NO170584B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolopyrimidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolopyrimidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO170584B
NO170584B NO851654A NO851654A NO170584B NO 170584 B NO170584 B NO 170584B NO 851654 A NO851654 A NO 851654A NO 851654 A NO851654 A NO 851654A NO 170584 B NO170584 B NO 170584B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
compounds
group
preparation
Prior art date
Application number
NO851654A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170584C (no
NO851654L (no
Inventor
Sumiro Isoda
Norio Suzuki
Tamotsu Miwa
Shunzo Aibara
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO851654L publication Critical patent/NO851654L/no
Publication of NO170584B publication Critical patent/NO170584B/no
Publication of NO170584C publication Critical patent/NO170584C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive triazolopyrimidin-derivater med den generelle formel (I)
hvori:
A representerer en metingruppe eller et nitrogenatom; R representerer fenyl, furyl, tienyl, kromanyl eller 1,4-benzdioksanyl som kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av alkyl eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, metylendioksy og et halogenatom, og X representerer en enkelt binding, en alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en vinylengruppe, som hver kan være bundet til substituenten R via et oksygenatom og kan være substituert med en fenylgruppe, og fysiologisk tålbare salter derav, og det karakteristiske ved oppfinnelsen er at en forbindelse med formel (II) hvori A, R og X har den ovennevnte betydning, diazoteres med et nitritt i en syre, eller en forbindelse med formel (III) eller en tautomer derav representert ved formel (IV), eller en blanding derav:
hvori A, R og X har den ovennevnte betydning, omsettes med en cyaneddiksyreester i nærvær av et alkali og, om ønsket, omsettes en erholdt fri base med en fysiologisk tålbare syre.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Forbindelsene er nyttige som antiallergiske midler.
Det er kjent at en kjemisk mediator som frigis ved en antigen-antistoffreaksjon, f.eks. histamin, spiller en viktig rolle ved indusering av allergi. Typiske kjente midler med en inhiberende virkning på frigivelse av kjemiske mediatorer inkluderer natrium-kromoglykat som omhandlet i britisk patentskrift nr. 1.144.906, men denne forbindelse er ikke effektiv ved oral tilførsel og tilføres generelt ved inhalering eller ved andre topiske påføringer som f.eks. i form av en vandig oppløsning. Det er klart at inhalering er vanskelig ved tilførsel av forbindelsen til mindre eller større barn og forbindelsen kan videre ikke tilføres pasienter som er følsomme mot irritasjon som bevirkes av pulver og den topiske påføring av vandig oppløsning er begrenset til bare nesehulrommet. Utvikling av gode antiallergiske midler som kan tilføres oralt har således lenge vært ønskelig. . Som et resultat av omfattende undersøkelse av forbindelser med antiallergisk aktivitet ble det i oppfinnelsens sammenheng funnet at de ved oppfinnelsen fremstillbare triazolopyrimidin-derivater med formel (I) fremviser en utmerket antiallergisk virkning.
Den kondenserte ring inkludert i de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, dvs. tiazolo[3,2-a][1,2 , 3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin og [1,3,4]tiadiazolo[3 , 2-a] [ 1, 2 , 3]-triazolo[4,5-d]-pyrimidin er kondenserte ringer som ble syntetisert i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse og forbindelsene med formel (I) med forskjellige substituenter er nye forbindelser.
Forbindelsene med formel (I) har følgende egenskaper:
(a) Disse forbindelser fremviser en inhiberende virkning på frigivelse av kjemiske mediatorer indusert ved antigen-antistoff-reaksjon, ikke bare frigivelse av histamin som er velkjent som en kjemisk mediator, men også frigivelse av en såkalt "sakte-reagerende substans for anafylakse" (SRS-A) som nylig er blitt påvist å spille en viktig rolle som en kjemisk mediator ved astmaanfall. (b) Forbindelsene fremviser slik inhiberende aktivitet ved oral tilførsel.
Et formål for den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en ny type av forbindelser med en anti-allergisk aktivitet, nyttige for behandling og profylakse av allergiske sykdommer som bronkialastma, allergiske gastrointestinale forstyrrelser, allergisk rinitt, høyfeber, urticaria (neslefeber) o.l.
Av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser foretrekkes forbindelser med formel (I) hvori X representerer en alkylen-gruppe og R representerer en fenyl-gruppe som kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av alkyl, alkoksy og et halogenatom, ut fra et synspunkt med deres antiallergiske aktivitet. De mest foretrukne forbindelser er dem med formel (I), hvori X står for en etylen-gruppe og R representerer, en fenyl-gruppe, en halogen-fenyl-gruppe eller en alkyl-fenyl-gruppe.
Selv om forbindelsene med formel (I) er representert som deres lH-9-okso-forbindelser for oversiktens skyld, skal det forstås at disse forbindelser har følgende tautomerer (I'), (I" ) og (I'") og fremstillingen av disse forbindelser er innenfor oppfinnelses-rammen.
Fremstillingen av forbindelsene med formel (I) kan gjennom- ' føres som angitt i følgende reaksjonsskjema:
hvori A, R og X er som angitt ovenfor.
Fremstillingen av forbindelsen med formel (I) gjennomføres på den tidligere angitte måte ved å diazotere en forbindelse med formel (II) eller et salt derav med et nitritt i en syre, og eksempler på syre inkluderer uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre o.l., organiske syrer som eddiksyre, propionsyre o.l. og blandinger derav. Eksempler på nitritt omfatter natrium-nitritt, kaliumnitritt, etc. Ved diazoteringsreaksjonen anvendes nitrittet i minst en ekvimolar mengde i forhold til forbindelsen med formel (II) og syren anvendes vanligvis i et stort overskudd i forhold til forbindelsen med formel (II). Reaksjonen kan generelt gjennomføres under isavkjøling eller ved en temperatur opp til romtemperatur (omtrent 1 til 30°C) i en periode på fra omtrent 30 min. til omtrent 10 timer.
Alternativt kan forbindelsene med formel (I) også fremstilles ved hjelp av følgende reaksjonsskjema:
hvori A, R og X har den ovennevnte betydning. Ved denne metode kan forbindelsen med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (III) eller en tautomer derav med formel (IV) eller en blanding derav med en cyan-eddiksyre-ester som f.eks. metylcyanacetat, etyl-cyanacetat o.l., i et løsningsmiddel som metanol, etanol, etc, i nærvær av et alkali som f.eks. natrium-alkoksyd, f. eks. natrium-meiDksyd eller natrium-etoksyd. Denne reaksjon kan gjennomføres ved en temperatur i området fra romtemperatur til kokepunkt-temperaturen for det anvendte løsningsmiddel i en periode på fra omtrent 30 min. til omtrent 10 timer.
Utgangsmaterialene med formel (II), (III) og (IV) som anvendes i de ovenfor beskrevne prosesser kan fremstilles ved hjelp av følgende prosesser:
hvori A, R og X har den ovennevnte betydning.
Noen av forbindelsene med formel (V) kan fremstilles ved hjelp av den kjente metode for fremstilling av tiadiazol-derivater som omhandlet i f.eks. japansk publisert patent-søknad nr 177.997/83 eller en kjent metode for fremstilling av tiazol-derivater som omhandlet i f.eks. Ya.G-Balon, M.D. Snui'man, N.V. Kuznetsov, Zh. Org. Khim., bind 15, nr. 11, s. 2351, 1979.
De ovennevnte prosesser for fremstilling av utgangsmaterialene er i det følgende beskrevet detaljert.
Forbindelsen med formel (VI) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (V) med en malon-syreester, foretrukket 2,4,6-triklorfenyl-malonat i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel, f.eks. "Dowtherm A", etc. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur på fra omtrent 100 til omtrent 250°C i en periode på fra omtrent 30 min. til omtrent 10 timer.
Forbindelsen med formel (VII) kan fremstilles ved å
omsette forbindelsen med formel (VI) med rykende salpetersyre i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, dietyleter, etc. Reaksjonen kan gjennom-føres under isavkjøling eller ved en temperatur opp til omtrent 80°C for en periode på fra omtrent 30 min. til omtrent 15 timer.
Forbindelsen med formel (VIII) kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (VII) med fosfor-oksyklorid i nærvær av en syre-akseptor og i nærvær av eller fravær av et løsningsmiddel. Foretrukne syre-akseptorer omfatter en organisk base som dimetyl-anilin, dietylanilin, tripropyl-amin, etc. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur på fra romtemperatur til omtrent 100°C i en periode på fra omtrent 30 min. til omtrent 5 timer.
Forbindelsen med formel (IX) kan fremstilles ved å omsette forbindelse med formel (VIII) med ammoniakk i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel, f.eks. en alkohol, dimetylformamid. dioksan 6.1. Reaksjonen kan gjennomføres under isavkjøling eller ved en temperatur opp til omtrent 80°C i en periode på fra omtrent 30 min. til omtrent 5 timer.
Utgangsforbindelsen-med formel (II) kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel (IX) for en vanlig reduksjonsreaksjon, f.eks. katalytisk reduksjon under anvendelse av palladium eller reduksjon under anvendelse av et metall og en syre som f.eks. tinn og saltsyre.
Utgangsmaterialene med formler (III) og (IV) som eksisterer som tautomerer kan fremstilles ved å omsette forbindelsen (V) med et alkali og p-toluensulfonyl-azid i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel som diklormetan.
Eksempler på salter av forbindelsene med formel (I) inkluderer alkali-metall-salter som natrium og kalium-salter, jordalkali-metall-salter som kalsium-salt og amin-salter som ammonium-salt, tris (hydroksymetyl)amino-metan-salter og N-metylglukamin-salter o.l.
Den utmerkede anti-allergiske aktivitet av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er blitt bekreftet ved å bedømme den inhiberende virkning på frigivelse av histamin og SRS-A indusert ved passiv peritoneal anafylakse (PPA) reaksjon i rotter såvel som en inhiberende aktivitet ved passiv cutan anafylakse (PCA) reaksjon i rotter. Som et resultat av disse tester ble det funnet at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser inhiberer ikke bare frigivelse av histamin, men også frigivelse av SRS-A i en vesentlig grad i PPA-reaksjonen og inhiberer også PCA-reaksjonen i' vesentlig grad ved oral tilførsel av forbindelsene. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er således funnet å ha en sterk anti-allergisk aktivitet og er derfor nyttige som anti-allergi-midler ved oral tilførsel.
I motsetning hertil inhiberte ikke natrium-kromoglykat som har vært kjent som et anti-allergisk middel med en inhiberende virkning på frigivelse av kjemiske mediatorer ikke frigivelse av SRS-A ved PPA-reaksjonen og inhiberte heller ikke PCA-reaksjonen ved oral tilførsel.
Disse anti-allergiske virkninger er beskrevet mer detaljert i de i det følgende beskrevne' testeksempler.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel (I) og saltene derav kan generelt tilføres oralt i dosenivået på fra omtrent 150 mg til omtrent 600 mg 2 til 3 ganger daglig til voksne mennesker, i form av farmasøytiske preparater som tabletter, kapsler, siruper o.l.
Forbindelsene med formel (I) har forholdsvis lav giftighet og LD5Q-verdier bestemt i rotter ved oral tilførsel er høyere enn 2 g/kg for forbindelsene fra eksempel 1, 9, 17, 18, 20, 21, 23, 42, 47, 48, 49, 50, 53, 54 og 55.
Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet mer detaljert i de etterfølgende eksempler, sammenligningseksempler, referanseeksempler og testeksempler.
EKSEMPEL 1
6-(4-tert-butylfenyl)-[1,3,4]tiadiazold 3,2-a][1,2,3]tri-azolot4,5-d]pyrimidin-9(1H)-on
1,0 g 6,7-diamino-2-(4-tert-butylfenyl)-5H-[1,3,4]tia-diazolot3,2-a]pyrimidin-5-on ble suspendert i en blanding av 20 ml konsentrert saltsyre og 20 ml vann og 2 ml av en vandig oppløsning inneholdende 0,70 g natrium-nitritt ble tilsatt dråpevis dertil under avkjøling under 5°C og omrøring. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1,5 timer og deretter fortynnet med vann. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra kloroform-etanol til å gi 0,88 g av den i overskriften nevnte forbindelse som blekgule prismer.
Smp. : 293 - 296°C (spalting).
På samme måte som beskrevet i eksempel 1, ble hver av de følgende forbindelser med formel (I) i eksemplene 2 til 8 fremstilt.
EKSEMPEL 8
6- (2-fenyletyl)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a][ 1,2,3]triazolo-.
4,5-d pyrimidin-9(1H)-on
10,7 g 7-amino-6-nitro-2-(2-fenyletyl)-5H-[1,3,4]tiadiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on ble suspendert i 130 ml dioksan og 18 g tinnpulver ble tilsatt. Deretter ble 22 ml konsentrert saltsyre tilsatt dråpevis til suspensjonen som kokte forsiktig under tilbakeløp. Den forsiktige koking under tilbakeløp ble fortsatt og etter at forsvinning av utgangs-
materiale.-t var bekreftet ble. eventuelt uoppløselig material fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og bunnfallet ble separert ved filtrering og suspendert i 300 ml konsentrert saltsyre-vann (volum-forhold 1:1). 20 ml av en vandig oppløsning inneholdende 6.2 g natrium-nitritt ble så tilsatt dråpevis til suspensjonen ved en temperatur under 5°C og etter omrøring av blandingen ved 5°C i 3 timer ble bunnfallet separert ved filtrering. Etter vasking med vann og tørking ble bunnfallet omkrystallisert fra kloroform-etanol til å gi 5.3 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 295 - 296°C.
På samme måte som beskrevet i eksempel 8 ble hver av de følgende forbindelser representert ved formel (I) i eksemplene 9 til 79 fremstilt.
EKSEMPEL 71
6-(4-metylfenyl)-[l,3,4]tiadiazolo[3,2-a][1,2, 3]triazolo-[ 4, 5-d]pyrimidin-9 (1H) -on-rnonohydrat
3,12 g etyl-cyanoacetat ble tilsatt til 15 ml av en etanol-oppløsning inneholdende 1,88 g natrium-etoksyd og etter omrøring ble 3,0 g 2-azido-5-(4-metylfenyl)-1,3,4-tiadiazol tilsatt oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. og deretter forsiktig kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter at blandingen var avkjølt ble bunnfallet separert ved filtrering, vasket med etanol og tilsatt til fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble separert ved filtrering og vasket med vann til å gi 2,54 g av den i overskriften nevnte forbindelse som et fargeløst pulver.-.
Smp. : Mer enn 300°C.
På samme måte som beskrevet i eksempel 71 ble hver av
de følgende forbindelser representert ved formel (I) i eksemplene 72 til 74 fremstilt.
EKSEMPEL 75
6-(4-tert-butylfenyl)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a][1,2,3]triazolo[4, 5-d]pyrimidin-9(1H)-on-tris(hydroksymetyl)amino-metan-salt
En blanding av 0,80 g av produktet oppnådd i eksempel 1 og 0,296 g tris(hydroksymetyl)aminometan ble oppvarmet i etanol. Etter at blandingen var avkjølt ble det resulterende bunnfall separert ved filtrering til å gi 0,861 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 160 - 165 °C (ikke tydelig).
EKSEMPEL 76
6-(4-metoksyfenyl)-[1,3,4]tiadiazolo[3/2-a][1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-9(1H)-on-tris(hydroksymetyl)amino-metan-salt
På samme måte som beskrevet i eksempel 75 ble den i overskriften nevnte forbindelse fremstilt fra produktet oppnådd i eksempel 3 og tris (hydroksymetyl)aminometan.
Smp.:160 - 165°C (ikke tydelig).
EKSEMPEL 77 '
6-(2-fenyletyl)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a][1,2,3]triazolo-[4,5-d]pyrimidin-9(1H)-on-natrium-salt-monohydrat
22,35 g av produktet oppnådd i eksempel 8 ble suspendert i 33 ml vann, og 79 ml av en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd ble tilsatt suspensjonen, etterfulgt av omrøring i 1 time. Eventuelt uoppløselig material ble separert ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til et volum på omtrent 100 ml.
500 ml isopropanol ble tilsatt konsentratet og etter at blandingen hadde fått stå under isavkjøling ble det dannede bunnfall separert ved filtrering, vasket med isopropanol og tørket under redusert trykk ved 80°C i 4 timer til å gi 19,4 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en blekgul substans.
Smp. mer enn 300°C (med tap av krystallisasjonsvann ved omtrent 150°C) .
NMR (6 i D20): 2,6 - 3,3 (4H, m), 6,90 (5H,s)
EKSEMPEL 78
6-(2-fenyletyl)-[l/3,4]tiadiazolo[3,2-a][1,2,3]triazolo-[4,5-d]pyrimidin-9(1H)-on-kalium-salt-sesquihydrat
Den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd på
samme måte som beskrevet i eksempel 77 under anvendelse av produktet oppnådd i eksempel 8 og en IN vandig oppløsning kalium-hydroksyd, men produktet ble lufttørket i 3 døgn.
Smp.: mer enn 300°C (med tap av krystallisasjonsvann ved omtrent 90°C).
NMR (6i D20) : 2,6 - 3,3 (4H, m) , 6,90 (5H, s)
EKSEMPEL 79
6-(2-fenyletyl)-[1,3,4]tiadiazolo[3 , 2-a][1,2,3]triazolo-[4,5-d]pyrimidin-9(1H)-on-litium-salt-dihydrat
Den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 27 under anvendelse av produktet oppnådd i eksempel 8 og en IN vandig oppløsning av litium-hydroksyd,' men produktet ble lufttørket i 3 døgn.
Smp.: 247 - 255°C (spaltning og tap av krystallisasjonsvann ved omtrent 150°C)
NMR (6 i D20) : 2,6 - 3,3 (4H, m) , 6,90 (5H, s)
Syntese av utgangsmaterialene med formler (II), (III),
(IV) og (IX) anvendt i de ovennevnte eksempler er beskrevet i de følgende referanseeksempler. I disse er substituentene A, R og X i utgangsmaterialene identiske med de tilsvarende i forbindelsene med formel (I) i eksemplene med tilsvarende nummer.
SYNTESE AV UTGANGSFORBINDELSER MED FORMEL ( II)
REFERANSEEKSEMPEL 1
6,7-diamino-2-(4-tert-butylfenyl)-5H-[1,3,4]tiadiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on (1) En blanding av 9,3 g 2-amino-5- (4-tert-butylfenyl)-1,3,4-tiadiazol, 20 g 2,4,6-triklorfenylmalonat og 50 ml "Dowtherm A" ble oppvarmet ved en temperatur på 120 - 130°C i 2 timer. Etter avkjøling av blandingen ble bunnfallet separert ved filtrering, vasket i rekkefølge med isopropanol og dietyleter og ga 11,6g 2-(4-tert-butyl-fenyl) -7-hydroksy-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on som et fargeløst krystallinsk pulver med smp. 265 - 268°C (spaltning).
Elementæranalyse for C^^<H>^^<N>^<O>^<S:>
(2) 10,0 g 2-(4-tert-butylfenyl)-7-hydroksy-5H-[1,3,4]-tiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on ble suspendert i 100 ml eddiksyre og 15 ml rykende salpetersyre ble tilsatt dråpevis til suspensjonen mens temperaturen ble holdt ved 80°C. Etter fullført reaksjon ble blandingen avkjølt og bunnfallet ble separert ved filtrering og ga 7,1 g 2- (4-tert-butylfenyl)-7-hydroksy-6-nitro-5H-[1, 3, 4]tiadiazolo [ 3, 2-a ]pyrimidin-5-on som blekgule prismer med smp. 245 - 246°C (spaltning).
Elementæranalyse for C, ,-H...N. 0 . S:
J 15 14 4 4 (3) 6,0 g 2-(4-tert-butylfenyl)-7-hydroksy-6-nitro-5H-[1,3,4]tiadiazolot3,2-a]pyrimidin-5-on ble tilsatt til en blanding av 25 rr.l fosfor-oksyklorid og 4 ml dietylanilin, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved en temperatur på 70 til 80°C i 2 timer. Etter avkjøling ble det dannede bunnfa-1 frafiltrert, vasket i rekkefølge med vann, isopropanol og dietyleter og ga 4,3 g 2-(4-tert-butylfenyl ) -7-klor-6-ni tro- 5H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on som krystaller med smep. 245 - 248°C.
Elementæranalyse for C^H^Cl^^S:
(4) 1,9 g 2-(4-tert-butylfenyl)-7-klor-6-nitro-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on ble suspendert i en blanding av 20 ml etanol og 10 ml dimetylformamid og 5 ml konsentrert vandig ammoniakk ble tilsatt dråpevis til suspensjonen, mens en temperatur på 60 til 70°C ble opprettholdt. Etter oppvarming ved denne temperatur i 2 timer ble blandingen avkjølt og det dannede bunnfall ble separert ved filtrering til å gi 1,3 g 7-amino-2-(4-tert-butyl-fenyl)-6-nitro-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on som blekgule prismer med smp. mer enn 300°C.
Elementæranalyse for C^H^Nj-O^S:
(5) 2,75 g 7-amino-2-(4-tert-butylfenyl)-6-nitro-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on ble oppløst i 200 ml oppvarmet dimetylformamid og 20 ml eddiksyre og 2,Og 5% palladium på kull ble tilsatt oppløsningen. Katalytisk reduksjon ble gjennomført ved en temperatur på 40 til 60°C. Etter at den teoretiske mengde hydrogen var absorbert, ble katalysatoren fjernet ved varm filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det dannede bunnfall ble separert ved filtrering og ga 2,0 g 6,7-diamino-2-(4-tert-butylfenyl)-5H-[1,3,4Jtiadiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on som gule nåler.
Elementæranalyse for C^H^Nc-OS:
På samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1 ble hver av forbindelsene representert ved formel (II) i referanseeksempler 2 til 7 fremstilt. I disse forbindelser med formel (II) er substituentene A, R og X den samme som i eksempler 2 til 7.
REFERANSEEKSEMPEL 8
6,7-diamino-2-fenyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on
(1) På samme måte som beskrevet i trinnene (1), (2), (3) og (4) i referanseeksempel 1 ble 7-amino-6-nitro-2-fenyl-5H-tiazolo[3, 2-a]pyrimidin-5-on med smp. 291-194°C oppnådd. (2) 2,0 q 7-amino-6-nitro-2-fenyl-5H-tiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on ble suspendert i 50 ml 90% dioksan og 3,0 g tinnpulver og 5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring av blandingen ved 80 til 90°C i 30 min. Eventuelt uoppløselig material ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Etter,
avkjøling ble det dannede bunnfall separert ved filtrering og tilsatt til konsentrert vandig ammoniakk. Bunnfallet ble separert ved filtrering og omkrystallisert fra dimetylformamid til å gi 6,7-diamino-2-fenyl-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on som gule nåler med smp. mer enn 300°C.
Elementæranalyse for C12H^qN4<O>S:
På samme måte som beskrevet i trinnene (1), (2), (3) og
(4) i referanseeksempel 1 ble hver av forbindelsene representert med formel (IX) i referanseeksempler 9 til 79 oppnådd. I disse forbindelser er substituentene A, R og X de samme som i de respektive eksempler 9 til 79.
REFERANSEEKSEMPEL 71
2-azido-5-(4-metylfenyl)-1,2,4-tiadiazol
En blanding av 3,67 g 2-amino-5-(4-metylfenyl)-1, 3,4-tiadiazol, 3,89 g p-toluensulfonyl-azid, 0,68 g tetra-butylammonium-hydrogensulfat, 40 ml av en 40% vandig natriumhydroksydoppløsning og 60 ml diklormetan ble kraftig omrørt ved romtemperatur. Etter 2 timer ble koldt vann og diklormetan tilsatt til blandingen og eventuelt uoppløselig material ble fjernet ved filtrering. Diklormetan-laget ble vasket med vann, tørket og diklormetan ble avdestillert. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra metanol til å gi 3,02 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse krystaller med smp. 129 - 130°C (spaltning).
Elementæranalyse for CgH^N^S:
REFERANSEEKSEMPEL 72
2-azido-5- (3-pyridyl)-1,3,4-tiadiazol
Den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd fra 2-amino-5-(3-pyridyl)-1, 3,4-tiadiazol på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 80. Smp. 121 - 123°C (spaltning).
REFERANSEEKSEMPEL 73 - og 74
På samme måte som beskrevet i referanseeksempel 71, ble hver av forbindelsen representert ved formel (IV) i referanseeksempel 73 og 74 oppnådd.
REFERANSEEKSEMPEL 7 5
2-azido-5-styryltiazol
Den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 2-amino-5-styryltiazol på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 71. Smp. 112 - 130°C (spaltning).
Noen av utgangsforbindelsene med formel (V) er nye forbindelser og deres smeltepunkter er angitt i det følgende. Substituentene A, R, og X i de følgende forbindelser er identiske med de tilsvarende i forbindelsene med formel (I) i eksemplene med det tilsvarende nummer. Elementæranalyse og infrarød-absorbsjons-spektrum av forbindelsene med formel (I) beskrevet i eksemplene er vist i det følgende.
De farmakologiske testeksempler og den antiallergiske virkning av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er beskrevet i det følgende i detalj.
TEST- EKSEMPEL 1
(1) Fremstilling av antiserum.
1 mg egg-albumin oppløst i 0,2 ml saltløsning ble tilført intra-muskulært i hver av Sprague-Dawley hanrotter som veide 300 til 350 g (Charles Riber, Japan Inc.), og deretter ble 1 ml av en suspensjon av en sterilisert Bordetella p'ertussis (2 x 10<*>^ celler) i saltløsning tilført intra-peritonealt til rottene. Etter 14 døgn ble blod tatt fra rottene for å oppnå et antiserum. PCA-innholdet i dette serum ble funnet å være omtrent 1:64 til 128 målt med 48 timers PCA i rotter.
(2) Passiv peritoneal anafylakse (PPA) test
Testen ble gjennomført i henhold til metoden til Orange et al (Orange, R.P., Stechschulte, D.J., Austen, K.F. J. Immunol., 105, sidene 1087 - 1095 (1970)). Sprague-
Dawley hanrotter som veide 250 til 400 g (5 rottter pr. gruppe) ble passivt'sensitivert ved tilførsel av 5 ml 5 ganger fortynnet antiserum (fremstilling ved fortynning av det ovennevnte antiserum med saltløsning). 2 timer senere ble 5 ml av en egg-albumin-oppløsning fremstilt ved oppløsning av 2 mg egg-albumin i fosfatbufferet saltløsning inneholdende 0,9 mM kalsiumklorid tilført intraperitonealt til rottene. Etter 5 min. ble rottene drept ved dekapitasjon og peritonealt fluid ble samlet og sentrifugert ved 300 x G ved 4°C i 10 min. Deretter ble mengder av SRS-A og histamin i supernatanten bestemt.
Den kvantitative bestemmelse av SRS-A ble gjennomført i samsvar med metoden til Stechschulte et al (Stechschulte, D.J., Austen, K.F., Bloch, K.J., J. Exp. Med., 125, sidene 127-147 (1967)) under anvendelse av en marsvin-ileumprøve i nærvær av mepyramin og atropin. Mengden av SRS-A ble uttrykt som enhet, dvs. en enhet av SRS-A aktivitet ble definert som den nødvendige konsentrasjon for frembringelse av en kontraksjon i marsvin-ileum med amplitude lik den som frembringes av 5 ng histamin, og den totale frigitte mengde av SRS-A pr. rotter (enhet/rotte) ble beregnet.
Den kvantitative bestemmelse av histamin ble gjennomført ved metoden til Shore et al (Shore, P.A., Bunkhalter,
A.H., Cohn, V.H., J. Pharmacol. Exp. Ther., 127, sidene 182-186 (1959)), og den totale frigitte mengde av histamin pr,'rotter (ug/rotte) ble beregnet.
Ved denne test ble testforbindelsen fremstilt i samsvar med oppfinnelsen tilført på følgende måte. 2 mg av en testforbindelse ble oppløst i 10 ml fosfatbufferet saltløsning inneholdende 0,9 mM kalsiumklorid, en ekvimolar mengde natriumhydroksyd til testforbindelse, 2% dimetylsulfoksyd og 2% etanol og oppløsningen ble tilført intraperiteonealt til rottene i en dose på 1 mg/kg 30 sek. før injeksjon av egg-albumin for indusering av PPA. For en kontroll-gruppe ble samme oppløsning uten testforbindelse og natriumhydroksyd tilført.
Den inhiberende aktivitet på frigivelse av histamin og SRS-A ved PPA-reaksj onen i den behandlede gruppe ble beregnet fra følgende formel:
hvori:
a representerer en middelverdi av frigitt mengde
i kontrollgruppen,
b representerer en middelverdi av frigitt mengde
i den behandlede gruppe,
c representerer en middelverdi av spontant frigitt mengde.
De inhiberende aktiviteter er de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser bestemt ved de ovennevnte tester er vist i tabell 1.
TEST- EKSEMPEL 2
PCA- test
I denne test ble antiserumet beskrevet i test-eksempel 1 anvendt etter at det var fortynnet med saltløsning slik at det ga en blå flekk med en diameter på omtrent 10 mm i den følgende kontroll-gruppe.
Sprague-Dawley hanrotter som veide omtrent 180 g (5 rotter pr. gruppe) ble sensitivert ved injeksjon av 0,05 ml av ' det fortynnede antiserum i barbert dorsal-hud. 48 timer senere ble dyrene tilført 1 ml saltløsning inneholdende 5 mg egg-albumin og 5 mg Evans blåfarge tilført via en halevene. 30 min. senere ble rottene drept ved dekapitasjon og dorsal-huden ble fjernet og lengdeaksen og kortaksen av hver opphovning ble målt.
Ved denne test ble test-forbindelsen tilført som følger.
20 mg av en test-forbindelse ble suspendert i en 0,5%
CMC vandig oppløsning og suspensjonen ble tilført hver av rottene i en mengde på 20 mg/kg 30 min. før antigen-tilførselen. For en kontroll-gruppe ble bare en 0,5% CMC-oppløsning tilført.
Den inhiberende virkning på PCA-reaksjonen i den behandlede gruppe ble beregnet ved hjelp av følgende formel:
hvori:
a representerer middelverdien av blåflekkarealet i
kontroll-gruppen.
b representerer en middelverdi av blåflekkarealet i den behandlede gruppe.
Den inhiberende aktivitet av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser bestemt ved den ovennevnte test er vist i tabell 2.
Tabell 2 forts.
De nye forbindelser kan anvendes sammen med vanlige tilsetningsmidler og bærere og andre komponenter for fremstilling av legemiddelformer som tabletter, sirup-preparater og lignende.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolopyrimidinderivater med den generelle formel (I)
hvori: A representerer en metingruppe eller et nitrogenatom; R representerer fenyl, furyl, tienyl, kromanyl eller 1,4-benzdioksanyl som kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av alkyl eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, metylendioksy og et halogenatom, og X representerer en enkelt binding, en alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en vinylengruppe, som hver kan være bundet til substituenten R via et oksygenatom og kan være substituert med en fenylgruppe, og fysiologisk tålbare salter derav,karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) hvori A, R og X har den ovennevnte betydning, diazoteres med et nitritt i en syre, eller en forbindelse med formel (III) eller en tautomer derav representert ved formel (IV), eller en blanding derav: hvori A, R og X har den ovennevnte betydning, omsettes med en cyaneddiksyreester i nærvær av et alkali og, om ønsket, omsettes en erholdt fri base med en fysiologisk tålbare syre.
2. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 6-(2-fenyletyl)-[1,3,4]-tiadiazolo-[3,2-a]-[1,2,3j-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-9(1H)-on eller et salt derav, karakterisert ved at forbindelsen fremstilles fra tilsvarende utgangsmaterialer.
NO851654A 1984-04-25 1985-04-25 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolopyrimidinderivater NO170584C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59083232A JPS60226887A (ja) 1984-04-25 1984-04-25 トリアゾロピリミジン誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO851654L NO851654L (no) 1985-10-28
NO170584B true NO170584B (no) 1992-07-27
NO170584C NO170584C (no) 1992-11-04

Family

ID=13796575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851654A NO170584C (no) 1984-04-25 1985-04-25 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolopyrimidinderivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4652646A (no)
EP (1) EP0159707B1 (no)
JP (1) JPS60226887A (no)
KR (1) KR920002133B1 (no)
AT (1) ATE49765T1 (no)
AU (1) AU580050B2 (no)
CA (1) CA1250836A (no)
DE (1) DE3575562D1 (no)
DK (1) DK181985A (no)
ES (1) ES542583A0 (no)
FI (1) FI81585C (no)
GR (1) GR850995B (no)
IL (1) IL75012A (no)
MX (1) MX8232A (no)
NO (1) NO170584C (no)
PH (1) PH21387A (no)
PT (1) PT80346B (no)
YU (1) YU44048B (no)
ZA (1) ZA853113B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL85207A (en) * 1987-02-06 1992-06-21 Daiichi Seiyaku Co 6-substituted thiazolo-(and 1,3,4-thiadiazolo-)(3,2-a)-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidin-9(1h)-ones and their preparation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338235A (en) * 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
US4223031A (en) * 1978-05-05 1980-09-16 Mead Johnson & Company Azolopyrimidinones
US4366156A (en) * 1979-03-05 1982-12-28 Mead Johnson & Company Antiallergic methods using diazaheterocyclopurines

Also Published As

Publication number Publication date
FI81585C (fi) 1990-11-12
ES8603500A1 (es) 1985-12-16
KR920002133B1 (ko) 1992-03-12
JPS60226887A (ja) 1985-11-12
FI851617L (fi) 1985-10-26
CA1250836A (en) 1989-03-07
EP0159707B1 (en) 1990-01-24
AU580050B2 (en) 1988-12-22
DK181985A (da) 1985-10-26
PT80346A (en) 1985-05-01
DE3575562D1 (de) 1990-03-01
PT80346B (pt) 1987-06-17
US4652646A (en) 1987-03-24
GR850995B (no) 1985-11-25
IL75012A (en) 1988-12-30
KR850007602A (ko) 1985-12-07
AU4164085A (en) 1985-10-31
FI81585B (fi) 1990-07-31
JPH0421676B2 (no) 1992-04-13
YU44048B (en) 1990-02-28
FI851617A0 (fi) 1985-04-24
PH21387A (en) 1987-10-15
IL75012A0 (en) 1985-08-30
ATE49765T1 (de) 1990-02-15
DK181985D0 (da) 1985-04-23
NO170584C (no) 1992-11-04
YU69385A (en) 1987-10-31
ZA853113B (en) 1985-12-24
EP0159707A3 (en) 1986-10-22
NO851654L (no) 1985-10-28
EP0159707A2 (en) 1985-10-30
MX8232A (es) 1993-12-01
ES542583A0 (es) 1985-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2251453C (en) 5-arylalkyl-substituted pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-ones
JP3071832B2 (ja) 縮合した１，２，４−チアジアジン及び縮合した１，４−チアジン誘導体、これらの製造および使用
SU1480770A3 (ru) Способ получени пирроло-бензимидазолов или их физиологически совместимых солей с неорганическими кислотами
SU1560056A3 (ru) Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей
US4954498A (en) Tricyclic benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
NO159724B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner.
AU2005243482B2 (en) Compounds containing a N-heteroaryl moiety linked to fused ring moieties for the inhibition of NAD(P)H oxidases and platelet activation
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
Suzuki et al. Synthesis and antiallergy activity of [1, 3, 4] thiadiazolo [3, 2-a]-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-9 (3H)-one Derivatives. I
NO164542B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinderivater.
CS241036B2 (en) Method of pyrimidone derivatives production
Temple Jr et al. Substituted 6, 7-dihydroimidazo [1, 2-a] purin-9 (4H)-ones
NO170584B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolopyrimidinderivater
Richardson Jr The Synthesis and Chemistry of Certain 2-Substituted 5, 6-Dihydroimidazo-,-oxazolo-, and-thiazolo [ij] quinolines
US3764598A (en) Pyrimidopyridazine derivatives
GB2089795A (en) Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals
US3957766A (en) Novel nitrofuran compounds and pharmaceutical compositions
US3642996A (en) Antilipemic agents
FI87077B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,3,4/tiadiazolo/3,2-a//1,2,3/triazolo/4,5-d/ pyrimidin-9-onderivat.
CA1073905A (en) Pyrazolo (1,5-a) pyrido (3,2-e) pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
IE780310L (en) Heterocyclopyrimidines
EP0997463A1 (en) Naphthyridine derivatives
US3997547A (en) Phenylimino-2H-quinolizines
KR20030076633A (ko) 트리아조로퀴나졸린 및 피라졸로 트리아조로피리미딘유도체, 의약조성물,아데노신 에이3 수용체 친화제,안압저하제, 녹내장의 예방 및 치료를 위한 제제 및안압저하 방법
JPS58177997A (ja) チアジアゾロピリミジノン誘導体