgG reaksjonen hos kontrollkattene overfor FIP virus skyldes anti-stoffer som tverr-reagerer overfor katte-enterisk koronavirus (FECV) som er endemisk i den SPF katte-koloni som ble brukt i eksperimentene. Som et resultat av dette vil IgG reaksjonen hos vaksinerte katter skyldes både FECV og vaksineviruset.
Virus-nøytraliserende titerer som i kontrast til IgG ELISA titerne var negative før vaksinasjonen, (tabell 5) økte etter hver vaksinasjon. Serum ble ikke oppsamlet etter anagrep for antistoff-titrering. Foreksponering både av vaksinerte og kontrollkatter overfor FECV hadde liten eller ingen effekt på angrepet, ettersom begge grupper hadde utviklet en kryssreaktiv antistoffreaksjon overfor FIP virus. Tre av fire ikke-vaksinerte kontrollkatter utviklet FIP og døde. Den fjerde katten, LK2, hadde en klinisk reaksjon på 13 (jo høyere tall, jo mer alvorlig er symptomene, og dødsfall ble angitt ved 50), som var tre ganger høyere enn hos noen av de ni beskyttede vaksinerte kattene.
Eksempel 2: Effektivitetsprøve 2
Tolv koronavirus-negative SPF hankatter (12 mndr. gamle) fra Liberty Labs ble brukt i en annen vaksinasjonsprøve. Alle katter ble plassert i isolasjonsbur (3 katter pr. bur).
Seks katter ble vaksinert tre ganger med tre ukers mellomrom med ts-FIP virus. Tre katter ble vaksinert to gange r IN med ts-FIP virus og en gang oralt. ts-FIP virus titrene var IO<5,5>TCID5/ml. Tre ikke-vaksinerte kontrollkatter ble holdt i et separat bur skilt fra de vaksinerte kattene.
De ni vaksinerte kattene og tre kontrollkatter ble utsatt oralt med 1 ml av en 1:600 fortynning av virulent FIP virus (FIP virus DF2, passasje 10 og konsentrasjonen var IO<2,15>TCID50/ml) .
Serum IgG anti-FIP virus antistoff-reaksjonen for ts-FIP virus vaksinerte og ikke-vaksinerte katter ved hjelp av ELISA, er vist i tabell 6. Den største økningen i IgG antistoff-titeren er vist etter første og andre vaksinasjon. Det var ingen økning i verdien hos de kattene som var vaksinert intranasalt en tredje gang, noe som bekrefter at maksimalt to doser er tilstrekkelig til å gi beskyttelse. IgG antistoff-titeren øket raskt etter infeksjon. Virus-nøytraliserende antistoff-titere øket etter hver av de tre vaksinasjonene og infeksjonene (tabell 7).
To av tre ikke-vaksinerte kontrollkatter utviklet FIP og døde. Alle de vaksinerte kattene overlevet. To vaksinerte katter, SN1 og SY1 hadde temporær bloddyscrasi primært Doehles Bodies, og et lavt pakket cellevolum og forhøyet kropps-temperatur. De viste imidlertid ingen tegn til icterus som er en meget god døds-indikator.
Eksempel 3; Effektivitetsprøve 3
Atten koronavirus-negative SPF hankatter (12 måneder gamle) fra Liberty Labs ble brukt. Alle kattene ble plassert i isolasjonsbur (to katter pr. bur).
Seks katter ble vaksinert to ganger intranasalt med tre ukers mellomrom med ts-FIP virus. Seks katter ble vaksinert en gang intranasalt. ts-FIP virus konsentrasjonen var 10<5,5->TCID50/ml. Seks ytterligere katter ble vaksinert subkutant (SC) med Concanavalin A (Con A) svekket ts-FIP virus og holdt i separate bur fra de som var vaksinert intranasalt. Seks ikke-vaksinerte kontrollkatter ble holdt i separate bur.
De tolv vaksinerte kattene og de seks kontrollkattene ble oralt tre uker senere utsatt for en infeksjon på 1 ml av en 1:600 fortynning av virulent FIP virus (FIP virus-DF2 passasje 10, infeksjonskonsentrasjon<=>IO<2,61>TCID50/ml) .
Tabell 8 viser ELISA IgG titer for de intranasalt og subkutant ts-FIP virus vaksinerte katter og de ikke-vaksinerte kattene. Katter som var vaksinert to ganger IN og endog en gang IN hadde høyere midlere titer enn katter som var vaksinert subkutant på det tidspunkt de ble infisert. Katter som mottok to IN doser av ts-FIP virus vaksinen hadde også høyere VN titer enn katter som mottok en enkelt dose IN før infeksjon (tabell 9). Selv en dose av ts-FIP virus tilført IN stimulerte høyere titer enn to doser gitt SC.
To av de fem vaksinerte kattene som var vaksinert to ganger IN, og som viste en lymfocytt blastogenese reaksjon før infeksjon, samt en katt som var vaksinert på samme måte som ikke viste en reaksjon, viste en sterk blastogenese-reaksjon etter infeksjon. Bare lymfocytter fra en enkelt katt som var vaksinert en gang IN og ingen lymfocytter fra noen katt som var vaksinert to ganger SC, reagerte overfor FIP virus etter infeksjon.
Alle seks katter som var vaksinert to ganger IN var godt beskyttet mot FIP-virusinfeksjon. En av de seks kattene (UX6) som var vaksinert én gang IN, viste blod-dyscrasiase som indikerer en FIP utvikling, men den overlevet. I motsetning til dette, viste det seg at to av fire ikke-vaksinerte katter og fem av seks katter som var vaksinert subkutant utviklet FIP og døde. En av de to overlevende kontrollkattene (HI2) viste blod-dyscrasiase, noe som antyder FIP. De fleste subkutant vaksinerte katter viste utviklet FIP raskere enn de ikke-vaksi nerte kattene.
Eksempel 4: Fremstilling av kombinasionsvaksine
Det kan fremstilles en kombinasjonsvaksine som består av ts-FIP virus og calicicvirus og katte-herpes (rhinotracheitis) virus for intranasalt tilførsel. Kombinasjonsvaksinen kan settes sammen på følgende måte:
0,5 ml katte-herpes virus (TCID50= IO<7,2>)
- 0,50 ml calicivirus (TCID50= IO<7,9>)
- 0,5 ml ts-FIP virus (TCID50 = IO<5,5>)
0,8ml stabilisator (NZ-amin, gelatin eller sukrose)
Kombinasjonsvaksinen kan frysetørres for forsendelse og lagring. Før bruk kan kombinasjonsvaksinen rehydratiseres til 1,0ml f.eks. i vann, saltoppløsning eller et annet fortynningsmiddel som er egnet for oral eller intranasal tilførsel.
Eksempel 5: Fremstillin<g>av en underenhets- vaksine
Den immunogeniske underenheten av ts-FIP virus kan kombineres med helvirus eller underenhets-komponenter av katte-valpesyke-, calicivirus-, katte-herpesvirus-, katte-leukemi-virus- og chlamydiavaksiner og tilføres parenteralt eller intranasalt. Kombinasjons-subenhets-vaksiner av denne type kan inneholde følgende:
- 0,2 ml ts-FIP virus (TCID50= IO<5>'<5>)
- 0,5 ml katte-herpes virus (TCID50= 10<7,2>)
- 0,25 ml katte-valpesyke virus (TCID50= IO<6,0>)
- 0,25 ml calicivirus (TCTD50= 10<7,9>)
-0,5ml katte-leukemi virus (500-3000 fig av gp 70 protein)
- 0,25 ml chlamydia (TCID50= IO<6,5>)
Konsentrasjonen av de forskjellige kattevirus er den mengde, som er kjent for å gi en effektiv immunreaksjon. Fortrinnsvis bør de konsentrerte virus fremstilles i de oven-for angitte anbefalte volumer, slik at man har komponentene i et lite volum som er egnet for tilførsel.
Eksempel 6: To- komponent underenhets- vaksine
Man kan fremstille en to-komponents underenhets-vaksine for parenteral tilførsel ved å bruke den immunogeniske underenheten av ts-FIP virus kombinert med immunogen katte-leukemi-virusvaksine. Kombinasjons-underenhets-vaksinen kan settes sammen som følger:
- 0,4 ml (TCID50<=>IO5-5)av ts-FIP virus
- 0,4 ml (25-1000 fig) katte-leukemi virus-underenhet
- 0,2 ml fortynningsmiddel (aluminiumhydroksyd, saponin)
Eksempel 7: To- stedstilførsel av vaksiner
ts-FIP virus vaksinen kan tilføres intranasalt (0,5 ml pr. nesebor) samtidig som man parenteralt tilfører calicivirus-, katte-herpesvirus-, katte-valpesykevirus-, katte-leukemivirus- og chlamydia (katte-pneumonititt)- kombinasjonsvaksine. Konsentrasjonen av de forskjellige komponentene kan være som angitt i eksempel 4, mens ts-FIP bør tilføres intranasalt separat fra de andre virus-komponentene.
Den ovennevnte beskrivelse og eksempler belyser foreliggende oppfinnelse og heri inngår foretrukne utførelser. Man kan lett utføre modifikasjoner i de fremgangsmåter som her er beskrevet uten at man derved forlater oppfinnelsens intensjon slik den fremgår av de etterfølgende krav.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine mot FIP virus,
karakterisert veda) svekking av FIP virus in vitro ved mange gangers gjennom-føringer, minst 60, i kattedyrnyreceller, inntil den ' svekkede virus ikke lenger er istand til å forårsake sykdom; b) eksponering av den svekkede FIP virus for et mutagenreagens inntil viruskonsentrasjonen etter reproduksjonen ved ca. 31 °C er minst lxlO<2>TCID50større enn konsentrasjonen ved 39°C; c) dyrking av det svekkede FIP virus fra trinn b) som er temperatur-sensitivt (ts); og d) oppsamling av den svekkede ts-FIP virus.
2. Fremgangemåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat FIP viruset isoleres fra vevet eller organene til et kattedyr infisert med virulent FIP før svekkelse.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat FIP viruset gjøres temperatursensitivt ved å utsette det mange ganger passerte FIP virus for ultrafiolett lys i 3 til 5 minutter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10314487A | 1987-10-01 | 1987-10-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884340D0 NO884340D0 (no) | 1988-09-30 |
| NO884340L NO884340L (no) | 1989-04-03 |
| NO177555B true NO177555B (no) | 1995-07-03 |
| NO177555C NO177555C (no) | 1995-10-11 |
Family
ID=22293621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884340A NO177555C (no) | 1987-10-01 | 1988-09-30 | Fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine mot FIP virus |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0310362B1 (no) |
| JP (1) | JP2608935B2 (no) |
| KR (1) | KR890006255A (no) |
| AT (1) | ATE103496T1 (no) |
| AU (1) | AU620819B2 (no) |
| CA (1) | CA1337116C (no) |
| DE (1) | DE3888775T2 (no) |
| DK (1) | DK175715B1 (no) |
| ES (1) | ES2063048T3 (no) |
| FI (1) | FI94488C (no) |
| HU (1) | HU205264B (no) |
| IL (1) | IL87911A0 (no) |
| NO (1) | NO177555C (no) |
| NZ (1) | NZ226353A (no) |
| PT (1) | PT88592B (no) |
| ZA (1) | ZA887263B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5667785A (en) * | 1987-10-01 | 1997-09-16 | Pfizer Inc. | Vaccine for protection of cats against feline infectious peritonitis |
| NZ240558A (en) | 1990-11-14 | 1994-11-25 | Smithkline Beecham Corp | Recombinant feline coronavirus s proteins useful in diagnosis and vaccination against feline peritonitis virus disease |
| JPH07504897A (ja) * | 1992-02-18 | 1995-06-01 | パーヘリオン コーポレーション | ネコ感染性腹膜炎ワクチンおよび調製方法 |
| US5670156A (en) * | 1993-02-18 | 1997-09-23 | Parhelion Corporation | Feline infectious peritonitis vaccine and method of preparation |
| TW377373B (en) * | 1993-09-22 | 1999-12-21 | Wyeth Corp | Recombinant raccoon pox viruses and their use as an effective vaccine against feline infectious peritonitis virus disease |
| WO1998027433A1 (en) * | 1996-12-18 | 1998-06-25 | Engene Biotechnologies, Inc | A specific diagnostic for antibodies to feline infectious peritonitis virus |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4195130A (en) * | 1978-04-20 | 1980-03-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Propagation of feline infectious peritonitis virus in tissue cultures |
| ES486442A0 (es) * | 1978-11-30 | 1980-12-16 | Wellcome Found | Un metodo de preparar una vacuna que contiene una cepa ate- nuada de virus de peritonitis infecciosa felina. |
| US4303644A (en) * | 1979-10-16 | 1981-12-01 | Norden Laboratories, Inc. | Feline infectious peritonitis virus vaccines |
| CA1303500C (en) * | 1986-02-06 | 1992-06-16 | Charles A. Baldwin | Feline infectious peritonitis vaccine |
-
1988
- 1988-09-25 IL IL87911A patent/IL87911A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-26 PT PT88592A patent/PT88592B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-26 CA CA000578409A patent/CA1337116C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-27 NZ NZ226353A patent/NZ226353A/en unknown
- 1988-09-28 ZA ZA887263A patent/ZA887263B/xx unknown
- 1988-09-28 DK DK198805406A patent/DK175715B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-28 AU AU22931/88A patent/AU620819B2/en not_active Expired
- 1988-09-29 KR KR1019880012657A patent/KR890006255A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-09-29 EP EP88309003A patent/EP0310362B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-29 DE DE3888775T patent/DE3888775T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-29 AT AT88309003T patent/ATE103496T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-29 ES ES88309003T patent/ES2063048T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 NO NO884340A patent/NO177555C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 FI FI884521A patent/FI94488C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 JP JP63248942A patent/JP2608935B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 HU HU885100A patent/HU205264B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01113321A (ja) | 1989-05-02 |
| FI884521A (fi) | 1989-04-02 |
| ES2063048T3 (es) | 1995-01-01 |
| NZ226353A (en) | 1991-07-26 |
| FI94488B (fi) | 1995-06-15 |
| HUT47867A (en) | 1989-04-28 |
| IL87911A0 (en) | 1989-03-31 |
| NO884340L (no) | 1989-04-03 |
| DK540688D0 (da) | 1988-09-28 |
| NO884340D0 (no) | 1988-09-30 |
| PT88592B (pt) | 1993-03-31 |
| DK175715B1 (da) | 2005-01-31 |
| ATE103496T1 (de) | 1994-04-15 |
| FI884521A0 (fi) | 1988-09-30 |
| KR890006255A (ko) | 1989-06-12 |
| DE3888775T2 (de) | 1994-07-14 |
| NO177555C (no) | 1995-10-11 |
| DK540688A (da) | 1989-04-02 |
| EP0310362B1 (en) | 1994-03-30 |
| DE3888775D1 (de) | 1994-05-05 |
| PT88592A (pt) | 1988-10-01 |
| FI94488C (fi) | 1995-09-25 |
| EP0310362A2 (en) | 1989-04-05 |
| ZA887263B (en) | 1989-09-27 |
| HU205264B (en) | 1992-04-28 |
| CA1337116C (en) | 1995-09-26 |
| JP2608935B2 (ja) | 1997-05-14 |
| AU620819B2 (en) | 1992-02-27 |
| AU2293188A (en) | 1989-04-06 |
| EP0310362A3 (en) | 1990-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4567042A (en) | Inactivated canine coronavirus vaccine | |
| Bernard et al. | Natural infection with the porcine respiratory coronavirus induces protective lactogenic immunity against transmissible gastroenteritis | |
| Mumford et al. | Studies with inactivated equine influenza vaccine: 2. Protection against experimental infection with influenza virus A/equine/Newmarket/79 (H3N8) | |
| US20050281842A1 (en) | Inactivated bovine scours vaccines, process and method of preventing bovine scours | |
| DK162421B (da) | Hundeparvovirus-vaccine, fremgangsmaade til fremstilling heraf og virusstamme til brug i vaccinen | |
| EP0975360B1 (en) | Bovine respiratory and enteric coronovirus as a vaccine | |
| NO177555B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine mot FIP virus | |
| Wu et al. | Antigenic and immunogenic characterization of infectious bronchitis virus strains isolated in China between 1986 and 1995 | |
| WO1998040097A9 (en) | Bovine respiratory and enteric coronavirus as a vaccine | |
| US5750112A (en) | Canine coronavirus vaccine from feline enteric coronavirus | |
| JPH0710775A (ja) | ネコ腸内コロナウイルス由来のイヌコロナウイルスワクチン | |
| WO1993015762A1 (en) | Feline infectious peritonitis vaccine and method of preparation | |
| US5667785A (en) | Vaccine for protection of cats against feline infectious peritonitis | |
| Kurcubic et al. | Evaluation of immunogenic properties of monovalent and polyvalent inactivated bovine virus diarrhea virus (BVDV) vaccines | |
| US5670156A (en) | Feline infectious peritonitis vaccine and method of preparation | |
| AU721367B2 (en) | Canine coronavirus vaccine from feline enteric coronavirus | |
| MXPA98001795A (es) | Coronavirus respiratorio bovino como vacuna |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |