FI81585C

FI81585C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tiazolo- och /1,3,4/tiadiazolo/3,2-a//1,2,3/triazolo/ 4,5-d/pyrimidin-9(1h)-onderivat.

Info

Publication number: FI81585C
Application number: FI851617A
Authority: FI
Inventors: Sumiro Isoda; Norio Suzuki; Tamotsu Miwa; Shunzo Aibara
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1984-04-25
Filing date: 1985-04-24
Publication date: 1990-11-12
Also published as: DK181985D0; KR850007602A; GR850995B; MX8232A; AU580050B2; FI851617A0; NO170584C; PT80346B; PT80346A; IL75012A; FI81585B; NO851654L; EP0159707A3; NO170584B; DK181985A; KR920002133B1; ES542583A0; FI851617L; JPS60226887A; CA1250836A

Description

1 81535

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiätsolo- ja [1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a][1,2,3]triatsolo[4,5-d]pyrimi-din-9(lH)-onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää triatsolopyrimi- diinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia liikaherkkyyden vastaisina aineina.

Hyvin tunnettua on, että kemiallinen välittäjä, 10 jota vapautuu antigeenivasta-ainereaktiossa, esim. histamiini, esittää merkittävää osaa allergian aiheuttajana. Tyypillisiä tunnettuja aineita, joilla on ehkäisevä vaikutus kemiallisten välittäjien vapautumiseen, on natrium-kromoglykaatti, joka on esitetty GB-patentissa 1 144 906. 15 Tämä yhdiste ei kuitenkaan ole tehokas suun kautta annettuna ja yleensä sitä annetaan sisäänhengittämällä tai toisin paikallisin antotavoin vesiliuoksenaan. Yhdisteen anto sisäänhengittämällä tuottaa selviä vaikeuksia annettaessa sitä pikkulapsille tai lapsille eikä sitä lisäksi 20 voida antaa potilaille, jotka ovat herkkiä jauheen aiheuttamalle ärsytykselle, ja vesiliuoksen paikallinen anto rajoittuu vain antoon nenäonteloon. Täten erinomaisten allergian vastaisten, oraaliseen antoon sopivien aineiden kehittäminen on ollut toivottavaa jo kauan.

25 Tuloksena laajoista tutkimuksista antiallergisesti aktiivisten yhdisteiden löytämiseksi tämän keksinnön tekijät totesivat, että uusilla triatsolopyrimidiinijohdannaisilla, joita esittää alla oleva kaava (I), on erinomainen allergian vastainen vaikutus. Keksinnön kohteena 30 on siten menetelmä tiatsolo- ja [1,3,4]tiadiatsolo- [3,2-a][1,2,3]triatsolo[4,5-d]pyrimidin-9(lH)-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (1) 2 81 585 r-x-4 Ύ 'ν (I) Ο Η 10 jossa A on CH tai N; R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla ryhmästä, jonka muodostavat 1-4 hiiliatomia sisältävä al-kyyliryhmä, sykloheksyyliryhmä, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, halogeeniatomi, metyleenidioksiryh-15 mä, -(CH2)2C(CH3)2- ja -(CH2)4-, tai tienyyli-, furyyli-, pyridyyli-, kromanyyli-, kromenyyli-, isokromanyyli-, bentsodioksanyyli- tai isoksatsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä, jonka muodostavat 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyy-20 liryhmä, halogeeniatomi, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH2C(CH3)2CH2~ ja -CH2CH(CH3)CH2CH2-, ja X on yksinkertainen sidos, 25 -<CH2>nl"' ~CH=CH-' ~C(CH3>2CH2~' -c*ch-' ~0(CH2)n2~' -S(CH2)n3~ tai -CH-CH2~, joissa nl on 1 - 4 ja n2 ja n3 $ ovat 1 tai 2, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien 30 suolojen valmistamiseksi.

Kondensoitu rengas, joka on oleellisena osana tämän keksinnön yhdisteissä, SO tiatsolo[3,2-a][1,2,3]tri-atsolo[4,5-d]pyrimidiini ja [l,3,4]tiadiatsolo[3,2-a]- [1,2,3]triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, on uusi kondensoitu 35 rengas, joka on ensimmäisen kerran syntetisoitu tämän keksinnön yhteydessä.

It 3 815S5 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on seuraavat tyypilliset ominaisuudet: a) Näillä yhdisteillä on ehkäisevä vaikutus ke- 5 miallisten välittäjien vapautumiseen, joita muodostuu antigeeni vasta-ainereaktiossa, ei ainoastaan histamiinin vapautumiseen, joka on ollut hyvin tunnettu kemiallisena välittäjänä, vaan myös niin sanotun "hitaasti reagoivan anafylaksis"-aineen (SRS-A) vapautumiseen, jonka on viime 10 aikoina todettu esittävän merkittävää osaa kemiallisena välittäjänä astmakohtauksessa.

b) Näillä yhdisteillä on tällainen ehkäisevä vaikutus suun kautta annettuna.

Nämä yhdisteet ovat sen vuoksi käyttökelpoisia 15 hoidettaessa ja ennaltaehkäistäessä allergisia sairauksia kuten keuhkoastmaa, allergisia maha-suoli-sairauksia, allergista nuhaa, heinänuhaa, nokkosihottumaa ja näiden kaltaisia sairauksia.

Esimerkkejä kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä subs-20 tituentteina olevista alkyyliryhmistä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, tert-bu-tyyliryhmät ja näiden kaltaiset ryhmät.

Allergian vastaisen vaikutuksen kannalta edullisia ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee 25 alkyleeniryhmää ja R merkitsee fenyyliryhmää, jossa voi olla substituenttina yksi tai useampia substituentteja ryhmästä, jonka muodostavat alkyyliryhmä, alkoksiryhmä ja halogeeniatomi. Edullisimpia ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee etyleeniryhmää ja R merkitsee 30 fenyyliryhmää, halogeenifenyyliryhmää tai alkyylifenyyli- ryhmää.

Vaikkakin kaavan (I) mukaiset yhdisteet on esitetty mukavuussyistä ΙΗ-9-okso-yhdisteinään, on selvää, että näillä yhdisteillä on seuraavat tautomeerimuodot (I'), 35 (I") ja (I"'), joiden valmistus sisältyy tämän keksinnön piiriin.

* 81585 e» z=«-{TBri ° (I’) 10 /yV\ __ ΚΆ ' ^ v R~x~\ I ,/ ν»γΝι' Vly^/

OH O

(I"‘) (I") 15

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan kek-20 sinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jolla on kaava (II) s ^nv.nh2 o 30 jossa R, X ja A ovat edellä määritellyt, tai sen suola diatsotoidaan natriumnitriitillä hapossa tai typpihapok-keen esterillä, tai b) yhdiste, jolla on kaava (III) 35

II

5 81585 5^ν3 R -X—d A (HI) V* 5 tai sen tautomeeri, jolla on kaava (IV) 10 ,s ^f^N\ R-X—ά |N (IV) joissa kaavoissa A, R ja X ovat edellä määritellyt, tai 15 näiden tautomeerien seos saatetaan reagoimaan syaanietik-kahappoesterin kanssa liuottimessa emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen.

Diatsotoitaessa kaavan (II) mukaista yhdistettä 20 tai sen suolaa natriumnitriilillä hapossa (menetelmävaih-toehto a) voidaan happona käyttää epäorgaanista happoa kuten esimerkiksi kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa tai näiden kaltaisia happoja, orgaanista happoa kuten esimerkiksi etikkahappoa, propionihappoa tai näiden kaltaisia 25 happoja tai niiden seoksia. Diatsotointireaktiossa nitriittiä käytetään ainakin ekvimoolimäärin kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen nähden, ja happoa käytetään tavallisesti suuri ylimäärä kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen nähden. Reaktio voidaan suorittaa yleensä jäillä jäähdyt-30 täen tai enintään huoneen lämpötilassa (noin 1-30 °C:ssa) noin 30 minuutin - noin 10 tunnin aikana.

Vaihtoehtoisesti edellä mainittu diatsotointi voidaan suorittaa antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida typpihapoke-esterin kuten isoamyylinitriitin, 35 tert-butyylinitriitin, jne kanssa liuottimessa kuten di-metyyliformamidissa, jne.

6 81585

Menetelmävaihtoehtoa (b) kuvaa seuraava reaktio- kaavio Y"’ ~ .•k’'1'/ — ™ 10 (III) (IV) 15 jossa A, R ja X ovat edellä määriteltyjä. Tässä menetelmässä kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jota esittää kaava (IV), tai niiden seos saatetaan reagoimaan syaanietikkahappoesterin kuten metyylisyaaniase-taatin, etyylisyaaniasetaatin ja näiden kaltaisen esterin 20 kanssa, liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa jne, alkalin kuten natriumalkoholaatin, so natariummetylaatin tai natariumetylaatin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa rajoissa huoneen lämpötila -käytettävän liuottimen kiehumispiste noin 30 minuutin -25 noin 10 tunnin aikana.

Edellä mainituissa menetelmissä käytettävät kaavojen (II), (III) ja (IV) mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa seuraavin menetelmin

II

7 81585

R-X~C li —* R-x—C I li —~ r-x —C I II

VnY^«o2 5 O o (V) (VI) (VII) „ - *-<ιχ:;- .-.<0Q....

o o (Vili) (IX) 15 jossa A, R ja X ovat edellä määriteltyjä.

Myöskin eräät kaavan (V) esittämistä yhdisteistä ovat uusia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa tunnetun menetelmän mukaisesti, jolla valmistetaan tiadiatsolijohdannaisia kuten on kuvattu esimerkiksi patenttihakemuk- 20 sessa JP (OPI) nro 177997/83 (tässä käytettynä termi "OPI" tarkoittaa tutkimatonta julkaistua patenttihakemusta), tai tunnetulla menetelmällä, jolla valmistetaan ti-atsolijohdannaisia kuten on kuvattu esimerkiksi artikkelissa Ya.G. Bälon, M.D. Shul'man, N.V. Kuznetsov; Zh.

25 Org. Khim., Voi. 15, nro 11, s 2351, 1979.

Edellä mainittuja menetelmiä lähtöaineiden valmistamiseksi selostetaan seuraavassa yksityiskohtaisesti.

Kaavan (VI) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa antamalla kaavan (V) mukaisen yhdisteen reagoida maloni- 30 happoesterin, edullisesti 2,4,6-trikloorifenyylimalonaa-tin kanssa, ilman liuotinta tai inertin liuottimen, esimerkiksi Dowtherm A:n, jne läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa välillä noin 100 - noin 250 °C noin 30 minuutin - noin 10 tunnin kuluessa.

35 Kaavan (VII) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa antamalla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reagoida savua- β 81585 van typpihapon kanssa ilman liuotinta tai inertin liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi etikkahapon, dietyylieet-terin jne läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa jäillä jäähdyttäen tai lämpötilan ollessa enintään noin 80 °C 5 noin 30 minuutin - noin 15 tunnin aikana.

Kaavan (Vili) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa antamalla kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reagoida fosforioksikloridin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa ja liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Ensisi-10 jäisiä happoa sitovia aineita ovat orgaaninen emäs kuten dimetyylianiliini, dietyylianiliini, tripropyyliamiini jne. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan - noin 100 °C:n välillä, noin 30 minuutin -noin 5 tunnin kuluessa.

15 Kaavan (IX) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa antamalla kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reagoida ammoniakin kanssa liuottimen, esimerkiksi alkoholin, dimetyy-liformamidin, dioksaanin ja näiden kaltaisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktio voidaan suorittaa 20 jäillä jäähdyttäen tai enintään noin 80 °C:n lämpötilassa noin 30 minuutin - noin 5 tunnin kuluessa.

Kaavan (II) mukaista lähtöyhdistettä voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (IX) mukaista yhdistettä tavallisen pelkistysreaktion mukaisesti, esimerkiksi pel-25 kistämällä katalyyttisesti käyttäen palladiumia tai pelkistämällä metallin ja hapon, esimerkiksi tinan ja kloo-rivetyhapon avulla.

Kaavojen (III) ja (IV) mukaisia lähtöaineita, jotka esiintyvät tautomeereina, voidaan valmistaa antamalla 30 kaavan (V) mukaisen yhdisteen reagoida alkalin ja p-tolu-eenisulfonyyliatsidin kanssa liuottimen kuten dikloorime-taanin läsnäollessa tai ilman sitä.

Esimerkkejä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloista ovat alkalimetallisuolat kuten natrium- ja kalium-35 suolat, maa-alkalimetallisuolat kuten kalsiumsuola, ja amiinisuolat kuten ammonium-, tris(hydroksimetyyli)amino- li 9 81 585 metaani- ja N-metyyliglukamiinisuolat, ja näiden kaltaiset suolat.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden erinomainen allergian vastainen vaikutus on vahvistettu arvioimalla ehkäi-5 sevä vaikutus histamiinin ja SRS-A:n vapautumiseen, joka on aiheutettu passiivisen vatsakalvo-anafylaksia-(PPA)-reaktion avulla rotalla, samoin kuin ehkäisevä vaikutus passiiviseen iho-anafylaksia (PCA)-reaktioon rotilla. Näiden kokeiden tuloksena on todettu, että kaavan I mu-10 kaiset yhdisteet ehkäisevät ei ainoastaan histamiinin vapautumista vaan merkittävästi myös SRS-A:n vapautumista PPA-reaktiossa, ja ne ehkäisevät merkittävästi myös PCA-reaktiota, kun niitä annetaan suun kautta. Täten keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on todettu ole-15 van voimakas allergian vastainen vaikutus ja sen vuoksi ne ovat käyttökelpoisia allergian vastaisina aineina suun kautta annettuina.

Sitä vastoin natriumkromiglykaatti, joka on ollut tunnettu allergian vastaisena aineena, jolla on ehkäisevä 20 vaikutus kemiallisten välittäjien vapautumiseen, ei ehkäissyt SRS-A:n vapautumista PPA-reaktiossa eikä myöskään ehkäissyt PCA-reaktiota suun kautta annettuna.

Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan yleisesti antaa suun kautta annosmäärän ollessa 25 noin 150 mg - noin 600 mg, 2-3 kertaa päivässä täysikasvuiselle ihmiselle, farmaseuttisen valmisteen kuten tablettien, kapselien, siirappien ja näiden kaltaisten valmisteiden muodossa.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden toksisuus on suh-30 teellisen alhainen, ja LDgg-arvot, jotka on määritetty rotilla suun kautta annettuna, ovat korkeammat kuin 2 g/kg esimerkeissä 1, 9, 17, 18, 20, 21, 23, 42, 47, 48, 49, 50, 53, 54 ja 55 valmistettujen yhdisteiden osalta.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 35 allergian vastaista vaikutusta kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisesti, koe-esimerkkien avulla.

10 81 585

Koe-eslmerkkl 1 (i) Vastaseerumin valmistus 1 mg munanvalkuaista, liuotettuna 0,2 ml:aan suolaliuosta, annettiin lihaksensisäisesti kullekin Sprague-5 Dawley-urosrotista, joiden paino oli 300-350 g (Charles

River Japan Inc.), ja sitten rotille annettiin vatsaontelon sisäisesti 1 ml suspensiota, jossa oli steriloituja Bordetella pertussis-soluja (2 x 101® solua) suolaliuoksessa. 14 päivän kuluttua rotista otettiin verta vasta-10 seerumin saamiseksi. Tämän seerumin PCA-tiitterin todettiin olevan noin 1:64 - 128 mitattuna 48 tunnin kuluttua PCA-rotilta.

(ii) Passiivinen vatsakalvo-anafylaksia (PPA)-koe

Koe suoritettiin Orange'n ym:n menetelmän mukai- 15 sesti [Orange, R.P., Stechschulte, D.J., Austen, K.F., J.Immunol., 105, s 1087-1095 (1970)]. Sprague-Dawley-urosrottia, joiden paino oli 250-400 g (5 rottaa ryhmässä), herkistettiin passiivisesti antamalla 5 ml 5-kertai-sesti laimennettua vastaseerumia (valmistettu laimenta-20 maila edellä mainittua vastaseerumia suolaliuoksella). 2 tunnin kuluttua rotille annettiin vatsaontelon sisäisesti 5 ml munanvalkuaista fosfaattipuskuroituun suolaliuokseen, jossa oli 0,9 mmoolia kalsiumkloridia. 5 minuutin kuluttua rotat tapettiin katkaisemalla kaula, ja vatsaon-25 teloneste sekoitettiin ja sentrifugoitiin (300 x G/4 °C) 10 minuuttia. Sitten pintakerroksesta määritettiin SRS-A ja histamiinimäärät.

SRS-A:n kvantitatiivinen määritys suoritettiin Stechschulte'n ym:n menetelmän mukaisesti [Stechschulte, 30 D.J., Austen, K.F, Bloch, K.J., J. Exp. Med., 125, s 127- 147 (1967)] käyttämällä marsun sykkyräsuolinäytettä mepy-ramiinin ja atropiinin läsnäollessa. SRS-A:n määrä ilmoitettiin yksikköinä, so yksi SRS-A-aktiivisuusyksikkö määritettiin konsentraationa, joka tarvittiin aiheuttamaan 35 marsun sykkyräsuolen supistumisen amplituudin samaksi

II

1X 81585 kuin amplituudi, jonka aiheutta 5 ng:tä histamiinia, ja laskettiin vapautuneen SRS-A:n kokonaismäärä rottaa kohden (yksikköä/rotta).

Histamiinin kvantitatiivinen määritys suoritettiin 5 Shore'n ym:n menetelmän mukaisesti [Shore, P.A., Bunkhal-ter, A.H., Cohn, V.H., J. Pharmacol. Exp. Ther., 127, s 182-186 (1959)], ja laskettiin vapautuneen histamiinin kokonaismäärä rottaa kohden (pg/rotta).

Tässä kokeessa keksinnön mukaisesti valmistettua 10 koeyhdistettä annettiin seuraavalla tavalla. 2 mg koeyh-distettä liuotettiin 10 ml:aan fosfaattipuskuroitua suolaliuosta, jossa oli 0,9 mmoolia kalsiumkloridia, koeyh-disteeseen nähden ekvimoolimäärä natriumhydroksidia, 2 % dimetyyllsulfoksidia ja 2 % etanolia, ja liuosta annet-15 tiin vatsaontelon sisäisesti rotille annoksena 1 mg/kg 30 sekuntia ennen kuin injektoitiin munanvalkuaista PPA:n aiheuttamiseksi. Kontrolliryhmälle annettiin samaa liuosta ilman koeyhdistettä ja natriumhydroksidia.

Histamiinin ja SRS-A:n vapautumista ehkäisevä vai-20 kutus PPA-reaktion yhteydessä käsitellyllä ryhmällä laskettiin seuraavan kaavan mukaisesti:

Ehkäisy (%) - x 100

a—C

25 jossa a merkitsee kontrolliryhmässä vapautuneen määrän keskiarvoa, b merkitsee käsitellyssä ryhmässä vapautuneen määrän keskiarvoa, ja c merkitsee spontaanisesti vapautuneen määrän keskiarvoa.

30 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden inhibioivat vaikutukset, jotka määritettiin edellä esitetyin kokein, on esitetty taulukossa 1.

12 81 585

Taulukko 1

Yhdiste _Ehkäisy (%)

esimerkissä__Histamiini SRS-A

1 83 64 2 85 52 3 93 42 8 83 37 9 80 50 11 89 66 12 87 52 17 82 55 23 84 51 27 81 63 32 87 63 33 82 70 35 88 45 36 83 41 41 91 62 42 99 54 43 75 59 44 81 70 57 86 61 62 94 55 66 89 47 80 91 42 82 82 52 DSCG* 93 0 DSCG: Natriumkromoglykaatti (annettuna 1 mg/kg kehon painoa) n x) 13 81 585

Koe-esimerkki 2 PCA-koe Tässä kokeessa koe-esimerkissä 1 selostettua vas-taseerumia käytettiin sen jälkeen kun sitä oli laimennet-5 tu suolaliuoksella siten, että saatiin sininen täplä, jonka läpimitta oli noin 10 mm seuraavassa koeryhmässä.

Sprague-Dowley-urosrottia, joiden paino oli noin 180 g (5 rottaa ryhmässä), herkistettiin injektoimalla 0,05 ml laimennettua vastaseerumia ajeltuun selkänahkaan.

10 48 tunnin kuluttua eläimet altistettiin 1 ml :11a suola liuosta, jossa oli 5 mg munanvalkuaista, ja häntälaski-mon kautta annettiin 5 mg Evans blue-värlainetta. 30 minuutin kuluttua rotat tapettiin katkaisemalla kaula. Sel-känahka poistettiin, ja mitattiin kunkin täplän pituus- ja 15 poikittaisakselit.

Tässä kokeessa koeyhdistettä annettiin seuraavasti. 20 mg koeyhdistettä suspendoitiin 0,5-prosenttiseen CMC:n vesiliuokseen, ja suspensiota annettiin kullekin rotista määrä 20 mg/kg 30 minuuttia ennen antigeenille altista- 20 mistä. Kontrolliryhmälle annettiin ainoastaan 0,5-pro-senttista CMC-liuosta.

Ehkäisevä vaikutus PCA-reaktioon käsitellyllä ryhmällä laskettiin seuraavan kaavan mukaisesti: 25 Ehkäisy (%) = —— x 100 a jossa a merkitsee sinisen täplän pinta-alan keskiarvoa kontrolliryhmällä, 30 b merkitsee sinisen täplän pinta-alan keskiarvoa käsitellyllä ryhmällä.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden inhibioiva vaikutus, joka määritettiin edellä esitetyin kokein, on esitetty taulukossa 2.

14 81 5 S 5

Taulukko 2

Yhdiste Ehkäisy (%) esimerkissä__________ 1 46 6 36 7 40 9 52 11 32 12 36 13 34 17 50 21 35 23 31 24 45 28 34 29 39 : 31 32 32 35 33 47 35 45 36 40 39 38 42 48 45 57 47 38 64 33 69 34 (jatkuu) is 81585

Taulukko 2 (j atkoa)

Yhdiste esimerkissä_Ehkäisy (%) 73 48 5 75 32 80 31 83 44 DSC6 8 * ) 10 DSCG: Natriumkromoglykaatti (annettuna 100 mg/kg kehon painoa)

Keksinnön mukaista menetelmää ja siinä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta valaistaan yksityiskohtaisemmin 15 seuraavilla esimerkeillä ja viite-esimerkeillä.

Esimerkki 1 6-(4-tert-butyylifenyyli)-(1,3,4]tiadiatsolo-[3,2-a][1,2,3]triatsolo[4,5-d]pyrimidin-9(lH)-oni 1,0 g 6,7-diamino-2-(4-tert-butyylifenyyli)-5H-20 [l,3,4]tiadiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia suspendoitiin seokseen, jossa oli 20 ml väkevää suolahappoa ja 20 ml vettä, ja siihen lisättiin tiputtamalla 2 ml vesiliuosta, jossa oli 0,70 g natriumnitriittiä, jäähdyttämällä 5 °C:n alapuolelle ja sekoittaen. Seosta sekoitettiin tuossa 25 lämpötilassa 1,5 tuntia ja sitten laimennettiin vedellä.

Muodostunut sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen kloroformi-etanoliseoksesta, jolloin saatiin 0,88 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisina prismoina. Sulamispiste: 293-296 °C (hajoten).

30 Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1 valmistettiin kutakin seuraavista kaavan (I) mukaisista esimerkkien 2-8 yhdisteistä.

ie 815S5

Esim. A R-X- Sulamispiste °C

nro _________

5 /-V

2 N (CH3)2CH—/ 269 - 271 3 N CH30-^ 285 - 287

10 N

4 N <^~ y— > 300 5 CH (CH3)2CH-/ \- 305 - 307 15 6 CH > 300 20 7 CH (Χλ 8 CH <^~^)— > 300 25

Esimerkki 9 6-(2-fenyylietyyli)-(1,3,4]tiadiatsolot3,2-a]- [1,2,3]triatsolo[4,5-d]pyrimidin-9(1H)-oni 10,7 g 7-amino-6-nitro-2-(2-fenyylietyyli)-5H-30 [l,3,4]tiadiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia suspendoitiin 130 ml:aan dioksaania ja siihen lisättiin 18 g tinajauhetta. Sitten varovaisesti kiehutettuun ja palautusjäähdytettyyn suspensioon lisättiin tiputtamalla 22 ml väkevää suolahappoa. Varovaista kiehuttamista ja palautus-35 jäähdytystä jatkettiin edelleen, ja kun oli todettu lähtöaineen kadonneen liukenematon aines poistettiin suodat- 17 81 585 tamalla. Suodos konsentroitiin ja sakka erotettiin suodattamalla ja suspendoitiin 300 ml:aan väkevän suolahapon ja veden seosta (til.suhde 1:1). Suspensioon lisättiin sitten 5 °C:n alapuolella olevassa lämpötilassa tiputta-5 maila 20 ml vesiliuosta, jossa oli 6,2 g natriumnitriit-tiä ja sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 5 °C:ssa 3 tuntia, sakka erotettiin suodattamalla. Vedellä pesemisen ja kuivauksen jälkeen sakka kiteytettiin uudelleen kloro-formi-etanoli-seoksesta, jolloin saatiin 5,3 g otsikon 10 yhdistettä. Sp. 295-296 °C.

Samalla tavalla kuin esimerkissä 9 on selostettu valmistettiin kutakin seuraavista kaavan (I) mukaisista esimerkkien 10 - 79 yhdisteistä.

Esim.

is 81585 nro Λ _R-X-__SP ( °C)

OTT

10 N > 300

CH

3 CH3 CH 0 OCH

11 N 3 / 3 276 - 278 12 N > 300 13 N 0~ 296 - 298

Ci 14 N / 290 - 292 15 N Ci—296 - 299

Ci 16 N Ci —(^ y>~ > 300 17 N Cl > 300

II

19 81 5 85

Esim.

nro A _R-X-_______Sp (°C) ΓΊ 18 H CH^O^ > 300 19 N JL JL > 300 c2h5 o 20 N Jl JL > 300 (ch3) 3c ^ 0 ^ 21 N JL JL > 300 22 N > 300 23 N 1 fl > 300 24 N I J > 300 25 N 3 TX 280 - 283 20 8 1 5 85 r-'sim.

nro --- -______ro 26 n I1 ch3 295 ~ 297 27 n (I ii i JL > 300 c2h5 ^

28 N II

1 Ji 253 - 256

(CH3) 3C

29 N S Γ J* J 225 - 230 (ch3) 3c

CH

-: 30 n 3 I-Π II II > 300 ch3 s CH v _ XX 270-273

C2H5 S

32 N Π H

II > 300 C£ 33 n Col s

II

21 81585

Esim.

nrO A _R-X-_ _ SP (°C) CH3 34 N X j \ > 300 ch3 35 N f ? 300

Ss/Ns CH3 36 N 298 - 303 37 N Γ 297 - 300 (ch3)3c "'o''

38 h OCT

39 " OCX

40 N | If I 260 - 280 (ei selvä) 41 n cx0x 22 81 585

Esim.

nro _A_ _R-X-_ _SP (aC) 42 N CH2~ > 300 43 N (CHO-C—/ y— CH_- 267 (hajoten) -3 3 \_/ 2 (ei selvä) 44 N CH30—CH2~ > 300 45 N F^fy-CH2- 285 - 288 46 N Cl—J— CH2- > 300 47 N — > 300 ch3 48 N (CH2)2~ ^77 ~ ^7^ CI\ 49 N \7~“{CH2)2~ 276 " 278

II

Esim.

23 81 585 _nro A _R-X-_ SP Cc) 50 N CH3—^ —(CH2)2- 284 - 285 CH3° 51 N ^ CH2) 2~ 285 - 287 52 N CH30—^ ^~^CH2)2~ 270 " 272 53 N F—(CH2)2- 284 - 286 C\ 54 N / V-(CH2)2- 277 - 279 55 N Cl—^ ^—(ch2) 2~ 290 - 292

Cl 56 N CA_H\ ^~(CH2)2~ 295 " 297 24 81 585

Esim.

nro A _R^_____SP ( °C)

Q

57 N CH-CH - 265 - 267 ό 58 N ^Λ-ΟΗ(αΗ3)-αΗ2- 276 - 278 59 N ^ y~C(CH3)2-CH2- 297 - 302 60 N f>(CH2)3- 265 - 267 61 N ^ (CH2)4~ 279 - 281 62 N ^ —CH-GH- > 300

Q

63 N ^C=CH- > 300 Ö

II

25 81 585 £sinu nro A _R-X-_ _SP ( °C) 64 N · ^ OCH2- > 300 65 N (CH3)3C—^ OGH2- > 300 66 N F—OCH2- 283 - 285 67 N Cl-φ- OCH2- > 300 rwocv 68 N I l| \ > 300 69 N (CH3)3C^-0(CH2)2- 245 - 248 (hajoten) 70 N ^ ^-SCH2- 249 - 251 n N «W-Q-SCH,- 288 - 290 26 81 585

Esim.

nr° A _R-X-_ _SP (°C) 72 N ^)-S(CH2) 2- 228 - 230

Cl 73 CH CH30-|3>- 270 - 275 74 CH j| > 300 75 CH l [ > 300 76 CH f \-(CH2)2- 250 - 253 '—'* (hajoten) CS, 77 CH ί —(CH2) 2~ 232 “ 233 (hajoten)

Cl 78 N fj-(CH2)2- 273 - 276 n-C^H.-O 6 13 v 79 N / (cH2)2~ 212 " 214 li 27 81585

Esimerkki 80 6-(4-metyylifenyyli)~/ί f 3,4^tiadiatsolo/3,2-aJ-/1,2,3/triatsolo^,5-d^pyrimidin-9(1H)-oni-mono-hydraatti 5 3,12 g etyylisyaaniasetaattia lisättiin 15 ml:aan etanoliliuosta, jossa oli 1,88 g natriumetylaattia ja sekoittamisen jälkeen liuokseen lisättiin 3,0 g 2-atsido-5-(4-metyylifenyyli)-l,3,4-tiadiatsolia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia ja sitten kiehu-10 tettiin varovaisesti palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Sen jälkeen kun seoksen oli annettu jäähtyä, sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja lisättiin laimeaan suolahappoon. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 2,54 g otsikon yhdistettä 15 värittömänä jauheena. Sp yli 300°C.

Samalla tavalla kuin esimerkissä 30 on selostettu, valmistettiin kutakin seuraavista kaavan (I) mukaisista esimerkkien 81-84 yhdisteistä.

Esim* A R-X- Sp °C

20 nro- 81 N ^ > 300 25 (ch3)c 82 N / \— 250 - 253 30 Λ/Ύ 83 N I 284 - 287 35 84 CH ^ ^-CH-CH- > 300 28 81 585

Esimerkki 85 6-(4-tert-butyylifenyyli)-/1,3,47tiadiatsolo-/3,2-a/^l,2,37triatsolo/^4,5-d7pyrimidin-9 (1H) — oni, tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuola 5 Seosta, jossa oli 0,80 g esimerkissä 1 saatua tuotetta ja 0,296 g tris(hydroksimetyyli)aminometaania, lämmitettiin etanolissa. Sen jälkeen kun seoksen oli annettu jäähtyä, muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,861 g otsikon yhdistettä. Sp 160-165°C (ei selvä).

Esimerkki 86 6- (4-metoksifenyyli) -/l,3,47tiadiatsolo^3,2-slJ-/1,2,iatsolo,/3 · 5-d/pyrimidin-9 (1H) -oni, tr is-(hydroksimetyyli)aminometaanisuola 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 85 on selostettu, esimerkissä 3 saadusta yhdisteestä ja tris(hydroksimetyy-li)aminometaanista valmistettiin otsikon yhdistettä.

Sp: 160-165°C (ei selvä).

Esimerkki 87 20 6-(2-fenyylietyyli)-^1,3,4/tiadiatsolo^,2-a7- /1, 2, S^triatsolo^,5-d7pyrimidin-9(1H)-oni, nat-riumsuola-monohydraatti 22,35 g esimerkissä 9 saatua tuotetta suspendoi-tiin 300 ml:aan vettä, ja suspensioon lisättiin 79 ml 25 1-norm.natriumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen sekoitettiin tunnin ajan. Kaikki liukenematon aines erotettiin suodattamalla, ja suodos konsentroitiin vakuumis-sa noin 100 ml:n tilavuiseksi. Konsentraattiin lisättiin 500 ml isopropanolia ja sen jälkeen kun seoksen oli annet-30 tu olla paikoillaan jäillä jäähdyttäen, muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin isopropanolilla ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa 4 tuntia, jolloin saatiin 19,4 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena aineena.

Sp: yli 300°C (kidevettä poistui noin 150°C:ssa).

35 NMR ( $ D20:ssa): 2,6-3,3 (4H,m), 6,90 (5H,s).

Il 29 81 585

Esimerkki 88 6-(2-fenyylietyyli)-/1,3,4/tiadiatsolo/3,2-aJ-/1,2,37triatsolo/4,5-d7pyrimidin-9(1H) -oni, ka-liumsuola-seskvihydraatti 5 Otsikon yhdistettä saatiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 87 käyttämällä esimerkissä 9 saatua tuotetta ja 1-norm.kaliumhydroksidin vesiliuosta, kuivaamalla kuitenkin tuotetta ilmassa 3 päivää. Sp. yli 300°C (kidevettä poistui noin 90°C:ssa).

10 NMR (^D20:ssa): 2,6-3,3 (4H,m), 6,90 (5H,s).

Esimerkki 89 6-(2-fenyylietyyli)-/1,3,£7tiadiatsolo/3,2-a/-/1,2,37triatsolo/3 , 5-d7pyrimidin-9 (1H) -oni, li-tiumsuola-dihydraatti 15 Otsikon yhdistettä saatiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 87 käyttämällä esimerkissä 9 saatua tuotetta ja 1-norm. litiumhydroksidin vesiliuosta, kuivaamalla kuitenkin tuotetta ilmassa 3 päivää. Sp. 247-255°C (hajoten ja kideveden poistuessa noin 150°C:ssa). 20 NMR ( S D20:ssa): 2,6-3,3 (4H,m), 6,90 (5H,s).

Edellä olevissa esimerkeissä käytettyjen kaavojen (II), (III), (IV) ja (IX) mukaisten lähtöaineiden synteesejä on selostettu seuraavissa viite-esimerkeissä. Näissä viite-esimerkeissä lähtöaineiden substituentit A, R ja X 25 ovat samoja kuin substituentit vastaavan numeron omaavien esimerkkien kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä.

Kaavan (II) mukaisen lähtöyhdisteen synteesi Viite-esimerkki 1 6,7-diamino-2-(4-tert-butyylifenyyli)-5Η-/Ϊ,3,47-30 tiadiatsoloZ.3» 2-a7pyrimidin-5-oni (i) Seosta, jossa oli 9,3 g 2-amino-5-(4-tert-butyyli-fenyyli)-1,3,4-tiadiatsolia, 20 g 2,4,6-trikloorifenyyli-malonaattia ja 50 ml Dowtherm A:ta, lämmitettiin 120-130°C:n lämpötilassa 2 tuntia. Senjälkeen kun seoksen oli annettu 35 jäähtyä, sakka erotettiin suodattamalla, pestiin peräkkäin 30 81 585 isopropanolilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 11,6 g 2-(4-tert-butyylifenyyli)-7-hydroksi-5H-/1,3,4/-tiadiatsolo/3,2-a7pyrimidin-5-onia värittömänä kiteisenä jauheena, jonka sulamispiste oli 265-268°C (hajoten).

5 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C15H15N3°2S:

Laskettu: C 59,78, H 5,02, N 13,94 % Löydetty: C 60,19, H 5,34, N 13,62 % (ii) 10,0 g 2-(4-tert-butyylifenyyli)-7-hydroksi-5H-/1,3,£/tiadiatsolo/1,2-a7pyrimidin-5-onia suspendoitiin 10 100 ml:aan etikkahappoa, ja suspensioon lisättiin tiputta malla 15 ml savuavaa typpihappoa pitäen lämpötila 80°C:ssa. Reaktion päätyttyä seos jäähdytettiin ja sakka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 7,1 g 2-(4-tert-butyylifenyyli) -7-hydroksi-6-nitro-5H-/l,3,4/tiadiatsolo-15 /3,2-a7pyrimidin-5-onia vaaleankeltaisina prismoina, joiden sulamispiste oli 245-246°C (hajoten). Alkuaineanalyysi yhdisteelle (-ΐ5Ηΐ4Ν4°4^ ’·

Laskettu: C 52,01, H 4,07, N 16,18 % Löydetty: C 52,08, H 4,43, N 16,18 % 20 (iii) 6,0 g 2-(4-tert-butyylifenyyli)-7-hydroksi-6-nitro-5H-/1,3, ^/tiadiatsolo^/S, 2-a7pyrimidin-5-onia lisättiin seokseen, jossa oli 25 ml fosforioksikloridia ja 4 ml di-etyylianiliinia, ja saatua seosta lämmitettiin 70-80°C:n lämpötilassa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut 25 sakka suodatettiin erilleen, pestiin peräkkäin vedellä, isopropanolilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 4,3 g 2-(4-tert-butyylifenyyli)-7-kloori-6-nitro-5H-/I,3,47tiadiatsolo/3,2-a7pyrimidin-5-onia kiteinä, joiden sp. oli 245-248°C.

30 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^^H^^CIN^O^S:

Laskettu: C 49,38, H 3,32, N 15,36 % Löydetty: C 49,02, H 3,27, N 15,48 % (iv) 1,9 g 2-(4-tert-butyylifenyyli)-7-kloori-6-nitro-5H-/1,3,47tiadiatsolo/3,2-a7pyrimidin-5-onia suspendoi-35 tiin seokseen, jossa oli 20 ml etanolia ja 10 ml dimetyy- ii 3i 81585 liformamidia, ja suspensioon lisättiin tiputtamalla 5 ml väkevää ammoniakin vesiliuosta pitämällä lämpötila välillä 60-70°C. Kun seosta oli pidetty tässä lämpötilassa 2 tuntia, se jäähdytettiin ja muodostunut sakka erotet-5 tiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,3 g 7-amino-2-(4- tert-butyylifenyyli)-6-nitro-5H-^l,3,47tiadiatsolo^3,2-aJ-pyrimidin-5-onia vaaleankeltaisina prismoina, joiden sp. oli yli 300°C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C15H15N5°3S: 10 Laskettu: C 52,16, H 4,38, N 20,28 % Löydetty: C 51,23, H 4,62, N 20,37 % (v) 2,75 g 7-amino-2-(4-tert-butyylifenyyli)-6-nitro- 5H-^.l, 3,4/tiadiatsolo^J,2-a7’pyrimidin-5-onia liuotettiin 200 ml:aan lämmitettyä dimetyyliformamidia, ja liuokseen 15 lisättiin 20 ml etikkahappoa ja 2,0 g 5-prosenttista palladium-hiiltä. Katalyyttinen pelkistys suoritettiin lämpötilan ollessa 40-60°C. Senjälkeen kun laskettu määrä vetyä oli absorboitunut, katalyytti poistettiin suodattamalla kuumana, ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Muo-20 dostunut sakka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 2,0 g 6,7-diamino-2-(4-tert-butyylifenyyli)-5H-^1,3,4jtia-diatsolo^5,2-a7pyrimidin-5-onia keltaisina neulasina. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C16H17N5OS:

Laskettu: C 57,12, H 5,43, N 22,21 % 25 Löydetty: C 57,06, H 5,33, N 22,21 %

Samalla tavalla kuin on selostettu viite-esimerkissä 1 valmistettiin kutakin viite-esimerkkien 2-7 kaavan (II) mukaista yhdisteistä. Näissä kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä substituentit A, R ja X ovat samoja kuin 30 vastaavat esimerkkien 2-7 substituentit.

32 81 585

Viite-esimerkin Sulamispiste (°C) yhdiste___ 2 279 - 282 3 > 300 5 4 293 - 296 (hajoten) 5 255 - 258 6 270 - 275 10 7 265 - 275

Viite-esimerkki 8 6,7-diamino-2-fenyyli-5H-tiatsolo^3,2-a/pyrimidin- 5-oni 15 (i) Samalla tavalla kuin on selostettu viite-esimer kin 1 vaiheissa (i), (ii), (iii) ja (iv), saatiin 7-amino- 6-nitro-2-fenyyli-5H-tiatsolo/’3,2-a/pyrimidin-onia, jonka sp. oli 291-294°C.

(ii) 2,0 g 7-amino-6-nitro-2-fenyyli-5H-tiatsolo</3,2-a7~ 20 pyrimidin-5-onia suspendoitiin 50 ml:aan 90-prosenttista dioksaania, ja siihen lisättiin 3,0 g tinajauhetta ja 5 ml väkevää kloorivetyhappoa, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 30 minuuttia 80-90°C:ssa. Kaikki liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja suodos konsentroitiin. Jäähdyt-25 tämisen jälkeen muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja lisättiin väkevään ammoniakin vesiliuokseen. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen dimetyyli-formamidista, jolloin saatiin 6,7-diamino-2-fenyyli-5H-tiatsolo^3,2-a7pyrimidin-5-onia keltaisina neulasina, joi-30 den sp. oli yli 300°C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C12H10N4OS:

Laskettu: C 55,80, H 3,90, N 21,69 % Löydetty: C 56,01, H 4,09, N 21,60 %

Samalla tavalla kuin on selostettu viite-esimerkin 35 1 vaiheissa (i), (ii), (iii) ja (iv), saatiin kutakin vii-

II

33 81585 te-esimerkkien 9-79 kaavan (IX) esittämistä yhdisteistä.

Näissä yhdisteissä substituentit A, R ja X ovat samoja kuin vastaavat esimerkkien 9-79 substituentit.

Viite-esimerkin Sulamispiste (°C) 5 yhdiste___ 9 268 - 270 10 > 300 11 279 - 285 10 12 > 300 13 > 300 14 > 300 15 > 295 15 Ib 280 - 286 17 > 300 18 > 280 (ei selvä) 20 19 282 - 284 20 > 300 21 >300 25 22 > 290 (ei selvä) 23 > 300 24 > 300 25 292 - 29b 30 26 > 300 27 > 300 28 272 - 275 35 2^ 281-284 (jatkuu) 34 81 585

Viite-esimerkin Sulamispiste (°C) yhdiste 30 > 300 5 31 > 300 32 > 300 33 > 300 34 > 300 10 35 > 300 3b > 300 37 240 - 248 38 > 300 15 39 > 300 40 > 300 4j_ > 300 42 286 - 289 20 43 258 - 261 44 298 - 300 45 285 - 287 25 46 286 - 287 47 > 300 48 264 - 268 49 262 - 264 30 50 273 - 274 51 264 - 267 52 254 - 257 35 53 260 — 264

II

35 81 585

Viite-esimerkin Sulamispiste (°C) yhdiste - ---—------------ - - — --- ---- -- 54 248 - 249 5 55 248 - 250 56 272 - 273 57 220 - 222 58 252 - 260 10 (hajoaa) 59 > 300 60 252 - 255 61 249 - 252 15 62 > 300 63 287 - 290 64 267 - 268 65 274 20 (hajoten) 66 249 - 251 67 > 300 68 269 - 271 25 69 243 (hajoten) 70 150 - 155 71 200 - 202 30 72 234 - 237 73 > 300 74 280 (hajoten) 35 75 290 - 297 « 81585 36

Viite-esimerkin Sulamispiste (°C) yhdiste 76 218-223 77 215-218 5 78 235-243 79 180-187 (ei selvä)

Viite-esimerkki 80 10 2-atsido-5-(4-metyylifenyyli)-1,2,4-tiadiatsoli

Seosta, jossa oli 3,67 g 2-amino-5-(4-metyylife-nyyli)-1,3,4-tiadiatsolia, 3,89 g p-tolueenisulfonyyli-atsidia, 0,68 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia, 40 ml 40-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja 60 ml 15 dikloorimetaania, sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa. 2 tunnin kuluttua seokseen lisättiin kylmää vettä ja dikloorimetaania, ja kaikki liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Dikloorimetaanikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja dikloorimetaani tislattiin pois.

20 Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 3,02 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 129-130°C (hajoten).

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgHyN^S:

Laskettu: C 49,76, H 3,25, N 32,24 % 25 Löydetty: C 49,96, H 3,33, N 32,51 %

Viite-esimerkki 81 2-atsido-5-(3-pyridyyli)-1,3,4-tiadiatsoli

Otsikon yhdistettä saatiin 2-amino-5-(3-pyridyy-li)-l,3,4-tiadiatsolista samalla tavalla kuin on selos-30 tettu viite-esimerkissä 80. Sulamispiste: 121-123°C (hajoaa).

Viite-esimerkit 82 ja 83

Samalla tavalla kuin on selostettu viite-esimerkissä 80, saatiin kumpaakin kaavan (IV) esittämää viite-35 esimerkkien 82 ja 83 yhdistettä.

Il 37 81 585

Viite-esimerkin Sulamispiste (°C) yhdiste 82 129-131 83 113-114 5

Viite-esimerkki 84 2-atsido-5-styryylitiatsoli

Otsikon yhdistettä valmistettiin 2-amino-5-sty-ryylitiatsolista samalla tavalla kuin on selostettu 10 viite-esimerkissä 80. Sulamispiste 112-130°C (hajoten).

Eräät (V) mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä ja niiden sulamispisteet on todettu seuraavassa taulukossa esitetyiksi. Seuraavissa yhdisteissä olevat substituentit A, R ja X ovat identtiset vastaavan nume-15 ron omaavien esimerkkien kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä olevien substituenttien kanssa.

Kaavan (V) mukainen lähtöaine Sulamispiste °C

20 2 215 - 217 5 175 - iao 6 198 - 200 7 - 270 25 (ei selvä, hajoten) 10 220 - 222 18 237 - 239 19 195 - 199 30 20 273 - 278 22 241 - 243 25 221 - 225 27 206 - 209 35 28 203 - 205 33 81 585

Kaavan (V) mukainen lähtöaine „ _________ bP* Cc) 29 235 - 239 30 237 - 238 31 195 - 197 32 207 - 209 33 255 - 260 34 251 - 253 35 250 - 253 36 265 - 270 37 213 - 215 38 263 - 267 39 224 - 226 40 172 - 174 41 230 - 233 43 223 48 193 - 194 49 173 r5 - 174,5 50 - 214 (ei selvä) 51 167 - 168 52 212 - 213 54 170 - 172 55 219 - 221 56 199 - 201 ! 58 - 230 (ei selvä) 39 81 535

Kaavan (V) mukainen lähtöaine Sp.

59 192 - 194 65 219 67 220 - 223 68 205 - 207 69 222 71 167 - 169 73 198 - 206 74 81 - 82 75 153 - 156 76 135 - 137 77 110 - 111 78 196 - 198 79 164 - 165 83 181 - 188 84 - 254 (ei selvä)

Esimerkeissä selostettujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden alkuaineanalyysit ja infrapuna-absorptiospektri on esitetty seuraavassa taulukossa.

40 81 585

OO OO in If! O m OO OO O in min OO OO

as as m o <jim (-. r- r- c- t— r~ ^ m vom cn r- ο <xi ιο h m h u· co u< r- m r- m r·- m r- m r- m r— r-. «h

pH pH pH »H pH pH H pH H H H H H

mm o m om mO OO mO mO o m mO OO

mm r— m m r~ η σ> σι m co m co m nm vo r- oi (— (N vo (n m ή m on io r—I ib h ifl h r'-oj m o' t—. υ·

1 H H p—I H pH H H r—I H I—( pH H H pH pH H H H

P

"H OO OO OO min OO OO OO om OO OO

•τί u· m cn cn o o mm mu· m u· ·—ι co σ» οο u· co o as O' r— m vfl cn m m σι in as οι σι oi r·- m r- o o u· ΟΙ Η Η Η H pH pH rH 04 Ή 04 Η 04 Ή CN pH H pH CN Η Ο TL ΟΟ οο mO οο οο om οο οο om οο •‘τ-1 ιο co m σι cti-h ο η or- οο οο oi m cco r^m r4 L ου· co υ· Λ m o- υ· h υ· h u· h u· συ· o in om OU mm oi h mm mm mm mm m h oi m mm mm 05 •9 Τ' oo oo oo om oo om oo o o oo om f’" u· m moi r— u· com io oi o oi io oi o m i r' mm ί H mm om o U” o U· m m mm mm om h u· mm pj 3 mm mm mm mm mm mm mm mm mm mm h moi mm m o ox o tn m co o-m σι d r- o Ί· m tn oo o o om m σι mm oi on io n h co moi coo >1 h - ~ ~ ~ - ---- - - - - - ~ -- -- ^ mm is «o mm mu· oi oi mo o <Ti mu· coco u· U· m ^ oi oi n m cnoi mm oi oi oi oi mm oi oi m οι oioi

(ö C3 d -P

(0+j-^ oi u· r- co mm r-m mm u· m m σι ia σι coo r-m tutuu mm coo com moi oi m o-m σ co u· r— mm mm h oi ui ^ u· u· mu· mm oioi u· u· u· m u· U· mm mm u· u· <0 to iö U h tn > o as mo- σι o οο οο m co mm u· oi moi u· o σ m m r, oi m oooi m <τ u· co co o oi o- t— m OO mm r-m < HP u - - -- - - -- - - -- -- - - - - - - mm mu· mm mm r-r- coco OO mm moi m i£ mm mm υ· υ· υ· u· mm mm to Ό mm mm mm to cn tn o to tn co tn tn

2 O o oi oi tn OO O tn O O

v- m vo O tn O mm m O io so 2 2 vo. r- 2 2 2 m O 2 2 u· oi 2 0 2 mm r- 22 o u*

pH pH 002 in pH pH pH Γ-Ο- pH pH

O E EI-KO K E O E O EE K K

m rr oie o oi m m oi oo oi oi m m vo pH pH pHmpHE pH pH E pH E H u pH Ή

O U O U Oh» O U h* U h« CJ "*ί U U

:(0 05 tn -P tn U5" ^HtNmu-mior-aooo

Ή H rH

Ό -H

Λ tn X <u

II

41 81585 41 σο in o o o m o oo o m oo o m oo oo <—i 0> <n n ρ~ o n n- m co m vo m rn o r- n m o m cr» m O 'Tr-' m <o m o m o tj· mco τ p·* m co n Ή n n n n n n r—I n *—* n OO o u-i oo oo in O m O OO mo mo m o •h neo vo^ em O m t" co o co o i—i co n nm o o in o in n mco m n m n io O' in t'' in O m p~ in a 4J n 1 i n n n i—i n »h n (H n n n n

2 QJ

CL, o m oo o m oo o ^ min m o co o m oo to p» n m p·* oo o h ^ oo m m o or'' o 'T <a> n o O m n on m oo r~ n o n r·»· n mco on on r^o H i—in r—in n nn nn nn n nn n nn

-P -I CL I

j_,g mo om oo oo m m oO om oo oo oo 00 n n- n τ o m m *T n p» mn· co n coo nn- co m tn on p~ on nn p- ^ co *f o n con r- n on n , nn n n n n nn r—in nn nn nn in ro n

Π3 P

1 CQ

pr ji mo on oo on oo oo o o oo oo oo i_i— n r» neo o^t on ro n on on coco co—1 co n; ι> 'T <3· o^t co n on nn o ^ o τ nn nn ro n nn nn nn nn co n n n ro n ro n rfO n n oo con con co n on noo mn nr^ rrn ro n n o mn mvo r~ p» no oo n p~ ui , 2 ^ ^ m ^ m· ^ r- ·- r* "m mm mm o co r» t^r> *ι> Ί· nn oo oco o o nn nn nn nn nn nn nn nn nn nn

So 3 rt ί> _ m 1· coo m^r m mm oco mn t'- o oo r^o rtmd on nn r-~ n oo oo nm mo o p' coo co o m v p 2 ~ ** -·-· *·— — — ~ ·* ~ -* * ** ~ — - * — *" (J^rt nn nn nn nn nn nn nn nn n n nn C t0 (ö £Cl “ p* co nn no on o p' oo tj· o ron nr~ en p~ ^ nn mn con noo m^f on mo nn coo on ijt ftp n *" *"* *" m ^ m» m» mm mm rn* +m m* ^ tm m* ~ Z1 r*· r- V.OVO if) ko mm mm co σ> ^-§ *—r ^ ^ min & rp Ό· o· <sT o· rr ^ »a··^ nn t ^ ·<τ^τ >a<·^ »r o· (0 > <0 en nj w en en o en ti n en en o O m en en n

On O o 02: en n no ioO vo23 n no O m

Zeo 2 ö< oi O o O o S

o 2 O Cu u U U 10222 n n 0 2 m m m rr 2 o r~~ co n K K P» K S K K ^22 2 2 n n 2 n n «—i nsonn n nnnn n n n o n U n n

OUUU U V U OU”wU U

:n3 en

♦H

d) λ; fN n 1* m o p~ 00 o O I g n n n n n n n n n n

T> -H

2 tn o 42 81 585 m o oo oo o o oo oo oo o o o o oo T pv en m cn p. m r—< (— nm co m vo p» m in σ> m co Γ' q· > mm m p~ m r- m--* cn r* mm Ή <—4 Ή m 4—4 m ,-4 m H H m 4—i ,H oo mm oo om om om o m oO oo oo j. O'-· OO m p* rs rr vo ·3” p- r~ m m p- m rt p~ p- co .μ io o PO mu' mao m cn mco o 'T ij <n mm m 31 y m m 4—4 m m m 4—4 4—4 m r-H r—4 f—4 ·—( *—f l

<D

mo om mO oo oo om mm oo o o co n o O mm »e (Ί p- m mm en m cn p~ m π rt O' cn p~ io (N ON m m on incN p- rt o cn p. rr p- rt p- m p~ m I | j r—l 4—4 CN 4—4 4—4 i—4 »—4 4—4 4—4 rH 4—4 —4 4—4 4-4 1—4 —4 »—4 4—l r—< —4

04 I

0 s

Oq mO om mm om OO OO OO oO om cm m mo on cn <n •'T a) m om co rt cn en mo rt o mm n ^ P- N” om O CN ifl (N p- »t o^f ΟΝ^Τ 00 N* o n p cn 4-4 4-1 m·—( 4-4 *—l 4—4 »—I CN*—I m 4—4 OJ 4-4 CN Ή CN —4 CN —4

1 CO

rvC s/4 rl 3 oo om oo om oo oo om oo om om on 4—e N" O'-* oo o co mO co cn rt cn mm co f' om 4—4 m o 'fr o ^ rt rt mm om cji m on cn rt rt mm mm mm mm mm mm mm cn m cn m mm O o Nt>m o m cn m mo mm cnO onno on m cncn oco p rt co ao >ί o on o on ^ io p cnon cNm cccc •H 2 * ·-«» — — Λ — — —' — — tn oo oo ΟΝΟΝ oo coon coco p p m "t mm o o

>1 CNCN CNCN CNCN mm CNCN CNCN CNCN CNCN CNCN CNCN

ΪΡ—' m 3 id+J rt cn —io om oo co o* co o mo rt ^ >t co oco C+J^ p co cncn ρ»οο rt o om om ocn oo ocn en co td CU i3 pm - - - ~ - ~ -- - - -- - - - - -- - - <U Λ +> cncn mm mm m cn cncn cncn cn m mm mm cncn C en (0 •H (0 (0 nj —1 en om p o ocn cncn p p p en mo pm p o oco 3 —· —· mm om mo mm mm m rt m en cc en -4 cn ^ rj *- — — — — — — — — — — mc#> θ' <n en O' <Ti en <n en mm mm mm OO Op» cncn <C, mm n- n· mm mm rt Ν’ rr rt rt rt >t t rr n· t Ν' rö > ro cn cn cn cn

(fl CN CN CN CN CN tn CD CN

^ O Ocn cNtncncnOOcn o ocn cn O o O ooo 2 2 0 2 0 oo o 2 So <=* C ooOo S S S cn cn s CJ2 m2 ms o o oo m moo m p 2 rr S rr K K 2 2 220 22 ms<N2 o o m m m m cn en m m m U m m m m m <—t m 2 U U U U H” U UU U U UUHn

:etJ

tn tn

•rH

0) Λί -P U

Ϊ mcNmrrmop'C0C'>o ^ CNCNCN CNCNCNCNCNCNm Λ cn >4 φ

II

43 81 585 m O OO OO OO O m OO o m mm o in ror' ro o* o m Tf > roro m O r' h ro m h in ro o· m 00 in (N m h io Is ui r ui (n ui oi ui r ui r cn r»

r—1 H H H H H «—I f-H F—F H F—F F—< -—F

•h o ^ o m OO o m oO o O ui O ui o o m om M r* 00 coco mm Γ' O m ro ui o o ui n roro mm -M m ro ui n ui n ui O ui n m <n r- <n ui in m cn cn σι

F“H »“H H f-H f—4 H h H F—I H f—1 H H H f—H H H <“H f-H

<D

a w-i OO om ui ui mm OO OO oo mo mo om OI m O rfCN ιο·~ι Oi O' σι T ro CO n ui rom ui r cn oi ή E m o· m o· m O' m (N m O' r'fn r- o· m o· m n mo -MO F—F f-H F—( Γ—F F-H F—I F-H f-H F—1 F—F F—I >—< f-H H f-H fH H f-H f—i

CU

M — OM mm om om oo o o o o oo oo mo oo

WCQ ror' ror' f—I ro n oo h r« f-h m rnro rof' rom m O

-Q ϊ*! r' o· t' o· r' O' f-ι O" r' ο· σι ο· οι m r- O’ p* o· m f-h

Φ f-H f-H »-H f-H f-H γΗ Γ0 H f-Hf-H (N H CN H H ·~Η H H F—-f f—I

OS

m oo oo om om oo om oo oo oo mo n h oo co I" p« O γ'ι-η O1-1 om mi-ι mt' cm om p* m f-h O* h m nm o· m nm om c o· γ'^η n h (N f—i ro h n h o h n h ro h n h ro h h h m oo o· m ('CM oo o· oo o ^ m t? co n h om m o· , OO m o· mm 1^ m mm f-hf-h cm cn rs h i' m o n •FH 2 «··> »- — «· K ·. ·, F- FF k K »M F- In ? mm mm mm roro o· o· o· rt σι cn mm mm m-r

(N (N (N CN CN CN CN ΓΝ N M (M CN CN CM CNCN CN (N CNCN

H 3 2tj oo P O ro moi h co oi ro cn f“H h φ ho Oi m ui oi £ t, roro O 00 miO i' m ro cn coro ai m cn o· O r~ I'm fll V II ® ** “* ' F-. «- ·- ~ »- »A FF—- -- ·- r F* ·- - F- Ν' Ft ro (N CNCN roro roro ro O· roro roro rocN roro H H> (0 r~ h m o· ro o* com cn h n· oi corn oio cn r- om n oh m co mm mm o· oi coco oiro moi m ro rom **· m «fr * K fr «fr «k K fr fr mm fr «fr fr «· Φ fr rj ^ mo Γ'Γ' mm I't' I'm coco cn ro hh hh h -h **" »T o· roro o· o· o· o· o· o· o' rr n· n· mm mm mm

CN

> CNCN 01 CN CN 03 OlOl

<0 OI 01 CN ro 01 OI CN OI CNCN

5 OO Oioooo cn o o h mm o m ro ro f' O mm

Z Z m Z Z X Z O Z mOZZO

o O O Z ro oO cn Z H ZZ o o 'z H Z U Z CO H Hm H Γ' H CO p- H ΗΓ'

X Γ'ΓΟΓ'Χ ' X O X X X X X XX X XX

CN X X X CN N (N COCN » n CN O O· ro -ft h ro

h ro σι ro h HX h U HU H cn h U h h U

UUUU U UonUH»UH»UXUom u U ή«

:ct3 ui M •H Φ X M M

to q> i h cn ro o· m m r» ro 31 o

fH g rococorococococoroT

T3 H -C m X <D

44 81 535 O m OO in O O O ΙΛ o oo oo oo oo oo O O ffl H CM r-~ rH P- CN h O'-Η CN Γ» M1 in Γ- Γ'Γ' M· p~ m· o o in cr» m ή m· o m r» m· c- m r- m· ρ~

r-l rH rH rH r-l rH rH rH rH »—4 rH

-H oO o m oo oo o m oo mo mo oo om μ mo mo mm mm r~<—1 me- r-o mr~ γ- Γ' cn o +j mo mo η-m mo mm m p- mo in p- mo mo s/ mm m mm m m mm m m mmm (1)

Cb U) OO oo OO oo oo oo OO oo oo oo 0 om· p- moo r~- M· om r~ r~- om· oo mm om m in in m p' r~M· mm o<n mo om mo n- cn mm 4_>(—I mm m mm mm mm m mm m mm mm

Οι I

V-i £ ου oo mo oo oo mo oo oo oo om mo co OO c p- mm mm or"- mm com· OM" on» cm r^m t^o om r^m mM· r~ m om· p< m om· p- cn (Cj^4 mm m (Nm mm mm m m m m mm (N m mm

1 CQ

(¾ i*5 OO OO mm oo OO om OO OO OO om m* r- mm m p~ m p~ mo m· f'* o 3 com m· m m m· C (N ^m mm mM· om mM· OM· mM· mm cn m· rom nm mm mm mm mm mm mm mm mm om o p~ om μ·ο o<m r^M· o O m n m3 mr~ oo mm m(N r'· O oom r- m· i-h p~ OM· o 3 om py ♦» r· y>. ^ ** #«, y* y. ^ * λ ^

.,-1 M" M· OO M* M* OO p~ Ρ» OO mO OO OO OO

05 cn(n oi m cncn cn<n (ncn cncn mm n cn incn ojcn >1~ ί>Ί [3 h 4j mo m· m cN m mM· mM· m r* m· m r- o m r~3 (J 4J Λ mO 30 3 P~ (N m mM· CNCM CN m 30 30 3m C Φ 3 E ·“ ** - — — — - —«· *.*. >· »·«. ·"· ~ (C5J44J mm cncn m· M· mm cncn cncn cncn mm m m· m m· Φ tn (O C (Ö (ö

Hmtn mm oo m m r- m· 3m mo 30 mcN mo mo r^o om Ι-'-Ο op- 03 cncn 3η» 30 33 3 P* 3 U - ~ * ** *-*. - ·- *· ·* ·* ~ o 44 r~ p- 00 mm 00 r^r·' mm 33 mm mm mm ,_! m· M1 mm mm μ·μ· m· M· m· m· m· m· mm mm mm < <Ö > 33 Π33 3 CN 3 O 333

(Ö m 30 OO 03OOO

m o O o o o 2 O 000 o O o 2 2 2 o 2 2 2

2220 O ti U 2 CN CN CN

CO P 05 rl rH t" P» O <—I rH I—<

E E E E O E K E K S E E

mm cn vo cn m cn cn <h m· m· m·

.—l CJ rH rH 2 rH rH rH rH rH r-l rH

U CJ U "W CJ CJ U CJ U CJ U

:(T3 tn tn

•rH

ω M

•P Sh .¾ g rHCNmM,motv'300 Μ·Μ·Μ·Μ·Μ·Μ,Μ·Μ·Μ·ιη E tn

>H <U

il „ 81585 45 O O O O OO OO o^n m o inc o m m o o m τγί oo o m m r- co o in (n m o o o m o οτ

m o m oo Γ' m r- v r» <r co m m rr id mo rj· ΓΗ m m I-1 I—t m I—I r—t rH ·—I I—I

•h OO OO oo o m o m oo ino mm oo mo M r·· vO cn Γ' h h m vo nj O cnj (— mo m >o o o cn Γ" -P mm m o m co mco in co mo mo m r~~ m r-· mr'

i—1<—li—1>—IrH

Φ ex W OO O in OO OO OO O m oo oo oo oo 0 dim io n mo n-o o r~~ ooo o *? r~co m τ r- r·- •h m cn m m mo mco mo mo n- n~ mo mo -P rH i—l ^ i—l *—I i—I rH i—l rH r—t ι—I ι—l 1 »—t

CX I

ρ e ου oo oo o m OO o m O m mm mm oo cm tn —ι t—- oo o N* ι-t Γ' o CO o <n m vo o m n· m -n-r JO —- Γ'ΓΜ r- cn \oO r~ O Γ" O t" m N· r- m o ·? ~r id M r—t r—ι rH *“l 1-4 ι—I rH I—l ι—I ι—| ι—l »—I rH mm CN —1 rH r—i

1 M

05 t< M'-' om OO OO O m oo oo oo oo oo oo m cn m r» io h vQf' mm mi—ι r- co m t-' mi'' m γ*- mm H ^ H (N ON* rH cn H CN rH^· m Ν' m N· m N* mm mm mm m m mm m m m m mm mm m ’—ι o m o co r-m voO ioo o m cn m m N" mo mco mm m n· m Ώ cn m cnco cooo n· O om r" co O'? "** 2 — — — r» r- — r~ *- ^ —· — ·— #* — k r- —.

ro mm mm vo o mm m n· cn cn mm o ιo mm vo τ

m Ό CN (N CN CN CN CN CN CNCN cn cn (N CN CN CN CN CN CN<N

>1 3 m -P

2 "O oocn ao o vo m r- mo om mo t" vo cnco c— m 5 2 5 vo o m r> o O ['•co r-o cn m mco co o mm coo <0 -P χ -» - — — — — - - f- ,- «* ^ ^ 255 mm mm cn m cn cn cn cn cn cn n· m mm 'TT mm C id <d -H Hi tn 2 · ’ mo mm vo O cn m cnco cn n· mo mco oo mco 3 cn ι—ι cncn mm o θ' o vo m N" —i vo coco cn m corn 0 - *·- -- ~ «.·* - ---~ - - - -** h mm mm oo vo o vo vo cncn coco mm mm mm mm mm Ν’ N· τ n· n· «t n· mm mm mm mm 2 m > m m m m o Ό CN CN CO O O VO CO C0C0C0

<d O O O vo vo 2 O OOO

co ia m2 2 cn vo m co co

Z Z Z 2 Z Z Z

cn <N fc, U U O'? cn »r cn m m o o o oo m mmm käääkkc: esses: n* n* mm m m o O n· m m «h ή rH m m m m cn m mm u u uo u uuxa uu :id tn tn

•H

<D M •P P tn o) •h g < ή cn m n· m m co o o Ό m mmmmmmmmmio JO tn >4 Q) ., 81585 46

On OO 03 ι/i O O in OO OO in O on tn O

m *3· mm o m co n h (N un m o m o m mm o .0 un m a Is <3· m r- m CO n r« >3· co in'-/ mm m i—l i—t ι—l m i—l *—1 r—l i—l rH r—l r—4

-H

^ OO oo oo OO OO OO OO m m m m n o

ia Is o m τ rr m m mm o fi m ii) mm n n m O

_y un m m o un m mm mm rrco n O mm mm ino Φ r-H t—i <—l^r-4^(-Hr—li—l »—(r—lr—li—li—l*—IrHi—l

Ou in O Omi OO OO OO O u"! m o m o oo on oo i_l 0*3· O m OO O m O CO lO > O m H 10 COCO un m m ΟΊ· o m in in mm m·—/ in·—ι mm m ^ m in p f | i—li—l O'—l mm i—H i—l i—I·—l mm mm t—l *—l i—l —l t—l r—l M g O O _ 05 oo oo unin oo oo on oo mm om on o ,—. m > (N (N m n i—im nj m m O mm cmO —ι ·3· om „3 j_, o^r i—i in r-~ m r-m r- m m <n m <n m 't mm. o m

| £Q m i—I mm i—li—I i—li—l r*H Ή γ—I H r-—l *—l i—(i—l i—tm i—I H

ζ *

hH

on on on on oo OO OO OO oo oo 'T co o o mm oo m n om m Ό· on o m mm i-H^r ·3· m h if mm om mm m m mn on h <j mm mm mm mm m·—i m>—* mm mm mm mm in iO mn o ^ co m co m »— m mn m m m n mm mm com mm ί m in co m un mao mm m Ό· un-^· KT» » ·*— f*. «K. «m «» #»» ·«. «s te. k, ·* In »« te. M «M «s «« unn mm mm mm mm o o n O' mm mm o o ® mm mm mm mm mm mm mm mm mm mm >1^

>i S

+J mm mo •a· >3· om m o mm mm co o m *3· n o [o +* -m mm m ^ mn oo ino m ^ r-in oo mo mo C <D P te-l ·* te- te te. te.teM te. «M. W""te · *» «te.^te te. te- M. te (OJ^-P rj· ^ mm mm mm n* ^ mm mm m ^ in^r mm (D in <0 G ia ta •HrHtn om om ^ co mm m *3· co m nm m co on om mo <3· n nm om om m <r o mo m"- mo ^ rj K. —- K— —- Kk^ — K— K ^ K»KK K U.

X un *3* mm oo corn m -a· nn mm ^ m *3· nm ” m unn unn oo >3· unn ·<3· <3· ^ 'ί ιηη ιηη *3· "3· : "*· en ta en en m en en > en en en m m o m m m ia OenO moo <£> o O n

ia oO o O o o 2 o o C

Z Z n O Z o o Z Z Z Z O n

'T Z Z m ZZ o Cu U o· co Z Z

m oo m m co m m m m h mm oo

S Z Z Z O Z Z K H Z Z Z Z Z

n mm o m m m o m m o mmm m mu m κ h u m m m m mu m U U m* U mi U mf u O U u U mji u :ia in tn

•H

<D X JJ G

ujm mmm^inomcooo .^g ooooooooom Ό m Λ in >. Q)

II

47 81 585 min oo o m oo o o oo oo m o om o o

X (N X m O X rt O <N m X rf X Γ·» c~ χ r» o C

mx m r- m (N <n m m γ·~ τ r~ «3· r- ^t t" lo χ m m rH Ή r—( f—l rH rH rH rH ,—( m om om mO mO om oo OO 00 om cm P m O o (N ro X χ rr r~ x n r> (N ro cm r- χ r* χ rr -P m 10 n io in rt f~ m Γ"· m t" m n mr- uo O mr^

^ ΓΗ^Η*-^ΉίΗ^»Η rH rH rH m rH rH rH

<v

CL

w om om 00 mo OO OO OO mm m o mm 0 (N ro o (n rH x <Nm χ rt r- rt r» <N mm Γ'-ίΝ r» α m r-(N r- r- TT uo γ·» io h m O rnro mO m ^ mo

P 1 I rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH *Ή (“H rH <”H r—< rH

CL I

PS O

OU OO OO 00 mm corn mo mO om mm co 01 mx ro r~ (NO t'·· vD o x (Nro CO ^ o in oo (N x

-Q o *3· m -a· rt mo ro (N i— ro χ x m r- (N r~(N

(¾ P (N m C ’—* rH rH rH 1—4 rH m rH '—* r—l rH r-( rH rH rH

I X

ck « o m ^ om 00 00 mm r~- m o m oo o m oo om m n o (N oo <N o X mx x rt o n ('•rt mm χ r~~ mm t m om χ o ro rt r- ro rH rf h f o τ rt rt ro m ro ή π H m ή (Nm ro ή x m (Nm x m r- ^ (n rt OO O X (N rt mx rHO χ CO om o m mo x m cg (N mcN rt x m (n mo (no om cox ► te. V *s w «te ^ K K M ^ te» ** «· s te te. te te.

‘[J 2 (Nro rt rt 00 xx rr rt roro mo m rt m—

(N (N (N (N (N (N (N (N CNCN (N (N (N <N (N <N (N (N (N (N

>,3 rjtj roX mm r~ m mO oo (N roro -«s· x cn rt χ r~ rom ro(N (N ro (H.m rt rt (Nm r— o om r^c mm n <r Φ ^ rt *3· roro (N (N (N (N (N (N ro ro roro (Nro mm ro ro β <0 (0 ’dd-ϊϋ ox oo x (N (no ro m rt χ r- in m r^x xo 2 mm m o <n m ro om mx xm om (Nm χ.~- 3 <#> O ^ ~ ^ - - - - - - ► *. «.*. - m - ^ m mm r- r» xr*xx xx xx OO x r-- r^r- ^ mm <a·^· tj· tj· <<r <r rt mm mm ^t rt mm 'ϊ'Τ

nJ

^ X X

2 (N (N (N C X X

5 xx O X (N x m O (N

rn OO m (NX 0 2 xOx

xx 2 O O uo=^2 XO

2 2Xo4X mO mx 2 U <* 2 x x oO OO 22 20 m o U cn 2 m mm xm mr^mm m m o (N co te-· UH te« m M te* te* te* te· te* te* te· te* te* te· te* te* te* te* te-4 Mm te* te· te* te* te* M-· te*

X X(NX(NOXO(N HT rt X X (N O

i—i mo m o m O m o m m m m m(N

O Omi Om» Om»Um» O O O O 02 :nj oi oi Ή

0) M -P P

oid) mrMxrtmxr-xoo •h £ r-r^r^n-r^t^r-r^r' x Ό m -C oi >4 dl 48 81 585

mm mo OO mO

in n com m m r- m o ^rr- m Γ"-

H fH

OO oO mm o m >-< com o o r·» p» m ή m r-· mco eo r~ O -* a OO mo oo mo

0 OT oo \q \o co 'T

"· eo o r^o mo oö

"3 'T* O O rH i—I O O

a i

m S

ου mo oo oo oo 55 ['»ο o^fr com

O O'T CTi O Γ~ O CO H

•Ό O O O o O N H

1 o ci « h o m oo oo oo OO ΟΓ-» OO O'-· r- m o σι ·>τ i—i o O O oo oo oo 20 mo oo o o coin -«a· i— το o o om oo f'- o om r-~ O 'ro oo coco oo r^m

‘•“l S ^ ·— »K ·» ·>. «w »s. ·*>». ·*.*»· ·*«.»*. «s. K

ro mm mo mm oo oo oo rj· »r oo 'T^r >i oo oo oo oo oo oo oo oo oo

>1—-O P

J2 "H 'Τ'Τ οσ' o <3· r- o t o r-~ ·<τ coo oo mo 3 "3 "O —, oo oo ρ« σ\ oo r·- o oo o^r o *r co 2 5> * ^ oo 'T τ oo oo m io m τ oo oo oo C ro nj h id n) 52 ’-Ί w O O oo 'T O ^ CJN'd· I-IO mo voo coco m τ oo m p» <j\ o c\ o oo oas σι p~ com

O ·»* «- *_ »*- *.*«. ta. ·>. ta» K

·-· c#3 *r t mm mm oo σι o oo vom oo mm <C 'Τ'Τ mm mm mm m rj· 'τ 'τι· 'Τ'Τ 'T^j·

O

o 2 m en tn en 1-1 m _, en en τ m o en o ? en o O en O O m o o ζ O m vo O P' r> 2 02 5 r- 2 2 m2 2 «3 2 -h

S 2 t o 2 m eri 2 i< >J

Ä m o o o o o σι σ» σι 20 2 2 2 20202 2 20 oo m m t oi in m o o O o oo O 2 O O O 0 2 0 2 O o o o 2 U o* U U U u -IN u O 0 2 O U o

:ieJ

ro ro

-H

ai λ: m l-l ro ai •h έ ooorrmeor^ocn Ό -H 2222200222 2 ro SH a)

II

Claims

49 81585

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiatsolo-ja [l,3,4]tiadiatsolo[3,2-a] [1,2,3] triatsolo[4, 5-d]pyr-5 imidin-9(lH)-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 10 κ-χΛΧ^> 15 jossa A on CH tai N; R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla ryhmästä, jonka muodostavat 1-4 hiiliatomia sisältävä al-kyyliryhmä, sykloheksyyliryhmä, 1-6 hiiliatomia sisäl- 20 tävä alkoksiryhmä, halogeeniatomi, metyleenidioksiryh- mä, -(CH2)2C(CH3)2- ja -(CH2)4-, tai tienyyli-, furyyli-, pyridyyli-, kromanyyli-, kromenyyli-, isokromanyyli-, bentsodioksanyyli- tai isoksatsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhraäs- 25 tä, jonka muodostavat 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä, halogeeniatomi, -(CH2)4~, -(CH2>3-, -CH2C(CH3)2CH2- ja -CH2CH(CH3)CH2CH2-, ja X on yksinkertainen sidos, 30 "*(CH2)nl”' -CH“CH-' —c(ch3 )2CH2—' ~C"CH“' "0(CH2)n2_' -S(CH2)n3~ tai -CH-CH2~, joissa nl on 1 - 4 ja n2 ja n3 ύ 35 ovat 1 tai 2, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että so 815 85 a) yhdiste, jolla on kaava (II) sVnVNH2

2, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(2-fenyyli-etyyli)-[l,3,4]tiadiatsolo[3,2-a][l,2,3]triatsolo[4,5-d]-35 pyrimidin-9(lH)-oni tai sen suola. li si 815 85

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että valmistetaan 6-[2-(3-kloori-fenyyli)etyyli][1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a][l,2,3]triatsolo-[4,5-d]pyrimidin-9(lH)-oni tai sen suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[2-(3,4-di-kloorifenyyli)etyyli][1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a][1,2,3]tri-atsolo[4,5-d]pyrimidin-9(lH)-oni tai sen suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[2—(2-kloori-fenyyli)etyyli][1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a][1,2,3]triatsolo-[4,5-d]pyrimidin-9(lH)-oni tai sen suola.

5 R-X—<C I || (II) 10 jossa R, X ja A ovat edellä määritellyt, tai sen suola diatsotoidaan natriumnitriitillä hapossa tai typpihapok-keen esterillä, tai b) yhdiste, jolla on kaava (III) ~ -CT 20 tai sen tautomeeri, jolla on kaava (IV) /V\ R-x—<v I ,N (IV) 25 joissa kaavoissa A, R ja X ovat edellä määritellyt, tai näiden tautomeerien seos saatetaan reagoimaan syaanietik-kahappoesterin kanssa liuottimessa emäksen läsnäollessa, 30 ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[2-(2-metyy- 15 lifenyyli)etyyli][1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a][1,2,3]triatso-lo[4,5-d]pyrimidin-9(lH)-oni tai sen suola. 52 81 585