NO169469B

NO169469B - Selvsynkroniserende omkaster

Info

Publication number: NO169469B
Application number: NO85853844A
Authority: NO
Inventors: Reginhard Pospischil
Original assignee: Siemens Ag
Priority date: 1984-02-02
Filing date: 1985-09-30
Publication date: 1992-03-16
Also published as: AU3930685A; DE3403650A1; US4807290A; WO1985003612A1; NO853844L; JPS61500407A; DE3403650C2; EP0150862A3; CA1225710A; NO169469C; EP0150862A2; AU564555B2

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive xanten- og tiaxantenderivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av

nye xantenderivater som er nyttige ved behandling av mavesår.

Mavesår er relativt hyppig forekommende, og denne lidelse behandles ved kirurgisk inngrep, ved nøytralisering av mavesyre med alkalisk virkende stoffer som aluminiumoksyd og magnesiumoksyd, eller adsorberende midler som magnesiumtrisilikat, eller ved administrering av anti-sekretoriske stoffer som reduserer ut-skillelsen av syre i mavesekken. Når mulig er det naturligvis ønskelig å unngå kirurgisk inngrep, men hittil har anti-mavesyremidler og anti-sekretorisk behandling ikke vært fullstendig tilfredsstillende. Virkningen av anti-mavesyremidlene er nesten øyeblikkelig og av kort varighet. Dette gjør det vanskelig å regulere eller kontrollere nattlig gastrisk sekresjon med bruk av anti-mavesyremidler. Mange anti-sekretoriske midler er anti-kolinerge stoffer som medfører uønskede bivirkninger som tørrhet i munnen, mydriasis og andre atropin-lignende virkninger.

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med den generelle formel i

hvor

X-^ er oksygen eller svovel;

X2 er oksygen eller svovel;

Y er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy eller hydroksy;

er alkyl, cykloalkyl, hydroksyalkyl, alkanoyloksy-alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroksy, alkoksy, trialkylsiloksy, acyloksy, eller når R2 er hydroksy eller alkanoyloksy, hydrogen;

R2 er hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl, alkanoyloksy-alkyl, halogenalkyl, alkoksyalkyl, karboksy-alkyl, alkoksykarbonylalkyl, hydroksy, alkoksy, alkanoyloksy eller trialkylsilyl;

R3 er hydrogen, alkyl, alkanoyl eller alkoksykarbonyl, eller NR2R3 er en mettet 5 til 7-leddet ring, eventuelt inneholdende -0-,

og hvor betegnelsene "alkyl", "cykloalkyl", "alkoksy" og "alkanoyl" betyr slike grupper inneholdende opptil 7 karbonatomer,

og betegnelsen "acyl" betyr acyl-resten av en karboksylsyre, av en karbaminsyre eller av en monoester av karbonsyre, idet denne acylrest har en molekylvekt av høyst 267.

Eksempler på acylgrupper er de følgende: alkanoyl, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl,

valeryl, oktanoyl, stearyl, pivaloyl,

etoksalyl:

substituert alkanoyl, f.eks. fenylalkanoyl som fenylacetyl; substituert fenylalkanoyl inneholdende substituenter som halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, acylamino, dialkylamino eller nitro i fenylringen; fenoksyalkanoyl som fenoksyacetyl; substituert fenoksyalkanoyl inneholdende substituenter som halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, acylamino, dialkylamino eller nitro i fenylringen; haloalkanoyl som beta-klorpropionyl; alkoksyalkanoyl som metoksyacetyl; alkyl-tioalkanoyl som metyltioacetyl; dialkylaminoalkanoyl som dietylaminoacetyl; acyl alkanoyl som acetoacetyl; cykloalkyl alkanoyl som cykloheksylacetyl; karboksy-alkanoyl som beta-karboksypropionyl, karboksy-alkenoyl som beta-karboksyacryloyl, og lignende grupper i ester- eller saltform; heterocyklisk alkanoyl som pyridinacetyl; alkenoyl f.eks. crotonyl; cykloalkanoyl f.eks. cykloheksylkarbonyl; aroyl f.eks. benzoyl, naftoyl, substituert benzoyl hvor fenylringen inneholder substituenter som halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, acylamino, dialkylamino, nitro eller karboksyl (og estere og salter av disse); rester av karbonsyre f.eks. alkoksykarbonyl som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl; substituert alkoksykarbonyl som 2-metoksyetoksykarbonyl, 2-fenoksyetoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl; alkenyloksy-karbonyl som allyloksykarbonyl; cyklo-alkoksykarbonyl som cykloheksyloksykarbonyl; aryloksykarbonyl som fenoksykarbonyl og lignende grupper som inneholder halogen, alkyl. alkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, acylamino, dialkylamino eller nitro-substituenter i fenylringen; aralkoksykarbonyl som 2-fenyletoksykarbonyl; N-substituert karbamoyl f.eks. N-arylkarbamoyl som N-fenylkarbamoyl; heterocyklisk karbonyl f.eks. grupper som omfatter et karbonyl-radikal knyttet til en 5 - 7 leddet heterocyklisk ring inneholdende opptil to hetero-atomer utvalgt blant oksygen, svovel og nitrogen, som tiofen, tetrahydrotiofen, furan, tetrahydrofuran, pyridin, benzotiazol, benzofuran, xanten, pyrimidin. Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ved analogi-fremgangsmåter som er kjent for fremstilling av substituerte urinstoffer og tiourinstoffer. Den foretrukne fremgangsmåte for en særlig forbindelse vil være avhengig av arten av de ovenfor definerte X-^, X2 og - R^. I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med formel i ved at (a) et 9-(tia)xantenylamin med den generelle formel III omsettes med et isocyanat, et cyanat eller et isotiocyanat for å gi en forbindelse med den generelle formel I hvor R2 og/ eller R.j er hydrogen, (b) en (tia)xanthydrol med den generelle formel IV eller eh ester derav omsettes med et urinstoff eller tiourinstoff med den generelle formel V (c) et 9-(tia)xantenylamin med den generelle formel III omsettes med et karbamoylhalogenid med den generelle formel VI (d) et 9-(tia)xantenylamin med den generelle formel III omsettes med et urinstoff med den generelle formel VII (e) et 9-(tia)xantenylamin med den generelle formel III omsettes med et nitrourinstoff med den generelle formel VIII

og, eventuelt, utføres ett eller flere av de følgende trinn:

(1) en forbindelse hvor R2 eller R 3 er hydrogen, omsettes med et alkyleringsmiddel, (2) en forbindelse hvor R^ er hydrogen, omsettes med et alkanoyleringsmiddel eller et alkoksy-karbonyleringsmiddel, (3) en forbindelse hvor R^ er hydroksy, omsettes med et egnet acyleringsmiddel, (4) en forbindelse hvor R^ er acyloksy, omsettes med en deacylerende forbindelse, (5) en forbindelse hvor R^ er hydroksyalkyl, omsettes med en alkanoylerende forbindelse, (6) en forbindelse hvor R2 er hydroksyalkyl eller

hydroksy, omsettes med et alkanoyleringsmiddel,

(7) en forbindelse hvor R2 er hydroksyalkyl, omsettes med en alkoksykarbonylerende forbindelse, (8) en forbindelse hvor R^ eller R2 er hydroksy, omsettes med et alkyleringsmiddel, (9) en forbindelse hvor R.j^ er hydroksy, omsettes med et trialkylsilyleringsmiddel, (10) en forbindelse hvor R2 er alkoksykarbonylalkyl, hydrolyseres.

Den anti-sekretoriske virkning av forbindelsene med

den generelle formel I er vist i stimulert, pylorusombundet rotte, og avhenger av X^, X2 og R^ - R^ og av arten og stillingen for substituenten. Det er generelt funnet at forbindelser hvor X^

er oksygen, er mer virkningsfulle enn de hvor er svovel, og forbindelser hvor X2 er oksygen, er mer virkningsfulle enn de hvor X2 er svovel. Annen betydning enn hydrogen for Y nedsetter i alminnelighet aktiviteten. En foretrukken gruppe forbindelser med den generelle formel I er de som har den generelle formel II

hvor R-^, R2 og R3 er som angitt ovenfor. Særlig foretrukne grupper er forbindelsene med den generelle formel II hvor (a)

R^ er metyl, R2 er alkyl og R^ er hydrogen, og (b) R^ er hydroksy eller acyloksy, R2 er alkyl eller hydrogen og R^ er hydrogen. Særlig foretrukne forbindelser omfatter de følgende: N,N'-dimetyl-N-9-xantenylurinstoff

N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff

N-hydroksy-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff N-acetoksy-N-9-xantenylurinstoff

N-isobutyryloksy-N-9-xantenylurinstoff N-pivaloyloksy-N-9-xantenylurinstoff N-acetoksy-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff N-metoksyacetoksy-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff N-metoksykarbonyloksy-N-9-xantenylurinstoff Forbindelsene med den generelle formel I kan administreres oralt, rektalt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt. Den opti-male dosering avhenger av forbindelsenes aktivitet. En foretrukken dosering ved oral administrering er av størrelsesorden 0,25- 4 g pr. dag, eventuelt som fordelt dosering.

Ved bruk administreres forbindelsene med den generelle formel I sammen med farmasøytiske bæremidler som er kjent for fremstilling av preparater som er egnet for oral, rektal eller parenteral administrering.

Preparatene inneholder fortrinnsvis 0,1 - 90 vekt-% av en forbindelse med den generelle formel I.

Utgangsmaterialene som anvendes ved fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I, er i mange tilfelle kjente forbindelser. I de tilfeller disse forbindelser er nye, fremstilles de ved fremgangsmåter som er analoge med de som anvendes for kjente forbindelser, og vil som sådanne fremgå for fagfolk. Som eksempel er fremstilling av noen nye mellom-forbindelser angitt nedenfor.

Fremstilling 1 av mellomforbindelse;

En oppløsning av 9-formamidoxanten (30,5 g) i tetrahydrofuran (400 ml) ble tilsatt til en suspensjon av litium-aluminiumhydrid (5,2 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 timer, ble latt stå natten over ved romtemperatur og deretter spaltet ved tilsetning av vann (5,2 ml), 5N-natriumhydroksy-oppløsning (4 ml) og vann (16,8 ml). Suspensjonen ble filtrert, det faste stoffet ble vasket med eter, og det forente filtrat og vaskinger ble inndampet. Sirup-resten ble oppløst i eter og ekstrahert med 3N eddiksyre-oppløsning (500 ml) ved 5 - 10°C. Den vandige ekstrakten ble gjort basisk, oljen som utskiltes ble oppsamlet i eter og tørket, eter-ekstrakten ble inndampet. Residuet ble destillert for å gi 9-metylaminoxanten, k.p. (bad) 110°C/0,1 mm.

På lignende måte ble 9-acetamidoxanten redusert for å gi 9-etylaminoxanten, k.p. 137-140°C/ 0,9 mm.

Fremstilling 2 av mellomforbindelse

9-xantenylacetat (1 g), benzylamin (0,6 ml) og toluen (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte oppløsning ble vasket med vandig natriumbikarbonat og vann og inndampet til en olje. Denne ble oppløst i benzen (10 ml), et overskudd av tørr hydrogenklorid ble ledet inn og deretter ble lett petroleum (k.p. 62-68°C; 30 ml) tilsatt for å gi 9-benzylaminoxanten-hydroklorid, sm.p. 157-161°C.

På lignende måte fremstiltes: N-metoksy-9-xantenylamin, sm.p. 45-46°C, N,N-dietyl-N'-9-xantenyletylendiamin,

k.p. 130-134°C/ 0,05 mm.

De følgende eksempler tjener til å klargjøre oppfinnelsen.

Eksempel 1

Etylisocyanat (1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 9-metylaminoxanten (2,02 g) i metylenklorid (10 ml). En eksoterm reaksjon fant sted og etter 20 minutter ved romtemperatur var oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra benzen for å gi N-etyl-N-metyl-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 139-141°C.

På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt ved reaksjon mellom det passende amin og det tilsvarende isocyanat eller isotiocyanat: N-etyl-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 118-120°C, N-hydroksy-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 185°C, N'-etyl-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 173,5°C, N-hydroksy-N'-propyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p.

124 - 126°c, N'-butyl-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 174°C, N-hydroksy-N'-metyl-N-9-xantenyltiourinstoff,sm.p.

145,5-146°C,

N-metoksy-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p.

149 - 150°C, N,N'-dimetyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 170-172°C, N-metyl-N'-propyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 124-126°C, NMz-butyl-N-metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 126-127°C, N'-acetal-N-metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 142-143°C, N'-(2-acetoksyetyl)-N-metyl-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 107-108°C,

N'-t-butyl-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 169-170°C,

N'-acetyl-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 153-154°C,

N'-(2-acetoksyetyl)-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 168°C,

N'-(2-klorety1)-N-metyl-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 110-111°C,

N-(2-dietylaminoety1)-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff,

en olje,

N-cykloheksyl-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 173-175°C,

N'-etoksykarbonylmetyl-N-metyl-N-9-xantenylurinstoff,

en olje,

N'-etoksykarbonylmetyl-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 158-160°C,

N-(2-hydroksyetyl)-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 153-156°C, N-(2-dimetylaminoetyl)-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 140-141°C,

N'-(2-etoksyetyl)-N-metyl-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 89- 90°C.

Eksempel 2

Metylisocyanat (25 ml) ble langsomt tilsatt til en opp-løsning av xantydrol (30 g) og trietylamin (1 ml) i benzen

(120 ml) ved 65°C. Oppløsningen ble holdt på 55°C inntil karbondioksyd-utviklingen opphørte, den ble deretter opphetet under tilbakeløp i 1 1/2 time, avkjølt og filtrert. Faststoffet ble oppsamlet og omkrystallisert fra benzen for å gi N,N'-dimetyl-N-9-xantenylurinstoff som var solvatisert med 2-molekyler benzen, sm.p. 170-171°C.

Solvatet ble tørket til konstant vekt ved 95°C/ 2 mm

for å gi N,N<1->dimetyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 173-174,5°C.

På lignende måte fremstiltes N,N"-dimetyl-N-(2-klor-9-xantenyl)urinstoff, sm.p. 156-159°C.

De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte fra det passende xantydrol og isocyanat, men med metylenklorid som oppløsningsmiddel for reaksjonen ved romtemperatur: N, N1-dietyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 125-127°C, N,N<1->dimetyl-N-9-tiaxantenylurinstoff, sm.p.

162-163°C, N,N 1 -dimetyl-N-(l-metyl-9-xantenyl) urinstof f,

sm.p. 171-172°C,

N-(2-fluor-9-xantenyl)-N,N<1->dimetylurinstoff,

sm.p. 172-174°C,

N-(l-klor-9-xantenyl)-N,N'-dimetylurinstoff,

sm.p. 202-206°C,

N,N'-dimetyl-N-(4-metyl-9-xantenyl)urinstoff,

sm.p. 161-163°C,

N,N'-dimetyl-N-(1-fluor-9-xantenyl)urinstoff,

sm.p. 211-212°C,

N,N<1->dimetyl-N-(2-metoksy-9-xantenyl)urinstoff,

sm.p. 128-129°C.

Eksempel 3

En oppløsning av xantydrol (20 g) og hydroksyurinstoff (7,6 g) i etanolisk eddiksyre (1:1, 200 ml) fikk stå natten over

i

ved romtemperatur. Faststoffet som utskiltes ble vasket med alkohol og tørket for å gi N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 185°C.

På lignende måte fremstiltes de følgende forbindelser fra det passende samt hydrol og det egnede urinstoff:

N-hydroksy-N-(1-metyl-9-xantenyl)urinstoff,

sm.p. 186,5-187°C,

N-hydroksy-N-(l-metoksy-9-xantenyl)urinstoff,

sm.p. 177-178°C,

N-hydroksy-N-(1-fluor-9-xantenyl)urinstoff,

sm.p. 195-200°C,

N-hydroksy-N-(2-fluor-9-xantenyl)urinstoff,

sm.p. 172-173°C,

N-hydroksy-N-(2-metoksy-9-xantenyl)urinstof f,

sm.p. 180-181°C,

N-hydroksy-N-(2-hydroksy-9-xantenyl)urinstoff,

sm.p. 167-169°C,

N,N<1->dimetoksy-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 143-144°C,

N-hydroksy-N-metyl-N'-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 155-156°C,

N,N'-dimetyl-N-97xantenylurinstoff,

sm.p. 170-172°C,

N',N'-dietyl-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 130-132°C, N-hydroksy-N<1>,N'-3-oksapentametylen-N-9-xantenyl-urinstoff, sm.p. 160-161°C, N,N'-dihydroksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 181°C, N-hydroksy-N<*>,N'-tetrametylen-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 154-156°C,

N-hydroksy-N',N'-pentametylen-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 147-150°C,

N-hydroksy-N-9-tiaxantenylurinstoff,

sm.p. 173-175°C, N'-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 160°C Eksempel 4

(a) Kaliumcyanat (0,5 g) i vann (5 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 9-xantenylhydroksylamin (lg) i 5 N eddiksyre (15 ml). Etter omrøring i 1/2 time ble det utfelte faststoff oppsamlet og omkrystallisert fra metanol for å gi

N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 185°C.

(b) En oppløsning av 9-metylaminoxanten (5 g) i tørr benzen (10 ml) ble langsomt tilsatt til en omrørt oppløsning av silisiumtetraisocyanat (1,16 g) i benzen (10 ml). Den resulterende oppløsning ble opphetet under tilbakeløp i 45 minutter og deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble opphetet under tilbakeløp i 30 minutter med 90% isopropanol (20 ml), filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket med kold aceton og omkrystallisert fra etanol for å gi N-metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 199-202°C.

Eksempel 5

En blanding av xantydrol (2 g ), N,N'-dimetylurinstoff (1 g) toluen (15 ml) og eddiksyre (0,6 ml) ble opphetet under, tilbakeløp i 20 minutter, inndampet til tørrhet; residuet ble vasket med vann og tørket. Det ble omkrystallisert fra benzen og krystallene ble tørket ved 90°C/2 mm for å gi N,N'-dimetyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 169-170°C.

Eksempel 6

En oppløsning av N,N'-dimetyl-N-9-xantenylurinstoff-benzensolvat (9,5 g), fremstilt som angitt i eksempel 2, i tetrahydrpfuran (50 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (1,3 g, 50% vekt/ vekt i olje) i tetrahydrofuran (5 ml). Blandingen ble opphetet under tilbakeløp i 1 time inntil hydrogenutviklingen opphørte, ble avkjølt og etylklorformiat (3,63 g) ble tilsatt. Blandingen ble opphetet under tilbakeløp i 1 1/2 time, avkjølt, filtrert og filtratet ble inndampet. Den oljeaktige resten ble oppløst i benzen, og det uomsatte urinstoff-utgangsmateriale utkrystallisertes. Moderluten ble inndampet til tørrhet og residuet krystallisert fra lett petroleum (k.p. 62-68°C) for å gi N-etoksy-karbonyl-N,N'-dimetyl-N'-9-xantenyl-urinstoff, sm.p. 76-78°C.

På lignende måte, ved bruk av benzoylklorid istedenfor etylenklorformiat fremstiltes N-benzoyl-N,N'-dimetyl-N'-9-xantenylurinstoff, sm.p. 178-179°C.

Eksempel 7

Metylisotiocyanat (2,7 g) ble tilsatt til en oppløsning av 9-metylaminoxanten (7,8 g) i metylenklorid (20 ml). Opp-løsningen ble latt stå ved romtemperatur i 3 dager og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra isopropanol for å gi N,N'-dimetyl-N-9-xantenyltiourinstoff, sm.p. 152-153°C.

Eksempel 8

Eddiksyreanhydrid (0,015 mol) ble tilsatt til en opp-løsning av N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff (0,01 mol) i tørr pyridin (25 ml). Blandingen ble rystet og fikk stå natten over ved romtemperatur. Etter fortynning med isvann (250 ml) ble faststoffet oppsamlet og tørket ved romtemperatur. Det ble opp-løst i minst mulig aceton, filtrert, fortynnet med lett petroleum (250 ml, k.p. 40-60°C) og avkjølt til 0°C. Faststoffet som ble fremstilt ble tørket ved romtemperatur for å gi N-acetoksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 172-173°C.

På lignende måte fremstiltes de følgende forbindelser: Fra N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff: propionyl, sm.p. 172-174°C butyryl, sm.p. 176-177°C metoksyacetyl, sm.p. 150-151°C krotonyl, sm.p. 164-167°C [med bruk av fenyl- N-fenylkarbamoyl, sm.p. 170-172°C <i>socyan<at]> metyltioacetyl, sm.p. 152-158°C Fra N-hydroksy-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff: acetyl, sm.p. 157-159°C propionyl, sm.p. 136-138°C butyryl, sm.p. 158-161°C metoksyacetyl, sm.p. 161-164°C Fra N'-etyl-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff: acetyl, sm.p. 162-164°C metoksyacetyl, sm.p. 127-128°C Fra N-hydroksy-N'-propyl-N-9-xantenylurinstoff: acetyl, sm.p. 134°C

metoksyacetyl, sm.p. 116-117°c Fra N'-butyl-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff:

acetyl, sm.p. 121-122°C

Fra N'-t-butyl-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff:

acetyl, sm.p. 151-152°C

Fra N'-acetyl-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff:

acetyl, sm.p. 145-149°C

Fra N-hydroksy-N-metyl-N"-9-xantenylurinstoff:

o

acetyl, sm.p. 185-187 C

Fra N'-(2-acetoksyetyl)-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff:

acetyl, sm.p. 132-134°C

Fra N-hydroksy-N'-etoksykarbonylmetyl-N-9-xantenylurinstoff:

acetyl, sm.p. 149-150°C

Fra N-hydroksy-N',N'-3-oksapentametylen-N-9-xantenylurinstoff:

acetyl, sm.p. 176-180°C

Fra N ',N ' -dietyl-N-hydroksy-N-9-xanteny lurinstof f:

acetyl, sm.p. 93- 95°C

Fra N-(2-hydroksyetyl)-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff:

o

acetyl, sm.p. 114-115 C

Fra N-hydroksy-N-9-tiaxantenylurinstoff:

acetyl, sm.p. 167-168°C

Fra N-hydroksy-N'-metyl-N-9-tiaxantenylurinstoff:

acetyl, sm.p. 163-164°C

Fra N"-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff:

N', O-diacetyl, sm.p. 129-131°C Fra N-hydroksy-N',N'-tetrametylen-N-9-xantenylurinstoff: acetyl, sm.p. 155-156°C Eksempel 9

En oppløsning av cykloheksanoylklorid (0,012 mol) i tørr pyridin (25 ml) ved 0°C ble blandet med en oppløsning av N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff (0,01 mol) i tørr pyridin (25 ml) ved 0°C, og deretter ble fremgangsmåten fra eksempel 8 fulgt for å gi N-cykloheksanoyloksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 155-158°C.

På lignende måte ble de følgende estere fremstilt: Fra N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff: benzoyl, sm.p. 165-166°C 2-furoyl, sm.p. 164-165°C 2-tenoyl, sm.p. 151-153°C nikotinoyl, sm.p. 164-166°C oktanoyl, sm.p. 121-122°c stearyi, sm.p. 90-93°C etoksalyl, sm.p. 137-139°C benzotiazol-2-karbonyl, sm.p.

152-154°C

benzofuran-2-karbonyl, sm.p.

150-151°C fenylacetyl, sm.p. 145-147 C

fenoksyacetyl, sm.p. 129-131°C cykloheksylacetyl, sm.p. 153-156°C 2-tetrahydrofuroyl, sm.p. 157-160°C 2- tetrahydro-tenoyl, sm.p. 138-141°C 3- metoksykarbonylpropiony1,

sm.p. 144-145°C Fra N-hydroksy-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff:

benzoyl, sm.p. 179-180°C

Ved å bruke den ovenfor angitte fremgangsmåte, men

ved å holde reaksjonsblandingen natten over ved 0°C istedenfor ved romtemperatur, ble de følgende estere fremstilt:

Fra N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff:

isobutyryl, sm.p. 156,5-159,5°C

pivaloyl, sm.p. 155-158°C

Fra N-hydroksy-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff:

isobutyryl, sm.p. 168-170°C Eksempel 10

Etylklorformiat (2 ml) ble dråpevis tilsatt til tørr pyridin som var avkjølt til -20°C. Til denne oppløsning ble tilsatt N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff (1,3 g) i tørr pyridin (15 ml) og den resulterende blanding ble omrørt og ble bragt til romtemperatur i løpet av 45 minutter. Ved fortynning med isvann ble det fremstilt et fast-stoff som ble omkrystallisert fra aceton/ lett petroleum for å gi N-etoksykarbonyloksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 164-168°C.

På lignende måte fremstiltes:

N-etoksykarbonyloksy-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff:

sm.p. 171-175°C N-metoksykarbonyloksy-N-9-xantenylurinstoff: sm.p. 160-161,5°C N-fenoksykarbonyloksy-N-9-xantenylurinstoff: sm.p. 150-151°C N-2-metoksyetoksykarbonyloksy-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 148-152°C N-2-fenoksyetoksykarbonyloksy-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 152-154°C N-2-kloretoksykarbonyloksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 147-149°C N-2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p.146°C

N-allyloksykarbonyloksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 148-151°C N-cykloheksyloksykarbonyloksy-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 151-152°C N-prop-2-ynyloksykarbonyloksy-N-9-xantenylurinstoff,

sm.p. 150-156°C Eksempel 11

En blanding av N,N-dimetyl-N'-9-xantenylurinstoff

(7 g), 50% natriumhydrid (2,52 g) og tetrahydrofuran (110 ml)

ble omrørt og opphetet under tilbakeløp i 2 timer. Etter av-

kjøling ble metyljodid (7,4 ml) tilsatt og blandingen ble om-

rørt ved romtemperatur natten over og deretter opphetet under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble metyljodid (2 ml)

tilsatt og etter ytterligere omrøring ved romtemperatur i 3

timer ble blandingen filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble oppløst i benzen, filtrert og filtratet konsentrert til 25 ml, fortynnet med lett petroleum (k.p. 40-60°C; 125 ml),

filtrert og filtratet ble inndampettilen olje. Denne ble opp-

løst i lett petroleum (k.p. 40-60°C; 35 ml), avkjølt til -80°C

og det øverste væskelaget ble holdt på romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble deretter omkrystallisert fra lett petroleum (62-68°C) for å gi N,N',N'-trimetyl-N-9-xantenylurin-

stof f, sm.p. 85,5-87°C.

Eksempel 12

(a) En oppløsning av N'-(2-acetoksyetyl)-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff (2g) i metanol (20 ml) og kaliumcyanid

(omtrent 50 mg) ble opphetet under tilbakeløp i 1 time. Av-

kjøling til 0°C og filtrering og omkrystallisering av faststoffet ga N-hydroksy-N'-(2-hydroksyetyl)-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 179°C.

På lignende måte fremstiltes

N'-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 130-132°C.

(b) En oppløsning av N'etoksykarbonylmetyl-N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff (3 g) i absolutt alkohol (100 ml)

og N-natriumhydroksyd (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det utfelte natriumsalt ble oppsamlet, tørket og opp-

løst i vann (25 ml). Ved ansyrning med noen få dråper eddiksyre utfeltes produktet som ble omkrystallisert fra aceton/ lett-petroleum (40-60°C) for å gi N'-karboksymetyl-N-hydroksy-N-9-xantenyl-urinstoff, sm.p. 171-173°C.

På lignende måte fremstiltes

N'-karboksymetyl-N-metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 145,5-146°C.

Eksempel 13

En oppløsning av N-hydroksy-N-9-xantenylurinstoff

(2,6 g), heksametyldisilazin (1,8 g) og klortrimetylsilan (0,9 g) i pyridin (25 ml) ble holdt natten over på romtemperatur. Fortynning med vann utfelte N-trimetylsiloksy-N<1->trimetylsilyl-N-9-xantenylurinstoff, som krystalliserte fra lett petroleum (40-60°C) og som hadde et smeltepunkt på 118-119°C.

På lignende måte fremstiltes

N<1->metyl-N-trimetylsiloksy-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 142-143°C.

Eksempel 14

En blanding av N-hydroksy-N<1->metyl-N-9-xantenylurin-stoff (2,7 g), kaliumkarbamat (5 g) og metyljodid (2 g) i aceton (50 ml) ble omrørt og opphetet under tilbakeløp i 5 timer. Filtrering og inndamping av oppløsningsmidlet ga N-metoksy-N<1->metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 149-150°C.

Eksempel 15

Dimetylkarbamoylklorid (1,77 g) ble satt til en opp-løsning av N-metyl-9-xantenylamin (3,165 g) i tørr benzen (20 ml) inneholdende trietylamin (1,6 g). Etter henstand natten over ved romtemperatur ble vann tilsatt for å oppløse det utfelte, faste materiale, og etter vasking og tørring ble benzenlaget inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra petroleter med kokepunkt 40-60°C for å gi N,N,N<1->trimetyl-N<1->9-xantenyl-urinstoff, sm.p. 81-85°C.

Eksempel 16

En eteroppløsning av N-acetyl-N-metylkarbamoylklorid (0,2 g) ble ved 0°C satt til en omrørt suspensjon av vannfritt natriumacetat (160 mg) i en oppløsning av N-9-xantenylhydroksylamin (200 mg) i N-metylpyrrolidon (4 ml). Etter 30 minutter ved 0°C ga fortynning av reaksjonsblandingen med vann en olje som krystalliserte ved omrøring med petroleter med kokepunkt 62-68°C. Det faste materiale ble oppsamlet og lufttørret for å gi N-acetoksy-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 164-

167°C.

Eksempel 17

En blanding av 9-metylaminoxanten (0,97 g) og N,N'-dimetylurinstoff (0,81 g) ble oppvarmet ved 150-200°C i 40 minutter, og det oppsto en kraftig brusing av metylamin. Den avkjølte blanding ble kokt med vann, og det tørrede residuum ble omkrystallisert fra benzen (6 ml) for å gi N,N'-dimetyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 170-172°C.

Eksempel 18

(a) N-metyl-9-xantenylamin (1,0 g), N-nitro-N'-metylurin-stof f (0,56 g) og benzen (30 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Etter avkjøling fikk man N,N<1->dimetyl-N-9-xantenylurin-stof f, sm.p. 169-170°C. (b) N-9-xantenylhydroksylamin (0,5 g), N-nitro-N'-metyl-urinstoff (0,3 g) og dimetylsulfoksyd (5 ml) ble oppvarmet på dampbad i to timer. Tilsetning av vann ga et bunnfall som ble omkrystallisert fra etanol og fra kloroform/ petroleter for å

gi N-hydroksy-N'-metyl-N-9-xantenylurinstoff, sm.p. 187-189°C.

Antisekretorisk aktivitet av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen.

Han-rotter (Boots Wistar stamme) med en vekt på ca.

250 g fikk ikke fast føde i 48 timer og ble deretter gitt oralt prøveforbindelsene i 10% gummivann, mens kontrolldyr bare fikk gummivannet. Seks rotter ble anvendt for hver dose av hver forbindelse og som kontrolldyr. Tredve minutter etter administreringen ble dyrene bedøvet med eter, og gjennom et lite innsnitt i underlivet ble et silkebånd bundet rundt maveporten for således å hindre syren som ble utskilt i maven, fra å trenge inn i tolvfingertarmen. Bukhulen ble lukket, et mavesyre-sekresjonsstimulerende middel ble injisert subkutant (0,6 internationale enheter insulin pr. rotte), og rottene fikk komme seg. Fem timer senere ble rottene drept, mavene ble tatt ut og de oppsamlede mavesafter ble overført til målerør.

Volumet av mavesaften fra hver rotte ble målt, syrekonsentrasjonen ble bestemt ved titrering, og syreproduksjonen for hvert dyr ble således bestemt. Den gjennomsnittlige syreproduksjon for hver gruppe på seks kontrollrotter ble beregnet. Antall enkeltrotter av seks i hver dose-gruppe hvor produksjonen av syre var 50% eller mindre i forhold til den gjennomsnittlige kontrollproduksjon, ble deretter nedtegnet. Hvis dette antall enkeltrotter var X, ble resultatet for den spesielle dose av en spesiell forbindelse nedtegnet som 5X- (hvis noen rotter av en dose-gruppe på seks døde før slutten av den ovennevnte fem timers periode, er dette angitt ved å angi resultatet som

Når X er 3 eller mer, ansees en for-

bindelse for å være aktiv i den gitte dose.

Resultater erholdt med et representativt utvalg av forbindelser med den generelle formel i i doser på 120 mg/kg og 30 mg/kg er vist i de følgende tabeller (hvis ikke annet er angitt, er resultatet oppført som tallet X fra X En forbindelse som ble funnet å være aktiv ved 30 mg/kg ble i mange tilfeller ikke prøvet ved 120 mg/kg.

[Det ble oppnådd tilfredsstillende elementanalyser for alle forbindelsene som er angitt i eksemplene 1-18. I mange tilfeller smeltet forbindelsene under spaltning ved de angitte temperaturer.]

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel I

hvor X^ er oksygen eller svovel; X2 er oksygen eller svovel; Y er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy eller hydroksy; er alkyl, cykloalkyl, hydroksyalkyl, alkanoyloksy- alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroksy, alkoksy, trialkylsiloksy, acyloksy, eller når R^ er hydroksy eller alkanoyloksy, hydrogen; R^ er hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl, alkanoyloksy-alkyl, halogenalkyl, alkoksyalkyl, karboksy-alkyl, alkoksykarbonylalkyl, hydroksy, alkoksy, alkanoyloksy eller trialkylsilyl; R^ er hydrogen, alkyl, alkanoyl eller alkoksykarbonyl, eller NR2R3 er en mettet 5 til 7-leddet ring, eventuelt inne holdende -0-, og hvor betegnelsene "alkyl", "cykloalkyl","alkoksy" og "alkanoyl" betyr slike grupper inneholdende opptil 7 karbonatomer, og betegnelsen "acyl" betyr acyl-resten av en karboksylsyre, av en karbaminsyre eller av en monoester av karbonsyre, idet denne acylrest har en molekylvekt av høyst 267,karakterisert ved at (a) et 9-(tia)xantenylamin med den generelle formel III omsettes med et isocyanat, et cyanat eller et isotiocyanat for å gi en forbindelse med den generelle formel i hvor og/ eller R^ er hydrogen, (b) en (tia)xanthydrol med den generelle formel IV eller en ester derav omsettes med et urinstoff eller tiourinstoff med den generelle formel V (c) et 9-(tia)xantenylamin med ,den generelle formel III omsettes med et karbamoylhalogenid med den generelle formel VI (d) et 9-(tia)xantenylamin med den generelle formel III omsettes med et urinstoff med den generelle formel VII (e) et 9-(tia)xantenylamin med den generelle formel III omsettes med et nitrourinstoff med den generelle formel VIII og, eventuelt, utføres ett eller flere av de følgende trinn: (1) en forbindelse hvor R2 eller R^ er hydrogen, omsettes med et alkyleringsmiddel, (2) en forbindelse hvor R^ er hydrogen, omsettes med et alkanoyleringsmiddel eller et alkoksy-karbonyleringsmiddel, (3) en forbindelse hvor R^ er hydroksy, omsettes med et egnet acyleringsmiddel, (4) en forbindelse hvor R^ er acyloksy, omsettes med en deacylerende forbindelse, (5) en forbindelse hvor er hydroksyalkyl, omsettes med en alkanoylerende forbindelse, (6) en forbindelse hvor R er hydroksyalkyl eller hydroksy, omsettes med et alkanoyleringsmiddel, (7) en forbindelse hvor R2 er hydroksyalkyl, omsettes med en alkoksykarbonylerende forbindelse, (8) en forbindelse hvor R^ eller R2 er hydroksy, omsettes med et alkyleringsmiddel, (9) en forbindelse hvor R^ er hydroksy, omsettes med et trialkylsilyleringsmiddel, (10) en forbindelse hvor R2 er alkoksykarbonylalkyl, hydrolyseres.