NO170056B - Fremgangsmaate for fremstilling av et partikkelformig materiale som er anvendelig som farmasoeytisk eksipiens - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et partikkelformig materiale som er anvendelig som farmasoeytisk eksipiens Download PDFInfo
- Publication number
- NO170056B NO170056B NO860867A NO860867A NO170056B NO 170056 B NO170056 B NO 170056B NO 860867 A NO860867 A NO 860867A NO 860867 A NO860867 A NO 860867A NO 170056 B NO170056 B NO 170056B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- particulate
- microcrystalline cellulose
- calcium carbonate
- slurry
- aqueous slurry
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 title claims description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 title claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 88
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 66
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 66
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 66
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 66
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 50
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av en partikkelformig blanding som inneholder mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat som er anvendbar som en eksipiens i farmasøytiske preparater. Det henvises til krav 1.
Mer spesielt behandles mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat sammen i et vandig medium og tørkes for å gi et partikkelformig eksipiens-produkt.
Mikrokrystallinsk cellulose er en renset, delvis depolymeri-sert cellulose som fremstilles ved å behandle alfa-cellulose, i form av en masse fremstilt fra fiberformig plantemateriale, med mineralsyrer. Det er et hvitt, luktløst, smakfritt, relativt frittstrømmende pulver som er uløselig i vann, organiske løsnings-midler, fortynnede alkalier og fortynnede syrer. US-patenter 2978 446 og 3 146 168 er basispatenter som beskriver mikrokrystallinsk cellulose og dens fremstilling. Det sistnevnte patentet gjelder mikrokrystallinsk cellulose for farmasøytiske anvendelser.
Mikrokrystallinsk cellulose anvendes i stor utstrekning som en farmasøytisk eksipiens, en inaktiv (ikke-medisinsk) ingrediens i farmasøytiske preparater. Dens innebyggede sammenpressbarhets-egenskaper er årsak til dens popularitet som en farmasøytisk eksipiens, siden gode bindings- og desintegreringsegenskaper oppnås med mikrokrystallinsk cellulose når den anvendes i direkte kompre-sjonstablettpreparater.
Sammenlignet med andre tablettadditiver som for eksempel delvis pregelatinert maisstivelse, laktose og dikalsiumfosfat oppviser mikrokrystallinsk cellulose overlegne sammenpressbarhets- og desintegrerings-egenskaper. Til forskjell fra disse additivene er mikrokrystallinsk cellulose relativt kostbar å fremstille. Dette begrenser dens anvendelse i pris-følsomme preparater som
for eksempel vitaminer.
En billigere eksipiens som har tabletteringsegenskaper som
er lik mikrokrystallinsk celluloses, ville tilfredsstille et be-hov for en økonomisk eksipiens med en god ytelse som er ønskelig på vitaminmarkedet.
Fysiske blandinger av mikrokrystallinsk cellulose med stivelse, laktose eller dikalsiumfosfat har ikke de ønskede egenskaper. Mikrokrystallinsk cellulose som behandles sammen med enten stivelse eller kalsiumsulfat, som beskrevet av Schwartz et al. i Drug & Cosmetic Industry 118, 60 (april 1976) og 114, 44
(april 1974) gir en direkte kompresjonstabletteringsytelse som
er dårligere enn for mikrokrystallinsk cellulose alene.
Foreliggende oppfinnelse oppnår dette mål med mikrokrystallinsk cellulose som behandles sammen med en andre, billig be-standdel på en måte som gir et partikkelformig produkt med uven-tet gode egenskaper når det gjelder eksipiensytelse.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et materiale som er anvendbart som en farmasøytisk eksipiens som består av partikkelformig, sambehandlet, mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat, idet de to bestanddelene er til stede i et vektforhold på fra 75:25 til 35:65 mikrokrystallinsk cellulose :kalsiumkarbonat. Den mikrokrystallinske cellulosen og kalsiumkarbonatet er intimt forbundet i det sambehandlede, partikkelformige produktet og kan foreligge som agglomerater av de to bestanddelene.
Det partikkelformige, sambehandlede preparatet er fortrinnsvis et forstøvningstørket materiale. Partikkelstørrelsen til det sambehandlede produktet skal i det vesentlige være mindre enn 250 jLim. Fortrinnsvis er den gjennomsnittlige partikkelstørrelse i området 20 til 150 jum.
Det partikkelformige, sambehandlede preparatet fremstilles ved å danne en godt dispergert, vandig oppslemming av mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat, idet begge er til stede i partikkelform og i mengder som gir et forhold mellom bestanddelene i området på fra 75:25 til 35:65 mikrokrystallinsk cellulose: kalsiumkarbonat for det sambehandlede produktet, og tørke den vandige oppslemmingen ved å fjerne vann derfra, for å gi et partikkelformig, sambehandlet produkt.
Den vandige, godt dispergerte oppslemmingen av de to bestanddelene dannes fortrinnsvis ved å innføre mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat i et vandig medium, idet tilsetning-en foregår i den rekkefølge som er nevnt, i mengder som gir en relativt konsentrert oppslemming av minst 10 vekt% faststoffer. Den vandige oppslemmingen tørkes fortrinnsvis ved forstøvnings-tørking for å gi det partikkelformige, sambehandlede produktet.
Det partikkelformige, sambehandlede produktet som fremstilles inneholder to essensielle bestanddeler, mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat. De to bestanddelene er til stede i produktet i et vektforhold i området på 75:25 til 35:65 mikrokrystallinsk cellulose :-.kalsiumkarbonat. Forholdet mellom de to bestanddelene er fortrinnsvis i området fra 70:30 til 40:60 mikrokrystallinsk cellulose:kalsiumkarbonat, og mest foretrukket i området fra 65:35 til 50:50 mikrokrystallinsk celloluse-kalsiumkarbonat.
Andre ingredienser kan også innblandes i det partikkelformige produktet under dets fremstilling. Disse er vanligvis til stede i relativt små mengder, og representerer mindre enn 20 %, og fortrinnsvis mindre enn 10 %, av det partikkelformige produktets totalvekt. Slike additiver kan innblandes for å lette sambehandlingsfremgangsmåten, spesielt under tørketrinnet, eller for å gi bedrede egenskaper for det partikkelformige produktet ved dets bruk som en farmasøytisk eksipiens. Eksempler på additiver i disse kategorier er bindemidler, for eksempel vannløseli-ge gummier, som for eksempel hydroksymetylcellulose, metylcellu-lose, polyvinylpyrrolidon osv., smøremidler, for eksempel lang-kjedede fettsyreestere eller salter derav som palmitin- og stea-rinsyrer, og desintegreringsmidler som for eksempel tverrbundet karboksymetylcellulose, stivelse osv.
Det partikkelformige, sambehandlede produktet som her beskrives har ønskelige egenskaper som ikke vises av den tilsvarende tørre blandingen av mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat. Den mekanisme som opptrer under den sambehandlingsfremgangs-måte som kreves i foreliggende oppfinnelse er ikke helt forstått, men synes å gi et partikkelformig produkt i hvilket de to hoved-bestanddelene er i intim forbindelse med hverandre. Denne intime forbindelse eller blanding av mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat kan ikke oppnås ved enkel tørrblanding av disse materialer, men krever at de sambehandles som en vandig oppslemming eller blanding.
Denne intime forbindelse mellom de to bestanddelene viser seg ved at de er agglomererte partikler, som inneholder både mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat, som oppstår etter tørking av oppslemmingen.
Forskjellige egenskaper hos det partikkelformige, sambehandlede produktet, for eksempel dets partikkelstørrelse, fuktighets-innhold og massedensitet skal beskrives i detalj nedenfor, i forbindelse med fremgangsmåten ved hvilken dette partikkelformige produktet kan fremstilles. Disse fysikalske egenskapene er i stor grad avhengig av den måte på hvilken den mikrokrystallinske cellulosen og kalsiumkarbonatet sambehandles på. Det er av denne grunn at tørketrinnet i sambehandlingsfremgangsmåten er spesielt kritisk, og det er grunnen til at forstøvningstørking er den foretrukne fremgangsmåten for gjennomføring av tørketrinnet.
Enkelt uttrykt omfatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen å danne en godt dispergert, vandig oppslemming av mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat, i hvilken begge materialer er til stede som partikkelformige faststoffer. De relative mengder av de to bestanddelene justeres i oppslemmingen for å gi det spesielle bestanddelene justeres i oppslemmingen for å gi det spesielle vektforholdet som er ønsket i det oppnådde, sambehandlede produktet. Siden vektforholdet mellom de to bestanddelene i det partikkelformige, sambehandlede produktet nær tilsvarer det i den godt dispergerte forløperoppslemmingen, er denne justeringen av forholdet relativt enkel.
Fremgangsmåten ..ifølge oppfinnelsen omfatter deretter tørking av den vandige oppslemmingen ved å fjerne vann fra den for å gi det partikkelformige, sambehandlede produktet. Som nevnt tidlig-ere, er forstøvningstørking det foretrukne tørkemetoden, men andre tørkemetoder, for eksempel flash-tørking eller tørking i flui-disert sjikt, kan også tilpasses for anvendelse i dette sambehand-lingstrinnet.
De to bestanddelene som anvendes ved dannelse av den godt dispergerte, vandige oppslemmingen er mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat. Kilden og naturen til disse bestanddelene er ikke kritisk. Den mikrokrystallinske cellulosen er fortrinnsvis en våt kake fra en konvensjonell fremgangsmåte for fremstilling av mikrokrystallinsk cellulose. Den våte kaken er et materiale som ikke ennu er tørket, som noen ganger kalles "aldri tørk-ket" eller hydrocellulose, for å gi et konvensjonelt, frittstrøm-mende, mikrokrystallinsk cellulosepulverprodukt. Den mikrokrystallinske cellulosekilden kan også være et konvensjonelt produkt, som allerede er tørket.
Partikkelstørrelsen til den mikrokrystallinske cellulose som anvendes i den vandige oppslemmingen, er vanligvis den som fore-kommer i et konvensjonelt, mikrokrystallinsk celluloseprodukt, eller i dens våte forløperkake, dvs. et produkt som ikke er tør-ket. Partikkelstørrelsen er ønskelig slik at i det vesentlige alle partiklene har mindre størrelse enn 250 nm.
Om ønsket kan spesielle størrelseskrav for fine partikkel-størrelser tilfredsstilles ved å sikte fra uønsket grovt materiale eller ved hjelp av konvensjonelle, våte eller tørre avslip-ningsfremgangsmåter. Slik avslipning kan også gjennomføres med den mikrokrystallinske cellulosen i den vandige oppslemmingen. Disse fremgangsmåter for å redusere størrelsen kreves vanligvis ikke med mikrokrystallinsk cellulose slik den nå produseres konvensjonelt.
Det kalsiumkarbonat (CaCO^) som anvendes i foreliggende oppfinnelse, er fortrinnsvis et utfelt materiale. Utfelt kalsiumkarbonat er vanligvis renere enn malt kalsiumkarbonat og har typisk en finere partikkelstørrelse. Malt kalsiumkarbonat kan ikke desto mindre anvendes som kilde med tilfredsstillende resultater.
Det partikkelformige kalsiumkarbonatet har fortrinnsvis finere partikkelstørrelse enn den partikkelformige, mikrokrystallinske cellulosen som den sambehandles med. Kalsiumkarbonat med ekst-remt fin partikkelstørrelse kombineres lettere i intim forbindelse med den mikrokrystallinske cellulosen under sambehandlingen av de to bestanddelene.
Kalsiumkarbonat har fortrinnsvis en slik størrelse at i det vesentlige alle partikler er mindre enn 30 Mm og mer foretrukket mindre enn 10 nm. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse for kalsiumkarbonatet er ønskelig mindre enn 5 nm og mer foretrukket mindre enn 2 nm.
Både mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat er i det vesentlige uløselig i vann. Partikkelstørrelsen til det materiale som er til stede i den godt dispergerte, vandige oppslemmingen er derfor direkte relatert til størrelsen til de to bestanddelene som innføres i oppslemmingen, dvs. det er ingen merkbar opp-løsning av noen av de to bestanddelene i den vandige oppslemmingen.
Den vandige oppslemmingen av de to bestanddelene kan fremstilles på hvilke som helst av mange måter. De to faste bestanddelene kan begge innføres i et enkelt vandig medium eller kan hver innføres separat i separate vandige medier som så kombineres, eller andre analoge fremgangsmåter kan brukes.
Den vandige oppslemmingen som inneholder de to bestanddelene, bør blandes godt for å sikre jevn dispersjon av bestanddelene i det vandige medium. Dette er nødvendig for å tilveiebringe et jevnt, stabilt forhold mellom bestanddelene i det partikkelformige produktet, som fremstilles ved tørking av den vandige oppslemmingen.
Det totale innholdet av faststoffer i den vandige oppslemmingen er fortrinnsvis minst 10 vekt%, basert på den totale vekten av oppslemmingen og er mer foretrukket minst 20 vekt% faststoffer. De høyere faststoffinnhold er ønskelige siden mengden vann som
må fjernes under tørketrinnet da reduseres tilsvarende.
Den øvre grense for faststoffinnholdet i den vandige oppslemmingen bestemmes typisk av operasjonsmotstanden i det tørke-apparat som anvendes. Ved den foretrukne forstøvningstørke-fremgangsmåten er faststoffinnhold på 20-30 vekt% representative for vandige oppslemminger som lett kan behandles.
Temperaturen i den vandige oppslemmingen er ikke kritisk. Omgivelsestemperaturer på fra 10 til 25°C foretrekkes. Høy-
ere oppslemmingstemperaturer kan anvendes, og disse kan være ønskelige med visse typer av tørkeutstyr.
Tørkingen av den godt dispergerte, vandige oppslemmingen gjennomføres fortrinnsvis ved forstøvningstørking av oppslemmingen. Konvensjonelt forstøvningstørkeutstyr kan anvendes, og arbeidsmetoder som er kjente for dem som har erfaring på for-støvningstørkeområdet, kan anvendes i forstøvningstørketrinnet i foreliggende fremgangsmåte. Tørke(tørkegass)-utløpstemperatur. anvendes vanligvis for å regulere den rest-fuktighetsmengde som oppnås i det sambehandlede, partikkelformige produktet.
Fuktighetsmengder på 1-8 vekt% H20 er ønskelig i det partikkelformige tørkede produktet og fuktighetsmengder på 3-7 vekt% er mest foretrukket. Disse mengder er basert på den oppdagelse at det sambehandlede produktet, dersom det er full-stendig tørket (ingen restfuktighet), vanligvis vil absorbere fuktighet fra atmosfæren, i mengder innenfor disse spesifiserte områdene.
I en forstøvningstørkefremgangsmåte er tørkegass-utløps-temperaturen vanligvis i området 40 - 100°C. Tilsvarende tørkegass-innløpstemperaturer er høyere, vanligvis i området 90 - 300°C.
Det sambehandlede produktet som oppnås etter tørkeoperasjon-en er et fritt-strømmende, partikkelformig faststoff, som typisk er et granulært hvitt pulver. Produktets partikkelstørrelse er en funksjon av partikkelstørrelsen til den mikrokrystallinske cellulosen og kalsiumkarbonatet i den vandige oppslemmingen og, viktigere, av de tørkebetingelser som anvendes for fjerning av vann fra oppslemmingen.
Det partikkelformige, sambehandlede produktet skal ha en partikkelstørrelse som er i det vesentlige mindre enn 250 /im. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse for det partikkelformige materiale ligger fortrinnsvis i området fra 20 til 150 ^m, og mer foretrukket i området fra 30 til 100 /nm.
Det sambehandlede produktets massedensitet (løs) med et foretrukket forhold mellom bestanddelene på 60:40 mikrokrystallinsk cellulose:kalsiumkarbonat er typisk i området på 0,35-0,45 g/cm<3>. Mikrokrystallinsk cellulose har vanligvis en løs massedensitet
på rundt 0,28-0,30 g/cm .
En vandig oppslemming av det sambehandlede produktet med det foretrukne forholdet mellom bestanddelene på 60:40 oppviser en moderat alkalisk pH rundt 9,5-10, mens mikrokrystallinsk cellulose i en vandig oppslemming har en pH på rundt 6,5-7.
Det partikkelformige, sambehandlede produktet fremstilt ifølge oppfinnelsen har ved siden av å være økonomisk, ønskelige egenskaper som gjør det særlig velegnet for anvendelse som en eksipiens for vitaminer, i direkte kompresjons-tabletterings-anvendelser.
Det sambehandlede produktet av mikrokrystallinsk cellulose
og kalsiumkarbonat oppviser lav smøremiddelfølsomhet. Dets kom-presjonsprofil (tabletthårdhet mot tablettkompresjonskraft) for-blir relativt uforandret når det anvendes forskjellige smøremidler sammen med eksipiensen. Denne smøremiddel-ufølsomheten gjelder
både smøremiddelmengde og smøremiddeltype (magnesiumstearat, stea-rinsyre, osv.). Den kompresjonskraft som kreves for å oppnå en spesiell tabletthårdhet forandres ikke når smøremidler anvendes sammen med den sambehandlede eksipiens.
I motsetning til dette påvirkes kompresjonsprofilen for ren, mikrokrystallinsk cellulose på uheldig måte ved innføring av smøremidler, idet det kreves høyere kompresjonskraft for å gi den samme tabletthårdhet som for de ekvivalente, smøremiddelfrie tab-lettene .
Strømningsegenskapene til det partikkelformige, sambehandlede materiale er gode, og dets anvendelse i konvensjonelt, direkte kompresjonstabletterings-utstyr byr ikke på operasjonsvanskelig-heter på grunn av materialets partikkelstrømningsopptreden.
Sammenpressbarheten til dette sambehandlede produktet er for-delaktig sammenlignet med den til kommersielt tilgjengelig, mikrokrystallinsk cellulose. Sammenpressbarhet måles typisk som profilen eller formen til kurven som oppnås ved å avsette tabletthårdhet mot tablettkompresjonskraft. Det er ønskelig at sammenpressbarheten til en eksipiens er høy, siden små mengder eksipiens da kan anvendes ved tablettering av en aktiv ingrediens (idet tilsvarende større mengder aktiv ingrediens er til stede) uten å tape tablettytelsesegenskapene.
Sammenpressbarhetsprofilen til et sambehandlet produkt av 60:40 mikrokrystallinsk cellulose:kalsiumkarbonat er meget lik profilen til mikrokrystallinsk cellulose som er tilgjengelig fra Ming Tai og betegnet 101 grad. Begge disse er mindre sammenpress-bare enn Avicel ® PH-101 mikrokrystallinsk cellulose, et kommersielt produkt som fremstilles av FMC Corporation.
Eksemplet beskriver fremstillingen av et partikkelf ormet, sambehandlet produkt av mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat hvor de to bestanddelene er til stede i et vektforhold på ca. 60:40. Det partikkelformige, sambehandlede produktet fremstilles ved forstøvningstørking, en foretrukken tørkefremgangsmåte.
Ved fremstillingen av dette produktet dannes det først en godt dispergert, vandig oppslemming av mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat. Mikrokrystallinsk cellulose, et materiale som er oppnådd ved en konvensjonell fremgangsmåte for fremstilling av mikrokrystallinsk cellulose som en fuktig produktfilterkake som ikke er tørket, innføres i vann ved ca. 20°C i en tilstrekke-lig mengde til å gi en vandig oppslemming som inneholder 17-18 vekt% faststoffer.
Den mikrokrystallinske cellulosen som anvendes for å fremstille oppslemmingen har partikkelform, men den nøyaktige stør-relsen er vanskelig å måle på grunn av at den er en fuktig fil-terkake.
Kalsiumkarbonat, et utfelt, fint pulver med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca. 1 nm (USP Albaglos utfelt kalsiumkarbonat fra Pfizer, Inc.), innføres i oppslemmingen av mikrokrystallinsk cellulose i en mengde som tilsvarer 2/3 av mengden (vekt) av den mikrokrystallinske cellulosen.
Den vandige oppslemmingen som inneholder ca. 25 vekt% faststoffer, blandes grundig slik at det sikres en homogen dispersjon av de to faste bestanddelene i oppslemmingen.
Den godt dispergerte oppslemmingen mates så kontinuerlig
til en Koch forstøvningstørker med 12 meters diameter, i hvilken tørkegass-innløps- og -utløps-temperaturene holdes ved henholds-vis 180 og 70°C.
Det partikkelformige forstøvningstørkede, sambehandlede materiale som oppnås ved forstøvningstørkingen har et vektforhold mellom mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat på 59-41. Det frittstrømmende, hvite pulveret har en løs massedensitet på 0,39-0,40 g/cm 3 i det vesentlige alle partikler mindre enn 250 /im, og har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca. 61 fxm. Temperaturbetingelsene og oppslemningsmatehastigheten ved for-støvningstørkingen gir et partikkelformig produkt som inneholder ca. 3 vekt% H20.
Partikkelformig, forstøvningstørket, sambehandlet produkt som fremstilles på den nettopp beskrevne måten, kan anvendes som en eksipiens i vitamin- eller andre farmasøytiske preparater som er beregnet på direkte kompresjonstablettering. Fremgangsmåten for en slik anvendelse ved direkte kompresjons-tablettering er konvensjonell: bland eksipiensen i ønsket mengde med de andre tørre ingrediensene som skal tabletteres, tilsett smøremidler om ønsket, og fortsett blandingen i en kort tid til, for eksempel 5 minutter, og press den tørre blandingen til ønsket hårdhet i en
tabletteringsmaskin.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et partikkelformig materiale som er anvendbart som en farmasøytisk eksipiens, karakterisert ved at
mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat, begge i partikkelform, sambehandles og forbindes intimt med hverandre, slik at det dannes agglomerater, og dispergeres i et vandig medium for å danne en godt dispergert, vandig oppslemming som har et totalt faststoff-innhold på minst 10 vekt% basert på hele oppslemmingens vekt og som inneholder relative mengder av mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat som gir et forhold mellom bestanddelene som ligger innenfor det området som er spesifisert nedenfor for det partikkelformige, sambehandlede produktet og
den vandige oppslemmingen tørkes ved å fjerne vann fra den for å gi et partikkelformig, sambehandlet produkt, i hvilket vektforholdet mellom mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat er i området på fra 75:25 til 35:65, idet tørkebetingelsene justeres for å gi et tørket, partikkelformig, sambehandlet produkt med et restfuktighetsinnhold på fra 1-8 vekt% H20 og med en partikkel-størrelse som i det vesentlige er mindre enn 250 jum, det partikkelformige kalsiumkarbonatet i den vandige oppslemmingen er i det vesentlige finere enn den partikkelformige, mikrokrystallinske cellulosen i oppslemmingen, og den partikkelformige, mikrokrystallinske cellulosen i den vandige oppslemmingen har en partikkel-størrelse som er i det vesentlige mindre enn 250 /xm.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at den vandige oppslemmingen tørkes ved forstøvningstørking, forstøvningstørkeoperasjonen utføres med en tørkegass-utløpstemperatur i området på fra 40-100°C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at vektforholdet mellom mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat som anvendes er i området på fra 65:35 til 50:50.
4. Fremgangsmåte ifølge kav 3,
karakterisert ved at det fremstilles et tørket, partikkelformig, sambehandlet produkt som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området på fra 20 til 150 nm.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det anvendes partikkelformig, mikrokrystallinsk cellulose som er et utørket materiale fra en fremgangsmåte for fremstilling av mikrokrystallinsk cellulose.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det anvendes partikkelformig kalsiumkarbonat som er i det vesentlige mindre enn 30 jum.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det anvendes partikkelformig kalsiumkarbonat som er i det vesentlige mindre enn 10 /Lim.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det anvendes partikkelformig kalsiumkarbonat med gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 5 /xm.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at den godt dispergerte, vandige oppslemmingen tørkes med et faststoffinnhold på minst 20 vekt% faststoffer, basert på oppslemmingens totalvekt.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at forstøvningstørke-operasjonen utføres med en tørkegass-innløpstemperatur i området på fra 90 til 300°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70974885A | 1985-03-08 | 1985-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860867L NO860867L (no) | 1986-09-09 |
| NO170056B true NO170056B (no) | 1992-06-01 |
| NO170056C NO170056C (no) | 1992-09-09 |
Family
ID=24851174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860867A NO170056C (no) | 1985-03-08 | 1986-03-07 | Fremgangsmaate for fremstilling av et partikkelformig materiale som er anvendelig som farmasoeytisk eksipiens |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0193984B1 (no) |
| JP (1) | JPS61207343A (no) |
| AR (1) | AR242499A1 (no) |
| AU (1) | AU561604B2 (no) |
| CA (1) | CA1261261A (no) |
| DE (1) | DE3677028D1 (no) |
| ES (1) | ES8704977A1 (no) |
| MX (1) | MX168133B (no) |
| NO (1) | NO170056C (no) |
| ZA (1) | ZA861728B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU206824B (en) * | 1990-08-24 | 1993-01-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for the production of a table crystallizing in the monoclinic system, which contains light-, heat-, and moisture- sensitive active agents |
| DE4318577A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Merck Patent Gmbh | Schmiermittelfreie, arzneimittelhaltige Tabletten |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| US6936277B2 (en) | 1995-01-09 | 2005-08-30 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical excipient having improved compressibility |
| US6395303B1 (en) | 1996-06-10 | 2002-05-28 | Edward Mendell Co., Inc. | Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose |
| US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
| US5585115A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
| US6471994B1 (en) | 1995-01-09 | 2002-10-29 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressibility |
| IL139728A (en) * | 1995-01-09 | 2003-06-24 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient |
| US5733578A (en) | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| US6391337B2 (en) | 1995-11-15 | 2002-05-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| US6852336B2 (en) | 1995-11-15 | 2005-02-08 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh + Co. Kg | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| US5747067A (en) * | 1996-12-06 | 1998-05-05 | Fmc Corporation | Co-processed products |
| JPH10237220A (ja) * | 1996-12-24 | 1998-09-08 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 水性懸濁状組成物及び水分散性乾燥組成物 |
| NZ336429A (en) * | 1996-12-24 | 2000-10-27 | Asahi Chemical Ind | Aqueous suspension composition and water-dispersible dry composition containing cellulose and calcium material ground together by a wet method |
| US6037380A (en) * | 1997-04-11 | 2000-03-14 | Fmc Corporation | Ultra-fine microcrystalline cellulose compositions and process |
| JP2002515936A (ja) * | 1997-06-12 | 2002-05-28 | エフエムシー コーポレイション | 超微細微晶質セルロース組成物およびその製造のためのプロセス |
| CN1086189C (zh) * | 1997-06-12 | 2002-06-12 | 食品机械和化工公司 | 超细微晶纤维素组合物及其制备方法 |
| JP4484992B2 (ja) * | 1999-12-24 | 2010-06-16 | 丸尾カルシウム株式会社 | 食品添加剤スラリー組成物及びパウダー組成物、並びにこれらを含有する食品組成物 |
| JP2005232260A (ja) * | 2004-02-18 | 2005-09-02 | Asahi Kasei Chemicals Corp | セルロース無機化合物多孔質複合粒子 |
| WO2008057267A2 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Fmc Corporation | Co-processed microcrystalline cellulose and sugar alcohol as an excipient for tablet formulations |
| TWI461213B (zh) * | 2009-11-05 | 2014-11-21 | Fmc Corp | 作為藥物賦形劑之微晶纖維素及磷酸鈣之組合物 |
| US8632819B2 (en) * | 2009-12-22 | 2014-01-21 | Fmc Corporation | Microcrystalline cellulose and calcium carbonate compositions useful as recompactible pharmaceutical excipients |
| KR101727174B1 (ko) * | 2015-06-16 | 2017-04-14 | (주)다이나텍 | 토크 측정을 위한 등속 조인트 및 등속 조인트를 위한 무선 토크 측정 장치 |
| KR102659626B1 (ko) * | 2023-05-19 | 2024-04-23 | 코스맥스 주식회사 | 분무건조 공정을 이용한 구형 탄산칼슘-셀룰로오스 복합입자의 제조방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1981002521A1 (en) * | 1980-03-10 | 1981-09-17 | Mendell Co Inc Edward | Pharmaceutical vehicle composition and process of producing same |
-
1986
- 1986-02-18 CA CA000502076A patent/CA1261261A/en not_active Expired
- 1986-02-19 EP EP86200256A patent/EP0193984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-19 DE DE8686200256T patent/DE3677028D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-07 ZA ZA861728A patent/ZA861728B/xx unknown
- 1986-03-07 AR AR86303317A patent/AR242499A1/es active
- 1986-03-07 AU AU54422/86A patent/AU561604B2/en not_active Ceased
- 1986-03-07 JP JP61050250A patent/JPS61207343A/ja active Granted
- 1986-03-07 NO NO860867A patent/NO170056C/no unknown
- 1986-03-07 MX MX001787A patent/MX168133B/es unknown
- 1986-03-07 ES ES552800A patent/ES8704977A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5442286A (en) | 1986-09-11 |
| ZA861728B (en) | 1986-10-29 |
| ES552800A0 (es) | 1987-04-16 |
| CA1261261A (en) | 1989-09-26 |
| EP0193984B1 (en) | 1991-01-23 |
| ES8704977A1 (es) | 1987-04-16 |
| JPS61207343A (ja) | 1986-09-13 |
| NO170056C (no) | 1992-09-09 |
| AR242499A1 (es) | 1993-04-30 |
| NO860867L (no) | 1986-09-09 |
| EP0193984A2 (en) | 1986-09-10 |
| JPH0440331B2 (no) | 1992-07-02 |
| AU561604B2 (en) | 1987-05-14 |
| EP0193984A3 (en) | 1987-08-19 |
| MX168133B (es) | 1993-05-06 |
| DE3677028D1 (de) | 1991-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170056B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et partikkelformig materiale som er anvendelig som farmasoeytisk eksipiens | |
| US4744987A (en) | Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation | |
| US4533674A (en) | Process for preparing a sugar and starch free spray-dried vitamin C powder containing 90 percent ascorbic acid | |
| KR930008951B1 (ko) | 비타민-함유 과립의 제조방법 | |
| US4956182A (en) | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor | |
| RU2286142C2 (ru) | Гранулы на основе крахмала и лактозы, способ их получения и таблетка, содержащая их | |
| EP0487774B1 (en) | A direct tabletting auxiliary | |
| US4438263A (en) | Cellulose granules and process for producing the same | |
| JP2008530175A (ja) | 生物学的活性物質と、炭酸カルシウム含有賦形剤とを含む錠剤 | |
| JPH0753663B2 (ja) | チアミン塩の顆粒，その製造法および錠剤 | |
| JPS6121526B2 (no) | ||
| US5455047A (en) | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor | |
| US5985323A (en) | Microcrystalline cellulose/alginate wet granulation excipient/binder | |
| JPH05320045A (ja) | 錠剤に直接圧縮可能な医薬粉末組成物を製造するための噴霧乾燥法 | |
| Takami et al. | Novel preparation of free flowing spherically granulated dibasic calcium phosphate anhydrous for direct tabletting | |
| EP0695173B1 (en) | Manufacturing matrices | |
| JPH03109333A (ja) | 複合薬剤の製法 | |
| JPH04318001A (ja) | 結合性、崩壊性に優れる加工澱粉 | |
| KR20100065371A (ko) | 직접 압축성 고기능성 과립 미세결정 셀룰로스계 부형제, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| JP2006176496A (ja) | 固形剤およびその製造方法 | |
| IE62690B1 (en) | Self stabilized depeptide sweeteners | |
| US5236920A (en) | Granulated riboflavin product having high flowability, high riboflavin content | |
| US6232351B1 (en) | Co-processed botanical plant composition | |
| JPH0195739A (ja) | 易溶性顆粒状ステビア甘味料の製造法 | |
| MXPA00004185A (es) | Procedimiento para la obtencion de granulados por pulverizacion que contienen riboflavina. |