NO171631B - Fremgangsmaate for fremstilling av deuterert benzaldehyd og derivater derav - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av deuterert benzaldehyd og derivater derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO171631B NO171631B NO880964A NO880964A NO171631B NO 171631 B NO171631 B NO 171631B NO 880964 A NO880964 A NO 880964A NO 880964 A NO880964 A NO 880964A NO 171631 B NO171631 B NO 171631B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- deuterated
- carbon atoms
- reaction mixture
- solvent
- deuterium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-JGUCLWPXSA-N toluene-d8 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C(C([2H])([2H])[2H])C([2H])=C1[2H] YXFVVABEGXRONW-JGUCLWPXSA-N 0.000 claims description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-CFTAVCBPSA-N 1,2,3,4,5-pentadeuterio-6-(1,1,2,2,2-pentadeuterioethyl)benzene Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C(C([2H])([2H])C([2H])([2H])[2H])C([2H])=C1[2H] YNQLUTRBYVCPMQ-CFTAVCBPSA-N 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-QYKNYGDISA-N 2-deuteriobenzaldehyde Chemical group [2H]C1=CC=CC=C1C=O HUMNYLRZRPPJDN-QYKNYGDISA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000005194 ethylbenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006280 Rosenmund reaction Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/11—Aldehydes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av deuterert benzaldehyd og derivater derav. Disse forbindelsene og deres acetaler har anvendelse som midler mot cancer.
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (1)
hvor D er et deuteriumatom og Ar er fenyl som er usubstituert eller substituert med alkyl som har 1-5 karbonatomer, cycloalkyl med 3-6 karbonatomer, halogen, nitro, amino, monoalkylamino med 1-5 karbonatomer eller dialkylamino med 1-5 karbonatomer i hver alkylgruppe, ved å redusere en forbindelse med den generelle formel
hvor Ar har den ovenfor angitte betydning og X er et halogenatom, med deuteriumgass, i nærvær av en katalysator, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at
reduksjonen gjennomføres i et oppløsningsmiddel i hvilket minst 90% av molekylenes protoner er erstattet med deuteriumatomer, og at deuteroforbindelsen opparbeides fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte, som ved destillasjon og/eller kompleksbinding med NaDS03 i D20.
Man kjenner et antall fremgangsmåter til fremstilling av deutererte aromatiske aldehyder i liten målestokk. Disse fremgangsmåter innehar imidlertid forskjellige ulemper, slik som lave utbytter, mange reaksjonstrinn og en utilstrekkelig grad av deuterering i sluttprosjektet.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte til fremstilling av deutererte aromatiske aldehyder, og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man reduserer et aromatisk syrehalogenid, slik som et aromatisk syreklorid med gassformig deuterium i et høyt deuterert oppløsningsmiddel. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en overgangs-metallkatalysator, f.eks. platin, palladium eller lignende, især med Pd på en fast bærer, slik som BaS04.
Disse reaksjonsbetingelser svarer til den velkjente Rosenmund-reaksjon til fremstilling av pratio-aldehyder ut fra de tilsvarende syreklorider med H2-gass (Rosenmund. Chem. Berichte, 51: 585, (1918)).
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomfører man imidlertid reduksjonen av syrekloridet med D2-gass i et høyt deuterert aromatisk oppløsningsmiddel, dvs. et oppløsnings-middel, hvor minst 9 0% av protonene i oppløsningsmidlets molekyler er blitt erstattet av (substituert med) deuterium atomer. Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis i høyt deuterert benzen, toluen, etylbenzen eller xylen. De deutererte opp-løsningsmidler kan fremstilles via sedvanlige kjente teknikker via H/D-utskiftningsreaksjoner.
Vektforholdet mellom det aromatiske syrehalogenid og det høyt deutererte oppløsningsmiddel er fortrinnsvis mellom 1:3 og 1:10. D2-gassen innføres fortrinnsvis i reaksjonsblandingen i mengder på 10-20 liter pr. time, og reaksjonen foretrekkes gjennomført ved en temperatur på 50-2 00°C, især ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Produktene som er fremstilt ved deutereringsprosessen ifølge oppfinnelsen, dvs. den prosess der man reduserer det aromatiske syrehalogenid til det deutererte aromatiske aldehyd, vil både inneholde det ikke-deutererte aromatiske aldehyd og det ønskede deutererte aromatiske aldehyd som sluttprodukter i de tilfelle, hvor deutereringen er ufull-stendig. Disse delvis deutererte produkter kan anvendes til behandling av pasienter, som lider av cancer, men de beste resultater oppnås med fullstendig deutererte produkter, dvs. produkter hvor praktisk talt hele sluttproduktet (det aromatiske aldehyd) er i form av et deuterert aromatisk aldehyd tilsvarende formelen (I) vist ovenfor.
Et særlig nyttig aldehyd til behandling av pasienter med cancer er deuterobenzaldehyd og dettes derivater.
Med oppfinnelsen tilveiebringes således en særdeles effektiv fremgangsmåte til fremstilling av høyt deutererte aromatiske aldehyder, hvorved det oppnås en meget høy grad av deuterering i aldehydgruppen.
Oppfinnelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av deuterobenzaldehyd
Til 260 ml tørr toluen-d8 (grad av deuterering: 99,5%) hvor det var suspendert 5,2 g katalysator i form av 5% Pd på BaS04, ble tilsatt 54,8 g frisk destillert benzol-klorid. Det kan eventuelt tilsettes en regulator, slik som "S-quinolin"
(Rosenmund, Chem. Ber. (1918)), for å modifisere kataly-satorens aktivitet.
Via et gass-tilførselsrør innførte man D2-gass som inneholdt 99,7 atom-% D, i reaksjonsblandingen under kraftig omrøring av denne. Reduksjonen ble gjennomført ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Man kan følge reaksjonens forløp ved gass-kromatografi av reaksjonsblandingen eller ved å måle det utviklede DC1 som dannes under reaksjonen. Etter omkring 2 0 timers forløp var hele mengden av syreklorid blitt omsatt, og D2-gasstilførselsrøret ble fjernet.
Det deutererte benzaldehyd kan opparbeides fra reaksjonsblandingen på vanlig måte ved destillasjon av reaksjonsblandingen.
Imidlertid kan man oppnå et rent produkt på en meget lettere og mindre tidsforbrukende måte ved å frembringe et kompleks av det dannede deuterobenzaldehyd. Dette gjøres ved kraftig ut-røring av den aldehyd-holdige toluenoppløsning med en mettet oppløsning av natriumbisulfit i tungt vann. På grunn av den langsomme H/D-utskifting av deuterium-atomet i sulfitkom-pleksets aldehydgruppe i alminnelig vann, foretrekkes ennvidere at den mettede natrium-bisulfitoppløsning fremstilles i tungt vann, i det minste hvis man foretrekker et høyt deuterert aldehyd.
Deretter kan man regenerere aldehydet fra komplekset ved å omsette dette med en vann-baseoppløsning.
Etter frafiltrering av katalysatoren i reaksjonsblandingen ble den resulterende klare toluenoppløsning derfor blandet med omkring 250 ml av en mettet oppløsning av natriumsulfit i D20, og den resulterende blanding ble omrørt kraftig under en inert atmosfære i omkring 10 timer. Det resulterende natriumsulfit-kompleks av deuterert benzaldehyd ble deretter frafiltrert, vasket flere ganger med eter og tørket.
Det deutererte oppløsningsmiddel som benyttes under reaksjonen, kan lett tørkes og gjenanvendes.
Deuterobenzaldehyd-D-L dannes ut fra det resulterende rene natriumsulfit-kompleks ved tilsetning av 600 ml av en 5% natriumkarbonatoppløsning under kraftig omrøring ved stuetemperatur.
Deretter ekstraheres dette deuterobenzaldehyd-D-^ flere ganger med 250 ml dietyleter.
Eterekstraktene kombineres og tørkes, hvoretter dietyleteren fjernes under vakuum.
Det overflødige deuterobenzaldehyd ble deretter destillert under redusert trykk, der det ble oppnådd 24 g kjemisk rent deuterobenzaldehyd-D-L med et kokepunkt på 74°C (22 mm Hg) .
nD = 1,543 6.
Grad av deuterering (ved NMR) = 99,5% D.
Sammenlicmincfseksempel 1
Til 260 ml alminnelig toluen (Merck, p.a.) hvor det var suspendert 5,2 g katalysator (5% Pd på BaS04), ble tilsatt frisk destillert benzoylklorid.
Via det samme gasstilførselsrør som beskrevet i eksempel 1 innførte man deretter D2-gass i en mengde på omkring 15 liter pr. time.
Etter en reaksjonstid på 20 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. På denne måte oppnådde man 23 g kjemisk rent deuterobenzaldehyd-D-L.
Grad av deuterering: 66% D.
Dette eksempel viser således, at det for å oppnå et deutero-aldehyd med en høy grad av deuterering er meget vesentlig at oppløsningsmidlet, som anvendes ved reduksjonen av syrekloridet, er høyt deuterert. På denne måte forhindrer man en fortynning av D2~gassen ved utskiftning av protonene i de aromatiske oppløsningsmidler.
Eksempel 2
Fremstilling av deuterobenzaldehyd.
Fremstillingen ble foretatt i overensstemmelse med prosedyren beskrevet i eksempel 1, idet man anvendte deuterert etylbenzen som oppløsningsmiddel.
Til 300 ml deuterert etylbenzen (grad av deuterering: 99,4%), der det var suspendert 7,6 g katalytisk 5% Pd på BaS04, satte man således 54,7 g frisk destillert benzoylklorid.
Via et gasstilførselsrør boblet man D2-gass igjennom reaksjonsblandingen under kraftig omrøring. D2-gassen ble innført med en hastighet på omkring 15 liter pr. time.
Som før ble reduksjonen gjennomført ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, som var 140-145°C.
Etter en reaksjonstid på 4-5 timer var hele mengden av benzoylklorid blitt forbrukt, noe som kunne vises ved gasskromatografisk analyse, og D2-tilførselsrøret ble derfor fjernet, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølet til stuetemperatur. Deuterobenzaldehydet ble opparbeidet fra reaksjonsblandingen på samme måte som beskrevet i eksempel 1, og det ble oppnådd 2 3 g rent deuterobenzaldehyd-D-L.
Grad av deuterering: 99,4 atom-% D.
Man gjør bruk av deuteroaldehyder og deres derivater i formuleringen av anti-cancer-midler, hvis anvendelse vil gi en høyere terapeutisk virkning hos cancerpasientene enn den etablerte konvensjonelle kemoterapi.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (1)
hvor D er et deuteriumatom og Ar er fenyl som er usubstituert eller substituert med alkyl som har 1-5 karbonatomer, cycloalkyl med 3-6 karbonatomer, halogen, nitro, amino, monoalkylamino med 1-5 karbonatomer eller dialkylamino med 1-5 karbonatomer i hver alkylgruppe, ved å redusere en forbindelse med den generelle formel
hvor Ar har den ovenfor angitte betydning og X er et halogenatom, med deuteriumgass, i nærvær av en katalysator,
karakterisert ved at reduksjonen gjennomføres i et oppløsningsmiddel i hvilket minst 90% av molekylenes protoner er erstattet med deuteriumatomer, og at deuteroforbindelsen opparbeides fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte, som ved destillasjon og/eller kompleksbinding med NaDS03 i D20.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1
karakterisert ved at man gjennomfører reduksjonen i et oppløsningsmiddel som er et høyt deuterert aromatisk karbonhydrid, slik som toluen-d8, etylbenzen-d10 eller xylen-d10.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO921423A NO172042C (no) | 1987-03-11 | 1992-04-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878705780A GB8705780D0 (en) | 1987-03-11 | 1987-03-11 | Anticancer compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880964D0 NO880964D0 (no) | 1988-03-04 |
| NO880964L NO880964L (no) | 1988-09-12 |
| NO171631B true NO171631B (no) | 1993-01-04 |
| NO171631C NO171631C (no) | 1993-04-14 |
Family
ID=10613770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880964A NO171631C (no) | 1987-03-11 | 1988-03-04 | Fremgangsmaate for fremstilling av deuterert benzaldehyd og derivater derav |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4874780A (no) |
| EP (1) | EP0283139B1 (no) |
| JP (1) | JP2769492B2 (no) |
| AT (1) | ATE84515T1 (no) |
| AU (1) | AU612348B2 (no) |
| CA (1) | CA1327038C (no) |
| DE (1) | DE3877386T2 (no) |
| DK (1) | DK173244B1 (no) |
| ES (1) | ES2043807T3 (no) |
| GB (1) | GB8705780D0 (no) |
| HK (1) | HK68697A (no) |
| NO (1) | NO171631C (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5032610A (en) * | 1988-11-21 | 1991-07-16 | Norsk Hydro As | Activity against carcinoma and method for the treatment of carcinoma |
| GB9026080D0 (en) * | 1990-11-30 | 1991-01-16 | Norsk Hydro As | Pharmaceutical compositions |
| GB9026114D0 (en) * | 1990-11-30 | 1991-01-16 | Norsk Hydro As | New compounds |
| HU208084B (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-30 | Hyd Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing compositions suitable for curing tumorous diseases |
| GB9201274D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Norsk Hydro As | New compounds |
| GB9201275D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Norsk Hydro As | New compounds |
| GB9400047D0 (en) * | 1994-01-04 | 1994-03-02 | Norsk Hydro As | Pharmaceutical compositions |
| US6334997B1 (en) | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| ATE372966T1 (de) * | 1994-03-25 | 2007-09-15 | Isotechnika Inc | Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung |
| DE4417865A1 (de) * | 1994-05-20 | 1995-11-23 | Behringwerke Ag | Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie |
| DE4427690A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bogdahn Ulrich Prof | Deuterium enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung als Zytostatikum oder Tumor-Therapeutikum |
| NO309305B1 (no) * | 1999-02-19 | 2001-01-15 | Norsk Hydro As | Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater |
| BR112015023392A2 (pt) * | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Deuteria Agrochemicals Llc | composição e método de modulação do comportamento de insetos |
| US9713330B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-25 | Deuteria Agrochemicals, Llc | Deuterium-enriched aldehydes |
| US10435434B2 (en) * | 2018-01-12 | 2019-10-08 | Enb Therapeutics, Inc. | Deuterated compounds, compositions, and methods for treating cancers associated with ETBR activation |
| CN108383697B (zh) * | 2018-02-12 | 2021-11-19 | 中山大学 | 一种以卤甲基化合物为原料制备氘代醛的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52108027A (en) * | 1976-03-09 | 1977-09-10 | Rikagaku Kenkyusho | Anticarcinogen |
| GB1582666A (en) * | 1976-08-24 | 1981-01-14 | Rikagaku Kenkyusho | Treatment of malignant conditions with mandelic acid or derivatives thereof |
| US4146651A (en) * | 1977-05-20 | 1979-03-27 | Canada Packers Limited | Acetals and ketals of ascorbic acid and anti-nitrosamine compositions and methods using same |
| US4297289A (en) * | 1980-07-17 | 1981-10-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D compounds isotopically substituted at carbon 6 and process for their preparation |
| US4423236A (en) * | 1980-08-14 | 1983-12-27 | National Foundation For Cancer Research, Inc. | 5,6,-0-Isoalkylidene ascorbic acid derivatives |
| JPS60139619A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-07-24 | Mutsuyuki Kochi | Ｏ−ベンジリデン−アスコルビン酸又はその塩よりなる抗腫瘍剤 |
-
1987
- 1987-03-11 US US07/024,783 patent/US4874780A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-11 GB GB878705780A patent/GB8705780D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-19 ES ES88301440T patent/ES2043807T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-19 AT AT88301440T patent/ATE84515T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-19 DE DE8888301440T patent/DE3877386T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-19 EP EP88301440A patent/EP0283139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-26 AU AU12331/88A patent/AU612348B2/en not_active Ceased
- 1988-03-04 NO NO880964A patent/NO171631C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-10 CA CA000561032A patent/CA1327038C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-10 DK DK198801297A patent/DK173244B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 JP JP63056496A patent/JP2769492B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-22 HK HK68697A patent/HK68697A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0283139A2 (en) | 1988-09-21 |
| HK68697A (en) | 1997-05-30 |
| ES2043807T3 (es) | 1994-01-01 |
| NO880964L (no) | 1988-09-12 |
| JPS63250341A (ja) | 1988-10-18 |
| EP0283139B1 (en) | 1993-01-13 |
| DE3877386D1 (de) | 1993-02-25 |
| EP0283139A3 (en) | 1989-01-18 |
| CA1327038C (en) | 1994-02-15 |
| NO171631C (no) | 1993-04-14 |
| AU1233188A (en) | 1988-09-15 |
| ATE84515T1 (de) | 1993-01-15 |
| JP2769492B2 (ja) | 1998-06-25 |
| DK129788D0 (da) | 1988-03-10 |
| AU612348B2 (en) | 1991-07-11 |
| DK129788A (da) | 1988-09-12 |
| DK173244B1 (da) | 2000-05-22 |
| US4874780A (en) | 1989-10-17 |
| GB8705780D0 (en) | 1987-04-15 |
| DE3877386T2 (de) | 1993-08-12 |
| NO880964D0 (no) | 1988-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171631B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av deuterert benzaldehyd og derivater derav | |
| Lewis et al. | Lewis acid catalysis of photochemical reactions. 7. Photodimerization and cross-cycloaddition of cinnamic esters | |
| Riediker et al. | Mercury (II)-induced cyclization of acetylenic alcohols: a new route to enol ethers and substituted enol ethers | |
| Garst et al. | Reactions of alkali benzophenone ketyls with alkyl iodides | |
| Marvell et al. | Formation of phenylpyridinium chloride from 5-anilino-N-phenyl-2, 4-pentadienylideniminium chloride. Kinetics in basic media | |
| Manring et al. | Picosecond dynamics of proton transfers | |
| Iwamura et al. | Trapping of the carbene intermediates in the photolysis of triptycenes | |
| Kim et al. | Ion radicals. XXIX. Reaction of thianthrene cation radical perchlorate with some benzene derivatives | |
| JPS61275241A (ja) | 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法 | |
| Bunce et al. | Photosubstitution of 1-methoxy-4-nitronaphthalene with amine nucleophiles: dual pathways | |
| Saegusa et al. | Cyclopentadienylcopper (I)-isocyanide complex. New preparative method and catalyst activity | |
| Hixson et al. | Arylcyclopropane photochemistry. Photochemical addition of hydroxylic compounds to 1, 2-diarylcyclopropanes | |
| Dauben et al. | Photochemistry of 4-methyl-4-phenyl-2-cyclohexenone. Effect of solvent on the excited state | |
| Kopecky et al. | Mechanism of initiation in the thermal polymerization of styrene. Thermal decomposition of cis-3, 6-diphenyl-3, 4, 5, 6-tetrahydropyridazine | |
| Subramanyam et al. | Thermal isomerization of isodicyclopentadiene and its cycloaddition reactions | |
| Wu et al. | Structural effects on [1, 5]-sigmatropic hydrogen shifts of vinylallenes | |
| Allred et al. | Tricyclo [3.1. 0.02, 4] hexane | |
| Hart et al. | Stereochemistry of the photoinduced and Michael addition of methanol to seven-and eight-membered 2-cycloalkenones | |
| Grieco et al. | . alpha.-Methylene lactones. VIII. Blocking and deblocking of. alpha.-methylene-. gamma.-butyrolactones | |
| Peters et al. | The synthesis of aldehydes by means of a modified Rosenmund reduction of acid chlorides | |
| Jaeger | Photochemistry of aromatic compounds. Internal return in the photosolvolysis of 3, 5-dimethoxybenzyl acetate | |
| Streitwieser Jr et al. | Carbon acidity. 66. Equilibrium ion pair acidities of substituted diphenylmethanes in cyclohexylamine | |
| Effenberger et al. | Aminobenzenes. 19. Dimeric. sigma.-complexes. Intermediates in the oxidative dimerization of aromatics | |
| Liu et al. | Reactive intermediates in the photolysis and thermolysis of 3-chloro-3-benzyldiazirine | |
| Whitlock Jr et al. | Role of solvent hydrogens in the dehydro Diels-Alder reaction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2003 |