NO176576B - Fremgangsmåte for fremstilling av en ester - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstillingen av en ester ved at man omsetter en C7-C36 mono-eller dikarboksylsyre og en C2-C8 monoalkohol i nærvær av .en lipase.

Det er kjent flere fremgangsmåter for fremstilling av estere hvor man bruker tilsvarende utgangsforbindelser. Meste-parten av disse fremgangsmåter bruker kjemiske forestrings-katalysatorer såsom organiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluen-sulfonsyre, metallalkylater, såsom tetrabutyltinn etc. De estere som fremstilles vil derfor inneholde en del kataly-satorrester og biprodukter, såvel som biprodukter som etere, som ofte er vanskelig å fjerne. Rene estere, som er meget ønskelig, spesielt i den farmasøytiske og kosmetiske industri, kan oppnås ved at man fremstiller estrene ved en enzymatisk fremgangsmåte, men slike fremgangsmåter har vanligvis én eller flere av de følgende ulemper: lavt utbytte av ester, høyt forbruk av enzym, behandlingsvanskeligheter etc.

De følgende referanser beskriver enzymatiske forestringsprosesser: JAOCS, vol. 65, nr. 6 juni 1988, side 927-31, som beskriver bruken av immobilisert lipase for kommersiell syntese av estere, og hvor det er angitt at vannet i disse reaksjoner er viktige, fordi man på den ene side krever et nærvær av vann for å unngå strukturelle forandringer i enzymet, mens på den annen side vil et fravær av vann være kritisk hvis man skal oppnå et kvantitativt utbytte. Således må ikke bare det opprinnelige vannivå være lavt, men det vann som dannes må etterhvert også fjernes fra reaksjonen. Det er innlysende at man under disse omstendigheter har vanskelig med å få et tilfredsstillende og høyt utbytte med rimelig enzym-forbruk. Det er også angitt at en relativt lett fremgangsmåte for å fjerne det vann som dannes, spesielt når man har med høyerekokende reaktanter, er å kjøre reaksjonen under redusert trykk. Som en illustrasjon av reaksjonen, viser det seg at oljesyre med oleylalkohol jevner seg ut med et utbytte på 85% når intet av det dannede vann blir fjernet, men når vann kontinuerlig tas ut, vil forestringen bli fullstendig.

WO 88/02775 (Novo Industri A/S) angår lipase og reaksjoner med dette enzym, og angir på side 14 at for ester-synteseprosesser fra kortkjedede alkoholer (primære eller sekundære) er det foretrukket å bruke Candida antarctica-lipase som inneholder lipase B. For estersyntese fra langkjedede ikke-flyktige alkoholer er det foretrukket å bruke et C. antarctica-preparat som inneholder lipase A og anvende vakuum for fjerning av vann.

Begge de angitte fremgangsmåter anbefaler at man fjerner vannet og bruker redusert trykk når man har med langkjedede, ikke-flyktige (dvs. høytkokende) reaktanter. Ingen av de angitte fremgangsmåter bruker en fjerning av vann under redusert trykk når man anvender kortkjedede flyktige (lavtkokende) reaktanter.

Ifølge foreliggende fremgangsmåte vil forestringen av C7-C36 mono- eller dikarboksylsyrer og C2-C8 monoalkoholer utføres på en slik måte at vannet som dannes under reaksjonen fjernes, vanligvis kontinuerlig, ved azeotrop destillasjon som utføres under redusert trykk ved en temperatur under 100°C, av en blanding av vann og den flyktige C2-C8 monoalkoholen. Dette er ikke den type azeotrop destillasjon man ofte ser når man tilsetter et aromatisk oppløsningsmiddel såsom benzen eller toluen.

Med azeotrop destillasjon forstås her en destillasjon av en blanding av monoalkohol og vann som har et minimum i koke-punktskurven, slik at destillatet vil være en blanding av monoalkohol og vann. Fortrinnsvis vil den hastighet, med hvilken alkoholen avdestilleres i alt vesentlig tilsvare den hastighet, med hvilken mer alkoholer tilføres forestringsreaktoren. Tilføringen av alkoholen kan være kontinuerlig eller trinnvis. Egnede karboksylsyrer i foreliggende oppfinnelse er spesielt rettkjedede monokarboksylsyrer, såsom oneatinsyre, kaprylsyre, pelargonsyre, kaprinsyre, laurinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, arakidinsyre, behensyre, lignoserinsyre, cerotinsyre og deres mono- og poly-umettede analoger. Man kan også bruke dikarboksylsyrer, f.eks. azelainsyre, sebasinsyre, brassylinsyre, dimersyre etc.

Egnede monoalkoholer er de som inneholder fra 2-8 karbonatomer, og alkoholene kan være primære eller sekundære. Egnede alkoholer er f.eks. etanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol, butan-2-ol, isobutanol, heksan-l-ol, 2-etylheksan-l-ol, oktan-l-ol etc.

Foreliggende fremgangsmåte er spesielt godt egnet for fremstillingen av estere av C10-C18 monokarboksylsyrer og C3-C4-alkoholer, da spesielt sekundære alkoholer.

Forestringen utføres under kontrollerte og milde beting-elser, fordi ellers vil reaktantene ha en tendens til å danne uønskede biprodukter. Det er foretrukket å utføre en gradvis tilsetning av alkohol etterhvert som alkohol og vannblandingen blir avdestillert.

Egnede lipaser i foreliggende fremgangsmåte er de som kan fremstilles fra velkjente mikroorganismer, såsom Aspergillus niger, Rhizopus-arter, Penicillum cyklopium, Candida-arter, Pseudomonas-arter, Mucor Miehei og Humicola-arter, og er lett tilgjengelige på det kommerserielle marked. For å oppnå gode resultater er det foretrukket at lipasen er festet til et egnet vannuoppløselig, uorganisk eller organisk bæremateriale, såsom silisiumdioksyd, diatomerjord, sot eller en organisk polymer, såsom en ionebytterharpiks, akrylat-harpikser, porøst polypropylen, porøst polystyren etc.

Lipasen kan festes til bærestoffet ved adsorpsjon, eller kan immobiliseres i en matrise av bærematerialet eller festes ved hjelp av en kovalent binding.

Fjerningen av vann skjer som nevnt ved en azeotrop destillasjon under redusert trykk, idet alkohol som er tørrere enn den alkohol-vannblanding som avdestilleres, tilsettes kontinuerlig etterhvert som forestringen skrider frem. Særlig bør det reduserte trykket ligge i området fra 5000-50.000 Pa, og vanligvis utføres destillasjonen ved en temperatur under 80°C. Det er foretrukket at forestringen og den azeotrope destillasjonen utføres i et enkelt karsystem ved en temperatur under 80°C.

Spesielt når man anvender mindre flyktige alkoholer, er det fordelaktig å utføre forestringen og den azeotrope destillasjonen i separate kar, og hvor temperaturen i destilla-sjonskaret er noe høyere enn i forestringskaret.

Dette åpner også opp for mulighetene å avdestillere en blanding av C2-C8 alkoholer og vann under ikke-redusert eller høyere trykk. Når man bruker separate kar, er det foretrukket å utføre forestringen i en pakket kolonne fylt med lipase som er immobilisert på et bæremateriale. Det er også mulig å ut-føre forestringen med lipase på en bærer i et fluidisert skikt.

I en foretrukken utførelse av oppfinnelsen blir C2-C8 monoalkohol-vanndestillatet avdestillert, hvoretter en del blir returnert til forestringsreaktoren etter at man har redusert vanninnholdet. Mulige fremgangsmåter for å redusere vanninnholdet i destillatet er faseseparasjon, vannabsorb-sjonsmidler (molekylære siler, silisiumdioksydgel), destillasjon (eventuelt med tilsetning av et tredje stoff), tilsetning av tørrere alkohol etc.

For å oppnå en nesten teoretisk omdannelse til ester, anbefales det at man progressivt reduserer vanninnholdet i destillatet under reaksjonen før man returnerer alkoholen til forestringsreaktoren.

Det anbefales også å dosere alkoholen på en slik måte at det i forestringsreaktoren er et støkiometrisk overskudd av totale acylgrupper (R-CO-) i forhold til den frie alkoholen. Man stopper tilsetningen av alkohol når syreverdien på forestringsblandingen er kommet under 5. Når man har oppnådd den forønskede syreverdi, stopper man kontakten mellom esterproduktet og lipasen, hvoretter esterprodukter blir frafiltrert og man får fremstilt en ester som viser utmerket farge og ingen lukt. Eventuelt kan denne esteren ytterligere raffineres ved å nøytralisere eventuelt tilstedeværende uforestret syre, rensing med damp etc.

Eksempel 1

Isopropylmyristat ble fremstilt ved å tilsette myristinsyre (98%; 50 kg) og 13 kg propan-2-ol til en 100 liters tank utstyrt med rører og varmespiraler, kjøler og en vakuumpumpe. Reaktantene ble oppvarmet under røring til 60°C og man tilsatte 1 kg lipase-enzym (kode SP382, ex Novo Industri, lipasekatalysator fra Candida-arter immobilisert på akrylatperler). Reaksjonen ble fortsatt ved 60°C OG 20.000 Pa trykk ved å tilsette ytterligere propan-2-ol i en mengde på 5 kg/h for å erstatte den avdestillerte azeotropen av propen-2-ol/vann, inntil produktets syreverdi var 0,5. Overskudd av propan-2-ol ble fjernet under redusert trykk, og produktet, dvs. isopropylmyristat ble skilt fra enzymet ved filtrering. Det resulterende produktet viste utmerket farge (10 APHA) og hadde ingen lukt. Produktutbyttet var medre enn 99%.

Eksempel 2

Det ble fremstilt en reaksjonsblanding ved å røre sammen 187 g dekansyre og 65 g propan-2-ol i en tank ved 80°C. Væske fra tanken ble pumpet kontinuerlig gjennom et 5 g skikt av Novo SP382 lipasekatalysator (fra Candida-arter immobilisert på akrylatharpiksperler) ved 60°C en gjennomstrømnings-hastighet på 150 ml/h, og så returnert til tanken. For å fjerne det vann som ble dannet ved forestringen i den pakkede kolonnereaktoren, ble propan-2-ol kontinuerlig pumpet inn og blandet i tanken i en mengde på 35 ml/h mens propan-2-ol og vann ble avdestillert i samme mengde ved et vakuum på 4 0-50.000 Pa. Utviklingen av reaksjonen er gitt i tabell 1.

Etter 22 timer var 99,2% av dekansyren forestret, og reaksjonen ble stoppet. Blandingen i tanken ble samlet opp, og overskudd av propan-2-ol ble fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk fremstilt isopropyldekanoat (syreverdi 2,6) i et utbytte på 96% (et par prosent ester ble igjen i kataly-satorskiktet). Esteren var fargeløs og luktløs.

Uten fjerning av vannet ved azeotrop destillasjon fikk man bare et utbytte på 70% av isopropylesteren.

Eksempel 3

250 g "isostearinsyre" (Prisorine 3505, ex Unichema Chemie BV) og 52,8 g propan-2-ol ble oppvarmet til 60°C i et rørt kar. 6 g immobilisert Candida antarctica lipasekatalysator (kose SP382, ex Novo Industri) ble tilsatt. Trykket ble redusert til 20.000 Pa og man avdestillerte azeotrop propan-2-ol.

Etter 2 0 timer ble katalysatoren frafiltrert, mens over-skuddet av propan-2-ol ble fjernet ved roterende fordampning. Man fikk fremstilt isopropylisostearat (syreverdi 6,8) i et totalt utbytte på 97,6%.

Eksempel 4

Di-2-etyl-l-heksylazelat ble fremstilt ved å reagere 50 g azelainsyre med 69,2 g 2-etyl-l-heksanol idet man brukte fremgangsmåten fra eksempel 3 med følgende modifikasjoner. På grunn av syrens dårlige oppløselighet i alkoholen, ble reaksjonstemperaturen hevet til 70°C og i begynnelsen ble bare 22 g azelainsyre oppløst i 69,2 g 2-etyl-l-heksanol. Man tilsatte så 2 g immobilisert Candica antarctika lipasekatalysator (kode SP382, ex Novo Industri). Resten av syren ble tilsatt reaksjonskaret i tre porsjoner på 10 g, 10 g og 8 g etter hvert som syreverdien falt under 12 0. Som i eksempel 3 ble det tilført alkohol for å balansere den alkohol som ble fjernet ved den azeotropiske destillasjonen av 2-etyl-2-heksanol og vann.

Etter 24 timer fikk man fremstilt di-2-etyl-l-heksyl-azelat (syreverdi 0,3) i et utbytte på 97.1%.

Eksempel 5

Etyloleat ble fremstilt ved å reagere 283 g oljesyre (Priolene 6901, ex Unichema Chemie BV) med 46 g etanol i nærvær av 5,65 g immobilisert Candida antarctica lipasekatalysator (kode SP382, ex Novi Industri) ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 3 med følgende modifikasjoner. Etanol ble tilsatt i en mengde på 64 g pr. time for å balansere avdestilleringen av etanol og vannazeotropen ved et trykk på 81.000 Pa. Etter 2 2 timer fikk man fremstilt etyloleat (syreverdi 1,07) i et utbytte på mer enn 98%.

Eksempel 6

106 g N-butylalkohol og 400 g linolensyre (Prifac 7961, ex Unichema Chemie BV, 71% ren lineolensyre) ble reagert ved å bruke 8 g immobilisert Candida antarctica lipasekatalysator (SP 382, ex Novi Industri), ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 3 med følgende modifikasjoner.

N-butylalkohol/vannazeotropen ble avdestillert ved 70.000-80.000 Pa. Ved avkjøling skikte den seg i to faser. Den alkoholrike fasen ble returnert til reaksjonskaret ved hjelp av Dean & Stark-apparat. Frisk n-butylalkohol ble tilført karet under reaksjonen for å erstatte det som går tapt i den vannrike fasen. Etter 48 timer fikk man fremstilt butyllinoleat med en syreverdi på 5,1 i et utbytte på 98,6%.

Eksempel 7

Butyllinoleat ble fremstilt som i eksempel 6 ved å bruke 200 g linolensyre (Prifac 7961, ex Unichema Chemie BV), 53 g n-butylalkohol og 4 g immobilisert Rhizopus niveus lipasekatalysator. 5 g vann ble tilsatt for å starte reaksjonen som gitt over 7 0 timer, mens man avdestillerte en azeotrop, noe som ga butyllinoleat (syreverdi 5,5) i et utbytte på mer enn 95%.

Eksempel 8

78 g isobutylalkohol ble reagert med 3 00 g stearinsyre (Prifac 2980, ex Unichema, 90% stearinsyre) ved å bruke 7 g immobilisert Candida antarctica lipasekatalysator (kode SP382, ex Novo Industri). Man brukte fremgangsmåten fra eksempel 6, bortsett fra at azeotropen av isobutylalkohol og vann ble avdestillert ved 50.000 Pa.

Etter 16 timer fikk man fremstilt isobutylstearat (syreverdi 0,8) i et utbytte på 98%.

Eksempel 9

Heksyllaurat ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6. 100 g laurinsyre ble reagert med 51 g heksanol og 3 g immobilisert Candida antarctica lipasekatalysator (kode SP382, ex Novo Industri). Vann/heksanol-azeotropen ble avdestillert ved 30.000 Pa og dannet to faser. Den alkoholrike fasen ble resirkulert ved hjelp av et Dean & Stark separa-sj onsapparat.

Etter 28 timer fikk man fremstilt heksyllaurat med en syreverdi på 1,56 og i et utbytte på 99%.

Eksempel 10

100 g laurinsyre og 51 g heksanol ble reagert som i eksempel 9, men ved å bruke 3 g immobilisert Humicola lipasekatalysator (kode SP378, ex Novo Industri). 3 g vann ble tilsatt reaktantene for å starte omdannelsen, og trykket ble holdt på 70.000 Pa for å avdestillere azeotropen. Etter 24 timer var utbyttet av heksyllaurat (syreverdi 2,7) 98%.

Eksempel 11

Etylestere ble fremstilt ved å reagere 100 g frak- ' sjonerte fiskeoljefettsyrer inneholdende 30,24% eicosapenta-enoinsyre og 26,67% docasaheksaenoinsyre (EPA-Chol 750 marin lipidkonsentrat, ex E.P.A. LIMITED) med 15 g etanol i nærvær av 2 g immobilisert Candida antarctica lipasekatalysator (kode SP382, ex Novo Industri) ved 50.000 Pa ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3. Etter 24 var utbyttet 98% av fiskeoljeestere (syreverdi 2,8).

Eksempel 12

300 g ricinusoljesyre og 61 g propan-l-ol ble reagert i nærvær av 6 g immobilisert Mucor miehei lipasekatalysator

(kode SP392, ex Novo Industri) under et redusert trykk ved 40-60.000 Pa ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3. Etter 30 timer fikk man et utbytte på 97,5% av propylricinoleat (syreverdi 2,5).

Eksempel 13

2,5 kg palmitinsyre (Prifrac 2960, ex Unichema Chemie BV) og 0,58 kg propan-2-ol ble oppvarmet til 60°C i et rørt

kar utstyrt med en kjøle- og en vakuumpumpe. 60 g immobilisert Candida antarctica lipasekatalysator (SP382, ex Novo Industri) ble så tilsatt. Reaksjonen ble fortsatt i 60"C og et trykk på 26.000 Pa ved å tilsette ytterligere propan-2-ol i en mengde

på 58 g/h for å erstatte det som ble avdestillert i propan-2-ol/vann-azeotropen. Etter 14 timer ble reaksjonen stoppet, og katalysatoren ble frafiltrert. Overskudd av propan-2-ol ble fjernet fra produktet ved fordampning under redusert trykk, noe som ga isopropylpalmitat (syreverdi 0,8) i et totalt utbytte på 99%.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en ester ved å omsette en C7-C36 mono- eller dikarboksylsyre og en C2-C8 monoalkohol i nærvær av en lipase, karakterisert ved at det vann som dannes under reaksjonen fjernes ved azeotrop destillasjon som utføres under redusert trykk ved en temperatur under 100 °C, av en blanding av C2-C8 monoalkohol og vann.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den azeotrope destillasjonen av alkohol og tilsetningen av alkohol utføres i alt vesentlig i samme hastighet.

3. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at forestringen og den azeotrope destillasjonen skjer i ett beholdersystem ved en temperatur under 80°C.

4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at forestringen og den azeotrope destillasjonen skjer i separate beholdere.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at forestringen utføres med en lipase i en pakket kolonnereaktor.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at forestringen utføres med lipase i et fluidisert sjikt.

7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at det i det minste en del av nevnte C2-C8 monoalkohol/vann-destillat returneres til reaktoren etter at man har fjernet i det minste en del av vannet i destillatet.

8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at det i forestringsreaktoren er et støkiometrisk overskudd av totale acylgrupper i forhold til den frie alkoholen.

9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at lipase anvendes i form av en lipase immobilisert på et underlag eller et bærestoff.