JPS63250341A - 芳香族アルデヒドおよびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新しい抗ガン剤に関するものである。

これらの化合物は芳香族アルデヒド類とその誘導体から
作られ、一定の水素原子を重水素原子で置換したもので
ある。

〔従来技術および課題〕　　− 芳香族アルデヒド類とその誘導体に基いた抗ガン剤は現
在の技術の状態に従って知られている。

ある種の芳香族アルデヒド類とアルデヒド類の誘導体は
、動物系及びヒトの患者において、カルテノーマタイプ
の種々のガンの治療に有効であることは立証されている
。このことは、次の文献に報告されている。Ｋｏｃｈｉ
ほか、　ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔ、　Ｒｅｐ、　（ｆ１
５治療報告）、６ａ：２１−２５゜（１９８０年）、　
Ｋｏｃｈｉほか、１３　ｔｈ　Ｉｎｔｅｒ　−ｎａｔｉ
ｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、　５
ｅａｔｔｌｅ、　ＷＡ。

ＵＳＡ、（第１３回、国際癌会議　合衆国ワシントン州
シアトル〕、（１９８２年）；Ｋｏｃｈｉほか、。

（：！ａｎｃｅｒ″Ｔｒｅａｔ、　Ｒａｐ、、　６９　
：　５５５−５３７　、　（１９８５年〕及びＰｅｔｔ
ｅｒｓｅｎほか、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、。

６：１４７−１５２（１８６年〕、英国特許第１，５８
２．６６６号、デンマーク特許第２７１０５２７号、ヨ
ーロッパ出願第０１４８０９４号にもこのアルデヒド類
の効果について記述しである。

これらの物質はガン細胞に対して不安定であり、活性が
低いために、比較的高用量で頻繁に投与する必要がある
。患者の治癒には少くとも数カ月、場合によっては数年
間、治療を継続的に実施しなげればならないことが報告
されている（Ｋｏｃｈｉ　８０，８５）。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によって、上記の短所を少（して、より大きな生
物学的活性を示す、斬新で改良された抗ガン剤を、我々
は発見した。

これらの新しい化合物は、式（Ｉｌによって表現されう
る重水素化芳香族アルデヒド類である。

○ Ａｒ−Ｃ−Ｄ（１１ ここで、Ａｒ　は全部あるいは一部が重水素化されてい
る、置換されたフェニルであり、重水素化された芳香族
アルデヒド類の誘導体は式（［１％式％ ここでＡｒ　は、少くとも部分的に重水素化されていて
もよい、置換あるいは非置換フェニル基であって、Ｘｌ
とＸｌは置換されたヘテロ原子であるか、またはＸｌと
Ｘｌはそれらが結合している炭素とともにヘテロサイク
ルを形成する。

例えば、環状アセタール類、チオアセタール類、オキサ
ゾリジン類などを形成するのである。

本発明では、重水素化合物の調製方法、重水素化合物を
含む抗ガン剤の組成及びガンにかかつている患者の治療
法をも提供する。

発明の詳細な記述 この新しい化合物自体に関して、上記の式（１）および
（Ｉｆ）において、Ｄは重水素原子を表している。

式（Ｉ）において、Ａｒ　は全部あるいは一部が重水素
化されていてもよい、置換されたフェニル基である。フ
ェニル基の置換基は、たとえばメチル、エチル、ｎ−７
”ロビルトｉ−７’ロビルのように１−５の炭素原子を
持つアルキル、たとエバシクロプロビルやシクロヘキシ
ルのように３−６の炭素原子を持つ環状アルキル、たと
えば塩素や臭素のようなノーロゲン、ニトロ、アミン、
例えばモノメチルアミノのようなアルキル基内に１−５
の炭素原子を持つモノアルキルアミノ、及び例えばジメ
チルアミンのような各アルキル基内に１−５の炭素原子
を持つジアルキルアミノによって例示される。置換され
たフェニル基が１−３の置換基を含んでいることがさら
に望ましい。

式（Ｉ）におけるＡｒ　　は、任意に、少（とも部分的
に重水素化されていてよい。すなわち、あらゆる置換基
を含むＡｒ　　基の１つまたはそれ以上の水素原子が、
重水素原子と置き換わることが可能である。

式（ＩＩＩにおいて、Ａｒ　は置換されているか、また
は置換されていないフェニルである。フェニル基の置換
基は、上記の化学物、式（Ｉ）について例示した通りで
ある。フェニル基が置換基を含んでいる場合には、１−
３の置換基のあることが、一層望ましい。

式（ＩｌｌにおけるＡｒ　基は、任意に少くとも部分的
に重水素化されていてよく、式（１１に関して上で定義
した通りである。

上で示したように、ＸｌとＸｌは置換されたへ一テロ原
子であってもよい。異なる原子の例としては、イオウ、
酸素、チッ素がある。水素、１−５の炭素原子を持つア
ルキル（上に例示〕、６−６の炭素原子を持つ環状アル
キル（上に例示）およびフェニルが置換基に含まれる。

このように、　ＸｉとＸｌはたとえばヒドロキシ、メル
カプト、アミン、メトキシ、シクロプロビロキシ、フェ
ノキシ、メチルチオ、シクロプロピルチオ、フェニルチ
オ、モノメチルアミン、ジメチルアミノ、モノシクロプ
ロピルアミノ、あるいはモノフェニルアミノでもよい。

代わりに、　ＸＩとＸｌはそれらが結合している炭素原
子とともにヘテロサイクルを形成することができ、この
ようにして、式四の化合物として環状アセタール、チオ
アセタール、チアンまたはオキサゾロジンを形成する。

この発明の好ましい態様においては、式け）のｘｌとＸ
ｌは環状アセタールを形成するために、糖または糖誘導
体のような多価アルコール、たトエばＤ−グルコース、
Ｌ−アスコルビン酸（及び塩類〕などと結合している。

本発明には、薬学上許容し得る塩類、たとえばアルカリ
金属、アルカリ土類金属塩など、前述の化合物の塩類も
含んでいる。

本発明は、高度に重水素化された芳香族アルデヒド類の
生成物を調製する方法及び、これによって得られた、高
度に重水素化が達成された生成物にも関与している。現
在までに、重水素化された芳香族アルデヒド類を小規模
で調製す−る数多くの方法が存在している。しかしなが
ら、これらの方法には、低収量、多（の反応段階、及び
最終生成分における重水素化の程度が余りにも低いなど
の種々の不利な点がある。

それ故に、本発明では、高度に重水素化された溶媒中で
重水素ガスを用いて、芳香族酸塩化物のよ５な、芳香族
酸）−ロゲン化物を還元させることを含む、重水素化し
た芳香族アルデヒド類を調製する方法を提供する。白金
やノ（ラジウムのような遷移金属触媒の存在下で反応は
進むが、硫酸バリウムのような固体担体上の）くラジウ
ムを用いることがさらに好ましい。

これらの反応条件は、水素ガスを用いて相当する酸塩化
物からプラテオアルデヒド類を調製するための、よく知
られたローゼンムント反応と一致する（　Ｒｏｓｅｎｍ
ｕｎｄ、　Ｏｈｅｍ、　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　５１　：５
８５（１９１８年））。

しかし、本発明の過程においては、高度に重水素化した
芳香族溶媒、すなわち、溶媒分子中の少くとも９０％の
プロトンが重水素原子と置き換わって（置換されて）い
る中で、重水素ガスを用いて酸塩化物の還元が行われる
。高度に重水素化されたベンゼン、トルエン、エチルベ
ンゼンまたはキシレン中で、還元は良好に行われる。重
水素化された溶媒は、Ｈ／　Ｄ−変換反応によって、技
術的によく知られている従来の方法で調製することがで
きる。

芳香族酸ハロゲン化物と高度に重水素化された溶媒との
重量比は、１：６から１：１０　　が良好である。重水
素ガスは、好ましくは１時間あたり１ｏ−２０−ｅの速
度で反応混合物に導入され、反応は好ましくは温度５０
−２００℃、より好ましくは、反応混合物の還流温度で
行われる。

上で説明した方法で、式（ＩＪの化合物が調製される。

これらの化合物は、芳香族アルデヒド類の環状誘導体の
調製法としてよ（知られている方法に、類似した方法に
よって、弐四の化合物に変換することができる。一般に
この方法には、酸性触媒の存在下で、アルデヒドまたは
、アルデヒドと二価または多価アルコールとの低級アセ
タールが反応することが含まれている。この反応はジメ
チルホルムアミド、ジメチルスル７オキシド、ジメチル
アセタミドなどの極性溶媒中で良好に行われる。

実施例６と４は類似した方法によって、式（ｎ）で表さ
れる新しい化合物の調製法を述べており、そこでは、式
（Ｉ）で表される開始物質のアルデヒド基の高度な重水
素化は、反応中、維持されている。

重水素アルデヒド類およびこれと対応する誘導体の抗ガ
ン効果は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の−〇−Ｄ基（（以
下「アルデヒド基」という）と直接関係があり、したが
って、アルデヒド基が抗ガン作用を担っているので、本
発明は。特定の重水素化された芳香族アルデヒド類の誘
導体に限定されるものではな（、広く上に示した以外の
物も包含されると解釈されるべきであり、芳香族重水素
アルデヒド類または、芳香族重水素アルデヒド類の誘導
体が有効成分である抗ガン製剤は、対応する芳香族アル
デヒド類及び誘導体より、はるかに強力と理解されるべ
きである。

芳香族重水素アルデヒド類またはその誘導体に基づいた
抗ガン製剤は、対応する非重水素化アルデヒド類と誘導
体に基づいたそれより、さらに広（応用できるであろう
。

本発明の重水素化法、すなわち、芳香族酸〕・ロゲン化
物を重水素化芳香族アルデヒドに還元する方法によって
調製された生成物には、重、水素化が不十分な場合には
、最終生成物として、非重水素化芳香族アルデヒドと所
望の重水素化芳香族アルデヒドが含まれる。これらの製
剤の有用性の点からは、ガン患者の治療に、このように
部分的に重水素化された生成物が用いられてもよいが、
最上の結果は完全に重水素化された生成物を用いた時に
得られる。すなわち、芳香族アルデヒドの最終生成物の
すべてが十分に、式（Ｉｌに対応する重水素化芳香族ア
ルデヒドの形になっている場合である。

ガン患者の治療に特に有用なアルデヒドは、重水素ベン
ズアルデヒドと重水素ベンズアルデヒドの誘導体である
。

このように、不発明に従えば、アルデヒド基において、
極めて高度な重水素化が達成されている、測度に重水素
化された芳香族アルデヒドを調製するための、非常に有
効な方法が提供される。

ガン患者の治療に関する本発明の製剤には。

（Ａすなわち、弐回）で表現することができる重水素化
された芳香族アルデヒド： Ａｒ−Ｃ−Ｄ　　　　　（ＩＩＩ） ここでＡｒ　は少くとも部分的に重水素化されている、
置換あるいは非置換フェニル、および、式（ＩＩＪで表
現される重水素化された芳香族アルデヒド類の誘導体： ご Ａｒ−Ｃ−Ｄ　　　　　（ｎｌ ここで、Ａｒ　は少（とも部分的に重水素化されている
置換あるいは非置換フェニルで、ＸｌおよびＸｌ　は置
換されたヘテロ原子か、またはＸｌとＸｌはそれらが結
合している炭素とともにヘテロサイクルを形成する。

および（Ｂｌｌ生学上許容得る担体を含有する。

式ｔ■ｔはＡｒ　　が置換されていないフェニルのこと
もあるという点でのみ式（ＩＪと異っている。すなわち
、武道）には重水素ベンズアルデヒドが含まれる。

本発明の生成物および方法は、次の実施例に述べること
によって、さらに説明するが、本発明はそれによって限
定されるものではない。

実施例１ 重水素ベンズアルデヒドの調製法。

硫酸バリウム上の５％パラジウム触媒５．２９を懸濁し
た乾燥トルエン−ｄｓ（重水素化度：９９．５チ）　２
６０１１１ｊに、新たに蒸留した塩化べ／ジイル５４．
８１１を加えた。最後に、触媒の活性を調節するために
、「Ｓ−キノリン」のような制御剤を加えることがある
（　Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ、　ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、　（１９ＮＩＪ）。

ガス挿入管を通して、９９．７原子＊Ｄを含むＤ２　　
ガスを、反応混合物を急速に攪拌しながら導入した。還
元反応は反応混合物の還流温度で行われた。反応に続い
て反応混合物をガス液体クロマトグラフィーにかけるか
、反応中に形成された、発生塩化重水素（ＤＣｊ）の測
定を行う。

約２０時間後、すべての酸塩化物は反応してしまったの
で、Ｄ２　　ガスの供給を終わらせる。

１水素化されたベンズアルデヒドは、反応混合物を蒸留
することによって、従来の方法で反応混合物から作りあ
げることができる。

しかしながら、はるかに簡単で短時間に、純粋な生成物
を得る方法は、アルデヒドを含むトルエン溶液を重亜硫
酸ナトリウムの重水素における飽和溶液と、速く攪拌す
ることによって、生成した重水素ベンズアルデヒドの錯
体な作らせることによる。普通の水の中では、亜硫酸錯
化合物のアルデヒド基の重水素原子のＨ／Ｄ変換は遅い
ので、少くとも高度に重水素化したアルデヒドを望むな
らば、重水素で重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を作る方
が好ましい。

次に、アルデヒドは、錯化合物を塩基性水溶液と反応さ
せることによって錯化合物から再生させることができる
。

このように、反応混合物の触媒を濾過して取り除いた後
、結果として生じた純粋なトルエンを、重水（Ｄ２０）
における重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液的２５０−と混
合し、不活性な気体中で約１０時間、高速で攪拌した。

その結果生じた、重水素化されたベンズアルデヒドの亜
硫酸ナトリウム錯化合物を次に濾過し、エーテルで数回
洗浄し、乾燥させた。

反応に用いた重水素化した溶媒は、容易に乾燥され、次
のバッチに再利用される。

重水素ベンズアルデヒド−ｄ、は、室温で高速で攪拌し
なから６００ｊｄの５％炭酸ナトリウム溶液を加えるこ
とによって、生じた純粋な亜硫酸す）　Ｉ）ラム錯化合
物から再生される。

次に重水素ベンズアルデヒド−ｄ、を２５０ｄのジエチ
ルエーテルで数回抽出する。

次にエーテル抽出物を合わせ、乾燥させ、真空状態でジ
エチルエーテルを除去する。

残った重水素ベンズアルデヒドを、次に、減圧下で蒸留
すると化学的に純粋な重水素ベンズアルデヒド−ｄ　、
沸点７４℃（２２謡Ｈ＆）２４．９が得られた。

ｎｎ　”　１−５４３６ 重水素化度（核磁気共鳴による）　＝　９９．５％Ｄ比
較例１ ５．２９の触媒（硫酸バリウム上５チパラジウム）を懸
濁した普通のトルエン（Ｍｅｒｃｋ、　ｐ、ａ、）２６
０ｄに、新たに蒸留した塩化ベンゾイル５４．８Ｉを加
えた。

実施例１に記述したものと同じガス挿入管を通して、〜
１５４／ｈｒ　　の速度でＤ２ガスを導入した。

２０時間の反応時間の後、実施例１に記述したように、
反応混合物はでき上がった。

このようにして化学的に純粋な重水素ベンズアルデヒド
−ｄ、２３ｇが得られた。

重水素化度；６６チＤ こりよ５に、高度に重水素化された重水素フルデヒドを
得るためには、芳香族溶媒のプロトンが変換することに
よってＤ２　　ガスが稀釈されるのを防ぐために、酸塩
化物の還元に用いる溶媒が高度に重水系化されているこ
とが絶対必要なことが、この実施例かられかる。

実施例２ 重水素ベンズアルデヒドの調製法 溶媒として重水素化したエチルベンゼンを用いたほかは
、実施例１に記述した方法に従って調製を行った。

硫酸バリウム上５％のパラジウム触媒７．６Ｉを懸濁さ
せた、重水素化したエチルベンゼン（重水素化度：９９
．４チ）３００ｍＡ！　に、新たに蒸留した塩化ベンゾ
イル５４．７　ｇを加えた。

反応混合物を高速で攪拌しながら、これにガス挿入管を
通して、Ｄ２　　ガスを吹き込んだ。１時間あたり約１
５−ｅの速度でＤ２　　ガスを導入した。

反応混合物の還流温度１４０−１４５℃で再び還元を行
った。

４−５時間の反応時間の後、ガス液体クロマトグラフィ
ー分析で示されるよ５に、塩化ベンゾイルはすべて消費
されたので、Ｄ２　供給を終了させ、反応混合物を室温
まで冷却させた。

実施例１に記述したように、反応混合物から重水素ベン
ズアルデヒドはでき上がり、純粋な重水素ベンズアルデ
ヒド−ｄ、２３ＩＩが得られた。

重水素化度：９９．４原子チＤ 実施例６ 重水素４，６−オルドベンジリデンーｄ、−グルコース
（ＢＧ−ｄｌ）の調製法。

実施例１および２で調製した重水素ベンズアルデヒド５
６Ｉを、ｏ、ａｇの塩酸の存在下で、メタノ−、／Ｉ／
ｓ　ｏ　ｇおよびトリメチルオルト蟻酸塩と混合物の攪
拌を行いながら反応させた。

５０℃で０．５時間反応させた後、反応混合物の低沸点
成分を減圧状態で除去し、次に形成された重水素化した
ベンズアルデヒド−酢酸ジメチル（α、α−ジメトキシ
ーα−ｄ、　　−）ルエン）を蒸留して除いた。

再蒸留の後、純粋なα、−α−ジメトキシーα−ｄ　　
−トルエン７５！ｉが得られた。沸点１９５℃。

重水素化度（核磁気共鳴による）＝９９．５％Ｄ０この
生成物２０Ｉを、　　１００＊のジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ　）中のＤ−グルコノ−δ−ラクトン２５．４
１の混合物に加え、次に０．７１０Ｐ−トルエンスルホ
ン酸を加えた。反応混合物は、僅かに減圧状態にして、
６０−７０℃で還流し。

できたメタノールを継続的に除去した。メタノールを全
て除いた後、減圧状態でＤＭＦ　ｔ’除去した。主とし
て重水素４，６−ベンジリデン−Ｄ　−グルコノ−δ−
ラクトンから成る油性の残渣は。

次の方法で対応するＤ−グルコース誘導体になるまで、
さらに還元されうる。２５０ゴのメタノールでこの油性
残渣を希釈し、次に５００１１１１４の蒸留水で希釈し
、次いで０−５℃まで冷却した。

この混合物に、１５０１１４の蒸留水にとかしたホウ化
水素ナトリウム４．８１と、１５０１１７の水にとかし
た拠硫酸４．５．９を、懸濁液のｐＨを５と８の間に保
ちながら、交互に加えた。１時間の反応時間の後、溶液
のｐＨをｐＨ９に調整し、減圧下で、総量的４００１１
１４に濃縮した。

生成物をアンバーライ）　（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）に吸
着させる従来の方法で、生成物を仕上げることができる
。アンパーライトＸＡＤ−２５００＃を水溶液（５Ｊ）
に加え、３０分間攪拌し、ｒ遇し、メタノールで生成物
を脱着し、減圧下でメタノールを除去し、５す茶色の油
２０ｇを得たが、これは低温で結晶化する。

この油を２０１１ｔの氷水と１５分間攪拌すると、細か
い結晶が得られた。濾過し、氷水で結晶を洗浄した後、
１８９の未精製の生成物が得られた。融点１５０−１７
０℃。

水からの再結晶後、純粋な重水素４，６−ペンジリデン
ー〇−グルコース、融点１８０−１８２℃１５．９が得
られた。

α−向１′β−忙 生成物は、高速液体クロマトグラフィーで純粋であり、
α及びβ−アノマーの両者を含んでいることがわかった
。

実施例４ Ｍ水素５１６−７１−ルトーヘンジリテンアスコルビン
酸（およびその塩の）調製法。

４０．９の乾燥Ｌ−アスコルビン酸を６０−の乾ｍジメ
チルホルムアミドに溶解し、３００ｍ＃）バラ−トルソ
工／スルホン酸の存在下で、（実施例６で調製した）Ｊ
ｋ重水素化たα、−α−ジメトキシトルエン４１ｇと反
応させた。反応混合物を６０℃に保ち、その間、減圧下
で形成されたメタノールを連続的に除去した。反応が完
了した（計算したメタノールの全量を除去した〕後、尚
度の真空状態でＤＭＦを蒸留して除いた。

油性の残渣を氷水と攪拌して、重水素化した５、６−オ
ルドーペンジリテンアスコルビン峡の白い結晶を得た。

結晶は、べ／ゼンかも再結晶することによってさらに精
製したが、重水ｌ／！４５．６−オルドーペンジリデン
アスコルピン酸は不安定なので、重水＊　５．６−オル
ドヘンシリテンーＬ−７スコルビン酸の１ナトリウム塩
の透明な溶液を得るために、重水素５，６−オルドーペ
ンジリデンーＬ−アスコルビン酸を、５０ロゴの水に溶
かした１　３．５　＃の重炭酸ソーダと反応させること
によって、結合していない酸をはるかに安定な１塩基性
塩に変換することがすすめられる。構造式を以下に示す
。構造は赤外線及び核磁気共鳴で確認した。生成物は水
にｍけやすい。溶液のｐＨは６．６である。

本発明による本製剤の有益な特性は、実施した一連の実
験と関連させて以下に示す。

細胞培養技術と同期化 本来、頚部カルシノーマを起源とする、確立された系の
ヒト細胞ＮＨＩＫ　′５０２５　（Ｎｏｒｄｂｙｅ　、
に、　。

及び０ｆｔｅｂｒｏ、Ｒ，ＥＸＰ、Ｃｅ１ｌ　Ｒｅｓ、
、　５８　：　４５８　、１９６９）。

Ｏｆ　ｔ　ｅ　ｂ　ｒ　Ｏ！　Ｒ１及びＮｏｒｄｂｙｅ
、に、、Ｅｘｐ、Ｃｅ１ｌ　Ｒｅｓ、。

５８：４５９−４６０．１９６９）を培地Ｅ　２　ａ　
（Ｐｕｃｋ、Ｔ、　ＴらＪ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、、　１０
６：１４５−１６５．１９５７　）に。

２０％ヒト（研究室で調製）および１０％ウマ血清（Ｇ
ｒａｎｄ　Ｉｓｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃ
ｏ、）　　を補給して、培養した。細胞は、組織培養の
フラスコ内で、単相で規則的に増殖した。細胞は付着後
は動かず、この性質を利用して、数世代にわたって同じ
細胞を倒立顕微鏡で観察することができる。

頻繁に、すなわち２日毎、６日毎に再培養することによ
って、細胞は連続的に指数関数的に増殖させ、有糸分裂
細胞を反復選別することによって、高度に同期性を有す
る、同期化された細胞集落が得られた（Ｐｅｔｔｅｒｓ
ｅｎ、Ｅ、○、らＣ０１１Ｔｉｓｓｕｅ　Ｋｉｎｅｔ、
、１０：　５１　＋−５２２，１９７７）、同期化法の
期間中、細胞は培地ＥＺａ　　内に保ち、実験はすべて
大型インキュベータ内で３７℃で行った。ここで用いた
増殖条件下で、ＮＴ（ＩＫ３０２５細胞は、平均細胞周
期〜１８時間を示し、平均Ｇｆ、　Ｓｌ、およびＧ２　
　はそれぞれ〜７゜〜８および〜、２．５時間であった
。

細胞の残存（表１および７）。

細胞の残存を測定するために、適当な数の細胞を、プラ
スチックのペトリ皿（直径５ｃｆｆｌ）に播種した。６
皿に播種した細胞の数は、残存細胞数が１皿あたり約１
５０になるように調整した。一方、指数関数的に増殖し
ている（非同期性の）細胞は、播種する前にトリプシン
化し。

選別直後に、同期化した細胞を播種した。約２時間後、
細胞は皿の底に付着したので、培地を適当な薬剤濃度を
含む培地と置き換えて、処理を開始した。適当と思われ
る処理時間の後、薬剤を含む培地を除去し、新しい培地
を加えた。

薬剤を付加的に添加するか、除去するために、同一の培
地で皿をゆすいだ。二酸化炭素インキ！ヘ−１ｉ）、３
７℃で１０〜１２日後、コロニーを数える前に、細胞を
エタノールで固定し。

メチレンブルーで染色した。

細胞周期の期間（表３）。

細胞周期動態に与える薬剤の影響を調べるために、前に
記述したのと同じ方法を用いた（Ｌｉｎｄｍｏ、Ｔ、お
よびＰｅｔｔｅｒｓｅｎ、Ｅ、Ｏ，、Ｃｅ１ｌ　Ｔｉ５
ｓｕｅＫｉｎｅｔ、、１２　：　４５−５７　、１９７
９年）　’ｔ　（Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎ。

Ｅ、０．らＥｕｒ、Ｊ、　Ｃｏｎｃｅｒ　ＣＬｉｎ、０
ｎｃｏ１．　、１９　：　５０７−５１４：１９８３年
）　、　（Ｒｏｎｎｉｎｇ、　Ｏ、Ｗ、ら、Ｊ。

Ｃｓ１１．Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　　１０９　：４１１−
４１９　、１９８１年）。

簡潔に言えば１選別した有糸分裂細胞を、８個の組織培
養フラスコ（２５ｃｍ２）に−７う３″毎に細胞５００
０個を播゛穫した。細胞は１時間以内に分裂し、ダブレ
ットとしてフラスコの底に付着した。フラスコの輪郭部
分の細胞（１００細胞）は倒立顕微鏡で何度も観察し１
分裂時と同様、有糸分裂に入る時を、各細胞毎に記録し
た。

これらの観察から、有糸分裂期間の分析を行った（表４
）。

蛋白合成（表２および８）。

蛋白合成速度を、前に記述した方法で計算した（Ｒｏｎ
ｎｉｎｇ　＋　Ｏ、Ｗ、ら、、Ｊ、　Ｃｅ１ｌ　Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、、　１０７：４５−５７．１９８１年）、簡
潔に言えば、実験前に、一定の比放射能（０，５０ｉ／
ｍｏｌ）を持つ＜　１４　Ｇ）バリンと共に、２日間ブ
レインキュベートして。

飽和するまで細胞を２ベルした。細胞間のバリンおよび
蛋白質分解によって生じたバリンによる（０）バリンの
希釈を無視できるように、高濃度のバリンを用いてこれ
を完遂した（Ｒｏｎｎｉｎｇ　＋０、Ｗ、らＥｘｐ、０
ｅｌｌ　Ｒｅｓ、１２３：６３−７２．１９７９年）。

このようにして比放射能を一定の水準に保った。蛋白合
成速度は、一定の比放射能を持つ（３Ｈ）バリンの取り
込みから計算した。取り込みの測定は、各々の測定期間
の開始時の。

蛋臼質内の総（１４Ｃ）放射能と関連があり、時間あた
りのパーセンテージで表現した（Ｒｏｎｎｉｎｇ　。

Ｏ，Ｗ、　　らＪ、Ｃｅ１ｌ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　１０
７　：　ａ　７−５７　。

１９８１）。

血液試料中の４．６−オルドーペンジリデンーＤ−グル
コース（ＢＧ）または、４．６ニオルト一重水素ベンジ
リチンーｄ１−Ｄ−グルコース（ＢＧ刊、）の濃度測定
（表５）。

ＢＧまたはＢＧ−ｄ、の静脈注射直前および注射後間隔
をあげて何度か、オスのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）種
ラットから血液試料を採取した。血清は遠心分離によっ
て分離した。同量の血清と高速液体クロマトグラフィー
級のアセトニトリルを混合し、１へ０００ｒｐｍ　（１
５，ＯＯＯｘｇ）で５分間、遠心分離を行った。次に高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣｊ　）　　で、試
料のＢＧまたはＢ（）−ｄ、含有量を分析した。４，６
Ｘ２５０ｍｍ。

ＬＣ１８の高速液体クロマトグラフィーの各カラムに、
２０１を反復注入するようにプログラムした自動テンプ
ラ−に試料を設置した。４５％の水溶性メタノール誘導
体で、　　１　ｍｌ／ｍｉｎでカラムを溶離した。Ｂ（
）またはＢＧ−ｄ、は、励起及び放射にセットした。そ
れぞれ波長２５５及び２８５　ｎｍ　で、分光蛍光計を
用いて検出した。

用いたスリットの広さは１０　ｎｍ　だった。血清中の
ＢＧまたはＢＧ−ｄ、量の測定は、流動相におけるＢＧ
あるいはＢＧ−ｄ、　　の標準溶液で較正した電子積分
器を用いて行った（　Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎら、。

Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　６　；　１４７−
１５２　、１９８６年）。

血液試料中のＢＧまたはＢＧ−ｄ、代謝物の測定（表６
）。

上に示したように、血液試料の高速液体クロマトグラフ
ィーを実施した。ピークの高さを分析することによって
、ＢＧまたはＢＧ−ｄ、代謝物の相対量を決定した。Ｂ
（）の静脈注射３０分後。

またはＢＧ−ｄ、の静脈注射６０分後に採取した試料の
電子積分器（マイクロボルト）から得たピークの高さを
、１に標準化した。他のすべての代謝物のピークを、こ
の値と比較した。

重水素アルデヒド類およびその誘導体がエンケファリナ
ーゼの活性を抑える作用 重水素アルデヒド類または重水素アルデヒド類の誘導体
がエンケファリナーゼの活性を抑える作用は、精製され
たエンケファリナーゼ含有溶液を（３Ｈ）−ロイエンケ
ファリンに加水分解する能力を検定することによって、
生体外で測定した。

特に重水素アルデヒド類または重水素アルデヒドの誘導
体の水溶液をエンケファリナーゼ検定系に加えて、エン
ケファリンを分解する酵素反応の活性を求めた。

さらに特別に、エンケファリナーゼの酵素活性を次のよ
うに測定した。１０μｃｉの（５Ｈ）−ロイ−エンケフ
ァリン１０μｌ　、　２．５　ｍＭのトリス−塩酸緩゛
衝液２０μｊと水３０μｌを混合して。

３７°Ｃで５分間インキュベートした。その後エンケフ
ァリナーゼ含有水溶液６０μｌ　を加えて。

３７℃で１時間、インキュベーンヨンを続げた。

最後に５０％の酢酸２０μ！　を加え、ボラパック（Ｐ
ｏｒａｐａｋ）　Ｑカラムを用いて、反応混合物をクロ
マトグラフィーにかけた。もとの（３Ｈ）−ロイ−エン
ケファリンに対する（６Ｈ）−チロシン−グリクン−グ
リシンの割合は、液体シンチレーション計数を用いて求
めた。

エンケファリナーゼの活性を抑制する１重水素アルデヒ
ド類および重水素アルデヒド誘導体の特性は、上記の検
定混合物において、３０μｌの水の代わりに１重水素ア
ルデヒド類または重水素アルデヒド誘導体の水溶液を加
えることによって求めた。

濃度調整は、重水素アルデヒドまたは重水素アルデヒド
誘導体の最終濃度が１と１　、５　ｒｒＪ／ｒｎｌの間
になるように行った。

２）生物学的効果 ベンズアルデヒドおよび重水素ベンズアルデヒド−ｄ、
の細胞毒性的効果は、非同期性の。

指数関数的に増殖しているＮＨＩＫ　３０２５細胞につ
いて、ぺ）　ＩＪ皿で２４時間処理した後、コロニーを
形成できる細胞数を数えることによってテストを行った
。２つの異る、独立した実験の結果を表１に示すが、こ
こで数値は、１０枚の同じ併行試験の皿から得た残存細
胞の平均分画を示す（±標準誤差）。

表１ ペトリ皿で、ベンズアルデヒドまたは重水素ベンズアル
デヒド−ｄ、で２４時間処理して。

残存した細胞分画。（値は、１０枚の異る皿から得た平
均上標準誤差を表わす。） 結論ニ一番高い薬剤濃゛旅の場合、ベンズアルデヒドを
用いるより１重水素ベンズアルデヒド−ｄ、を用いた時
に、著しく強い細胞不活性化がみられる。

ベンズアルデヒドは可逆的な蛋白合成阻害を示している
。すなわち、処理期間中、蛋白合成は通常より低いが、
処理が続（限り一定である。

処理後、蛋白合成は増加して、１−２時間は通常にもど
る（Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎ　　ら、　Ｅｕｒ、Ｊ、　Ｃ！
ａｎｃｅｒＣ１１ｎ、０１ｈｃ’、’０１１’９（９３
−５山９４（１、１９８３）　。

表２は、ベンズアルデヒドおよび重水素ベンズアルデヒ
ド−ｄｌ　　で４時間処理した細胞の蛋白合成を示す。

（３Ｈ）−バリンの取り込みは、処理開始後の最初の１
時間の間または、処理後の最初の１時間または２時間の
間（パルス４−５）または（パルス５−６）のいずれか
に測定した。最後の測定は薬剤の可逆性をテストするた
めに行った。

薬剤濃度：　５．２　ｍＭｏ 表２ ベンズアルデヒドおよび重水素ベンズアルデヒド−ｄ、
による蛋白合成阻害。（値は４つの異る測定で得た平均
上標準誤差を示す。）結論：この処理期間中、蛋白合成
阻害は同じであった。重水素ベンズアルデヒド−ｄ、　
　は、ベンズアルデヒドより可逆性が幾分低い、が、こ
の影響は弱い。

細胞周期阻害 蛋白質合成阻害の２次的な影響として、ベンズアルデヒ
ドは細胞周期の進行を阻害するＣＰｅｔｔｅｒｓｏｎら
、　ＥｕｒＪ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、０ｎｃｏ１
．１９：５０７−５１４　１９８５年及び１９：９３５
−９４０１９８３年）１重水素化合物は、蛋白質合成阻
害において重水素化されていない化合物より可逆性が低
いようであるから、パルス処理後、重水素化されていな
いものより細胞周期の期間も、もつと著しく増大させる
であろうと我々は予想した。このことは表６のデータに
よって示されるが、ここでは、有光選別の２時間後、す
なわち細胞が０１初期である時に開始し、８時間にわた
って処理を行って同期化した細胞を用いた。

表３ ベンズアルデヒドまたは重水素ベンズアルデヒド−ｄ、
で処理を行って同期化した細胞の。

細胞周期阻害。

結論：重水素ベンズアルデヒド−ｄ、は明らかにベンズ
アルデヒドより細胞周期の期間の増大をもたらす。この
違いは、蛋白合成阻害の可逆性の違いから、結果として
生じるものであろう。

このように１重水素ベンズアルデヒドに関しては、細胞
周期阻害は、きっと蛋白質合成阻害の２次的な結果であ
ろう。

ベンズアルデヒドは重子分裂期間中に特定の阻害をもた
らす（Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎら、　Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃａｎｃ
ｅｒ。

Ｃ１１ｎ、０ｎｃｏ１．１９：５０７−５１４．　１９
８３年）。

この作用は多分、アルデヒド基と直接関係がある（Ｐｅ
ｔｔｅｒｓｅｎら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４５　
：　２０８５−２０９１．１９．８５年）。もし重水素
化したアルデヒド基が１重水素化されていないアルデヒ
ド基と異る生物学的作用をもたらすとすれば、このこと
は有糸分裂中の細胞に与える影響の差異として表現され
ると予期するのに十分な理由となる。

表４に、有糸分裂期間中にベンズアルデヒドまたは重水
素ベンズアルデヒド−ｄｌ　　で処理して同期化した細
胞の有糸分裂の延長に関する結果を示す。表中の数字は
、有希分裂期間が１時間以下（処理されていない細胞に
とっては正常である）であるか、または各らんの最上部
に示した時間の数値以上を有する細胞のパーセンテージ
を表わす。

表４ 処理されていない細胞および有糸分裂中にベンズアルデ
ヒドまたは重水素ベンズアルデヒド−ｄ、（３，２ｍＭ
　）で処理した細胞の有糸分裂期間。

結論二重水素ベンズアルデヒド−ｄ、は、有糸分裂阻害
剤として、ベンズアルデヒドより明らかに効果的である
。

ベンズアルデヒドは粘膜を強く刺激する作用を持つ化合
物なので、動物または患者に、純粋な形で投与すること
はできない。従って、ベンズアルデヒドの細胞毒性と蛋
白合成阻害作用を持ち続けている、無刺激の誘導体が合
成されることが重要である。そのような化合物の１つが
。

腫瘍にかかつている動物（Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎら。

ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ、６：１４７−１５２．　
１９８６年）及び患者（Ｋｏｃｈｉら、　Ｃａｎｃｅｒ
　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅｐ、　６９　：５３３−５３７，
１９８５年）らにテストを行ってきり４．６−オルドベ
ンジリジンーＤ−グルコース（ＢＧ）である。ＢＧは生
体内では半減期が比較的短いが、半減期かい（分か長い
代謝物が形成されることを、我々は発見した。この代謝
物も抗ガン作用を持っている。

ラットにおけるＢＧと重水素ＢＧ（ＢＧ−ｄ、）の代謝
を比較した。表５に、それぞれ各薬剤を１回静脈注射し
た後の、様々な時点におけるＢＣ）またはＢＧ−ｄ、　
　の血清濃度を示す。

表５ 静脈注射後の時間の関数としての、血液試料中の代謝さ
れていないＢＧまたはＢＧ−ｄ、　　量（ｍＭ　）。

Ｎ、Ｄ、　＝測定せず、Ｎ、Ｆ、＝検出せず各種は、２
個から５個の独立した測定値の平均上標準誤差。

結論：これらの結果は、ＢＧは生体内では、５分代の半
減期で代謝されることを示している。

しかし、ＢＧ−ｄ、　　の注射後に測定した半減期を１
゜約１５分であった。したがって、ＢＧ−ｄ、の初期の
代謝は１重水素化されていない化合物のそれ□よりゆっ
くりである。

ＢＧまたはＢＧ−ｄ　１−（１’５代謝を求めたのと同
じ時に、分離した代謝物のピークが高速液体クロマトグ
ラフィーに現れた。ＢＧ−及びＢＧ−ｄ１代謝物の増加
と、次に起こるクリアランスを測定した。

茨６ ＢＧまたは８月１の静脈注射後の、時間の関Ｎ、Ｄ、　
＝測定せず ６値は２個から５個カ独立した測定値の平均上標準誤差
を表す。

結論：これらのデータから２つの結論に達することがで
きる。第１に、Ｂ（）からの代謝物の形成は、Ｂ（Ｊ−
６１からよりも速い。Ｂ（）代謝産物のピークの高さは
、静脈注射の６０分後に最高（＝１）に達するが、ＢＧ
−６１の代謝物は６０分後に最高に達する。第２に、ク
リアランス（またそれ以上の代謝）は、ＢｈｌよりＢＧ
の方がはるかに速い。ＢＧ−ｄｌの静脈注射の１２０分
後におけるＢＧ代謝物の相対量は、静脈注射の６０分後
にＢＧから生じた代謝物の相対量と同じであった。

生体内で起きるＢＣ）の代謝は、生体外では見られず、
この化合物は生体外では少くとも２４時間以上安定であ
る。ゆえに、生体外で細胞に与える、ＢＧ及びＢＯ−ｄ
ｌの細胞毒性及び蛋白合成阻害作用の両者を比較するこ
とは適切であるこｎらの結果を、それぞれ表７および表
８と９に示す。

表７ ＢＧ　９　タハＢＧ−ｄ１で２４時間処理した細胞の細
胞生存。

表８ ４．６−オルドーペンジリテンーＤ−グルコース（ＢＣ
））　　および４−６−オルト重水素ベンジリデン−ｄ
ｌ　−Ｄ−グルコース（ＢＧ−ｄ　ｔ　）による蛋白合
成阻害。

１．３時間の短時間処理（２枚の皿で各群４つの測定値
）した非同期性細胞。

２、２２時間の長時間処理した、同期化した細胞、可逆
性テスト（２枚の皿で、各群４つの測定値） 結論二表７および８は代謝されていないＢＧおよびＥ（
）−ｄ　１が細胞残存および蛋白合成阻害して、類似し
た作用を持っていることを示す。

本発明の重水素アルデヒドは、多くの方法で、薬学的組
成物として配合することができるだろっ。

この発明に含まれる化合物、すなわち重水素アルデヒド
類とその誘導体の主な実用性は、抗ガン製剤の有効成分
としてである。有効成分の化合物を含む、これらの抗ガ
ン製剤は、経口または非経口的に投与される。経口投与
としては、本杭製剤は、錠剤、カプセル、顆粒または粉
末の形で投与される。非経口投与としては、本抗ガン剤
は、注射、静脈注入または座薬に適する形で投与される
。

活性な重水素または重水素アルデヒド誘導体は、薬学的
に適する、固体または液体のいずれかの担体と結合させ
て、抗ガン製剤に製剤化することができる。重水素アル
デヒドは、たとえは、β−シクロデキストリンで、包接
化合物を形成することによって特に抗ガン剤に製剤され
る。重水素アルデヒド類またはその誘導体を含んでいる
抗ガン製剤を作る際に、薬学的技術として知られている
ような、界面活性剤、ベヒクル、潤滑剤、補助薬および
薬学的に許容できるフィルム形成材が用いられる。

有効成分である重水素アルデヒドまたは重水素アルデヒ
ド誘導体の、抗ガン製剤における割付は、調合のタイプ
によって様々であるが、一般的には、経口投与または粘
膜を通して吸収させる場合には重量で約０．１−２０％
の範囲であリ、非経口投与の場合には重量で約０．０１
から１０チである。

薬学的抗ガン製剤の有効成分の用量の適当な範囲は、０
．５−１．５　Ｊｉ’／ｍ２であろう。

しかし、用量は治療効果と治療期間に依存するであろう
。

有効成分である重水素アルデヒド類またはその誘導体を
含む抗ガン製剤によるヒトのガンの治療は、これに限ら
れる訳ではないが、脳、頭部と首、肺、舌、消化管、結
腸と直腸の腫瘍および上記の転移と表記される。

アルデヒドおよびアルデヒド誘導体には、酵素エンケフ
ァリナーゼの阻害から生ずると思われる、痛みを軽減す
る特性を持つものがあることは、以前からの知識で示さ
れていた。

重水素アルデヒド類およびその誘導体は、２査目の効用
としては、痛みを軽減するための薬学的製剤、すなわち
鎮痛剤の有効成分として用いられる。これらの製剤には
有効成分としての重水素アルデヒドが、安定化する量の
シクロデキストリンまたは、薬学的に好ましい担体と結
合した重水素アルデヒド糖アセタール適量と共に含まれ
ている。この製剤は、錠剤、カプセル、情誼、粉末また
は経口投与に適する他の剤形でもよい。これらの製剤は
、従来の方法で調製される。

静脈から、注入によって、または直腸から投与される製
剤も、薬学的技術においては既知の従来の方法で調製さ
れる。

重水素アルデヒド類は、シクロデキストリノ含有製剤と
しては、経口投与の方が望ましく、重水素アルデヒド類
の糖−アセタール誘導体は、静脈投与の方が望ましい。

患者の痛みの重篤性に応じて、広範囲の用量が投与され
うる。重水素アルデヒド類と重水素アルデヒド誘導体は
、単独で鎮痛剤として投与されるか、１つあるいはそれ
以上と一緒に付加的な鎮痛剤として投与される。

使用に関する適用は、これに限られる訳ではないが、種
々のガン疾患、消化性および十二指腸潰瘍などに由来す
る痛みおよび色々な薬の投与によって生じる痛みを治療
することが含まれる。

投与されるべき重水素アルデヒドと重水素アルデヒド誘
導体の量は、患者の治療経過、経験した痛みの重篤度、
およびその原因による。一般に、約０．１−０．２５．
９　を１日に１−４回が、平均的な成人の投与範囲であ
ろう。

さらにいえば、有効な投薬範囲は１日に約５００９で、
４同量に分けて１同量あたり約１２５ツな投与する。

〔発明の効果〕

本発明は重水素アルデヒド類とその誘導体を含む。生体
外および生体内で改善された、この化合物の生化学的作
用は、動的なｌ水素同位元素の作用に由来し、動的同位
元素作用と名づけられてもいる。この作用は、水素を含
んでいる化合物より重水素を含んでいる化合物の方が反
応動態がゆつくすなことを説明する。とい５のは１重水
素への結合は、水素への結合よりゆつくりとこわれるか
らである。他の作用、すなわち２査目の動的同位元素作
用は、カルボニウムイオンの形成に関与する。このよう
にして、２つの同位元素作用は、本発明によって表わさ
れる生物学的活性を改善する原因であろ５゜我々の以前
の研究から、１次的な作用として１、ベンズアルデヒド
は蛋白合成阻害を示していた。

２次的には、この１次的な作用の結果、ベンズアルデヒ
ド処理期間中に、細胞周期の進行が減少し、さらに、長
時間の処理時間と高層ｔの薬剤で細胞の不活性化が生じ
る。ベンズアルデヒドの他の作用は、有糸分裂の特異的
な延長である。２つの作用（蛋白合成阻害と有糸分裂阻
＠〕の５ち、蛋白合成阻害だけが、結合していないアル
デヒド基を持っているＢＧによる処理期間中に表われる
ことが知られている。このように、芳香族の環は、２つ
の化合物に共通な構造であるが、一方で、これが蛋白合
成阻害は機能的に重要であるが、有糸分裂阻害に関して
はそれほど重要ではないのではないかと推論する。

また一方では、アルデヒド基は有糸分裂阻害には不可欠
であるが、蛋白合成には必要な訳ではない１、ベンズア
ルデヒドおよびＢＧ両者の不活性化作用は、おそら（、
主に蛋白合成阻害の結果てあろう。例外は臂糸分裂期間
中に処理された細胞で、ベンズアルデヒドでは十分に不
活性化されるか、Ｂ（）では不活性化されない。

さらに、培養中に処理されたヒト細胞のＭ糸分裂期間は
、ベンズアルデヒドによる処理と比較して、ｌ水素べ／
ズアルデヒドーｄ１で処理した方か明かに増加が多かっ
た。ベンズアルデヒドと比較した１重水素ベンズアルデ
ヒド−ｄｌから形成された反応生成分の安定性と寿命の
長さが、観察された重水素ベンズアルデヒドｄ１の有糸
分裂附杏特性の原因であろう　。

ベンズアルデヒドによってもたらされた蛋白合成阻害は
、芳香族環部分を含む相互作用によるものであって、苛
にｆルデヒド基ｙｃよるものではない。ベンズアルデヒ
ドとｌ水素ベンズアルデヒド−ｄ１は共に、比較的等猶
の蛋白合成阻害をもたらし、ＢＣ）とＢ　Ｇ−ｄｊも類
似した結果を導いているので、こ几らの化曾物に１水素
を尋人しても、蛋白合成に与えるそれらの特定の作用は
増加しなかった。しかし、蛋白合成阻害の回復は、重水
素ベンズアルデヒドで細胞をパルス処理し　た時の方が
、ベンズアルデヒドを用いた時より、測定可能なはと９
つくりであった。

このようにして、この化合物を含む培地を除去した後も
、細胞はい（らか　の重水素ベンズアルデヒドにさらさ
れていたであろ５゜ 上に述べたように、ｌ水系化に期待される結果は、化合
物への重水素の取り込みが、水素との結合より１重水素
との結合の方か、よりイ騨的ｔＬ安定Ｖζなるというこ
とである。ＢＯおよびＢＧ−ｄｌを用いた生体内実験か
らこの考えが立証されると思われる。ラットに注射した
場合に。

ＢＧと比較してＢＧ−ｄｌの代謝とクリアランスが明か
に遅いことがわがった。ＢＧ及びＢＧ−ｄ＋の代謝は、
分子の芳香族部分と糖部分の間のアセタール結合の加水
分解によるものである。ＢＧまたはＢＧ−ｄｌ　のｄｒ
物は生体内で騙成され。

ＢＧ−ｄｌ　　かも形成された代謝物はＢＧ　から形成
された代謝物より遅いクリアランス動態を示すことがわ
かった。血液中に永く滞留することス臨床上非常に重要
なことで、頻繁に静脈投与する必要性も減少させること
ができた。この方法で、これら頒しい重水素化合物によ
る。改善された生物学的効果が得られた。

このように本発明では、重水素アルデヒド類とその誘導
体を抗ガン製剤に用い、これを利用して、ガン患者に対
して、確立された従来の化学療法より大きい治療効果を
産み出したのである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式で示される化合物（１）、（２）および（３
   ）から成る群から選ばれる抗ガン化合物： （１）次式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａｒは１−５個の炭素原子から成るアルキル、
   ３−６個の炭素原子から成るシクロアルキル、ハロゲン
   、ニトロ、アミノ、各アルキル基が１−５個の炭素原子
   から成るモノアルキルアミノまたは１−５個の炭素原子
   から成るジアルキルアミノで置換されたフェニルであつ
   て、該Ａｒは非重水素化のまたは、部分的にあるいは完
   全に重水素化されたものである。 （２）次式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａｒは上に定義されたもの、あるいは非重水素
   化の、または、部分的にあるいは完全に重水素化されて
   いる置換されていないフェニルであり、Ｘ＿１とＸ＿２
   は、各々水素原子、１−５個の炭素原子から成るアルキ
   ル、３−６個の炭素原子から成るシクロアルキルあるい
   はフェニルに結合しているイオウ、酸素またはチッ素原
   子であるか、またはＸ＿１とＸ＿２は、それらが結合し
   ている炭素原子とともに環状アセタール、チオアセター
   ル、チアンまたオキサゾリジンである。または、 （３）薬学上許容し得るその塩。 ２、化合物が重水素４，６−オルト−ベンジリジン−ｄ
   ＿１−グルコースである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３、化合物が重水素５，６−オルト−ベンジリデンアス
   コルビン酸または薬学的に許容し得るその塩である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、次の式で示される化合物の調製方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａｒは置換されていないか、１− ５個の炭素原子から成るアルキル、３−６個の炭素から
   成るシクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、各ア
   ルキル基が１−５個の炭素原子から成るモノアルキルア
   ミノまたは１−５個の炭素原子から成るジアルキルアミ
   ノによつて置換されているフェニルであつて、該方法は
   次の式で示される化合物の還元を含む：　 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｘはハロゲンで、溶媒分子中のプロトンの少く
   とも９０％が重水素原子で置き換えられた溶媒中で、重
   水素ガスを用いる。 ５、芳香族酸塩化物が触媒の存在下で、高度に重水素化
   した溶媒中で、重水素ガスによつて還元され、その後、
   蒸留のような従来の方法で、反応混合物から重水素−化
   合物ができあがる、特許請求の範囲第４項記載の方法に
   よる、重水素芳香族アルデヒド類の調製方法。 ６、高度に重水素化されたトルエン−ｄ＿８、エチル−
   ベンゼン−ｄ＿１＿０またはキシレン−ｄ＿１＿０のよ
   うな、高度に重水素化された芳香族炭化水素溶媒中で、
   還元が行われる、特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、反応混合物から生成物が重水中でＮａＤＳＯ＿３に
   より錯化分離される、特許請求の範囲第６項記載の方法
   。 ８、次の（Ａ）および（Ｂ）を含有するガン患者の治療
   のための薬学的組成物： （Ａ）次の式で示される化合物（１）、（２）および（
   ３）から成る群から選ばれた化合物の、治療上の有効量
   を含む： （１）次式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａｒは置換されていないか、または１−５個の
   炭素原子を持つアルキル、３−６個の炭素原子を持つシ
   クロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、各アルキル
   基が１−５個の炭素原子を持つモノアルキルアミノ、あ
   るいは１−５個の炭素原子を持つジアルキルアミノで置
   換されているフェニルで、該Ａｒは重水素化されていな
   いかまたは、部分的にまたは完全に重水素化されている
   。 （２）次式で示される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａｒは上に定義した通りで、Ｘ＿１とＸ＿２は
   各々、水素原子が１−５個の炭素原子を持つアルキル、
   ３−６個の炭素原子を持つシクロアルキル、あるいはフ
   ェニルに結合しているイオウ、酸素、あるいはチッ素原
   子であるか、またはＸ＿１とＸ＿２はそれらが結合して
   いる炭素原子とともに、環状アセタール、チオアセター
   ル、チアンまたはオキサゾリジンを形成する。 （３）薬学的に好ましいその塩、および （Ｂ）薬学上許容し得る担体。 ９、次の式で示される化合物（１）、（２）および（３
   ）から成る群から選ばれる抗ガン化合物の治療有効量を
   患者に投与することを含む、ガン患者の治療法： （１）次式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａｒは置換されていないまたは１−５個の炭素
   原子から成るアルキル、３−６個の炭素原子から成るシ
   クロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、各アルキル
   基が１−５個の炭素原子から成るモノアルキルアミノま
   たは１−５個の炭素原子から成るジアルキルアミノで置
   換されたフェニルであつて、該Ａｒは非重水素化のまた
   は、部分的にあるいは完全に重水素化されたものである
   。 （２）次式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａｒは上に定義した通りで、Ｘ＿１とＸ＿２は
   各々、水素原子が１−５個の炭素原子を持つアルキル、
   ３−６個の炭素原子を持つシクロアルキル、あるいはフ
   ェニルに結合しているイオウ、酸素、あるいはチッ素原
   子であるか、またはＸ＿１とＸ＿２はそれらが結合して
   いる炭素原子とともに、環状アセタール、チオアセター
   ル、チアンまたはオキサゾリジンを形成する。 （３）薬学的に好ましいその塩。