NO169173B - Veksthormon-frigjoerende peptider - Google Patents
Veksthormon-frigjoerende peptider Download PDFInfo
- Publication number
- NO169173B NO169173B NO860149A NO860149A NO169173B NO 169173 B NO169173 B NO 169173B NO 860149 A NO860149 A NO 860149A NO 860149 A NO860149 A NO 860149A NO 169173 B NO169173 B NO 169173B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- arg
- leu
- ala
- ser
- ile
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 44
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 12
- -1 N-methylalanyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 15
- 125000000722 D-seryl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CO 0.000 claims description 14
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 13
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002237 D-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)[C@]([H])(N([H])[H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 10
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000240 D-tyrosyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=C(C=C1)O 0.000 claims 5
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000170 D-asparaginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(=O)N 0.000 claims 2
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 claims 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- DBLDQZASZZMNSL-QMMMGPOBSA-N L-tyrosinol Natural products OC[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DBLDQZASZZMNSL-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical group C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims 1
- 235000004330 tyrosol Nutrition 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 42
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 42
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 21
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 21
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 125000002849 D-tyrosine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 7
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 7
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 4
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 125000001379 D-asparagine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 2
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004077 D-glutamic acid group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 1
- 125000002437 D-histidyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC=1N=CNC1 0.000 description 1
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 description 1
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800000736 Growth hormone-releasing factor Proteins 0.000 description 1
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-Serine Natural products OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNEIUMQYRCDYCH-LURJTMIESA-N N(alpha)-acetyl-L-arginine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N SNEIUMQYRCDYCH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710202113 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101001075370 Rattus norvegicus Gamma-glutamyl hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye veksthormon-frigjør-ende peptider for økning av frigjøringen av veksthormonnivåer i pattedyr. Hvis slike nye veksthormon-frigjørende peptider administreres til melkekuer, blir resultatet økende melkeproduksjon .
Nylig er det blitt isolert veksthormon-frigjørende faktorer (GRF) av human-pankreatisk øy-tumoropprinnelse (hpGRF) som er karakterisert og vist å være i besittelse av hormon(GH)-frigjør-ende aktivitet hos rottens hypofyseforlapp in vitro og in vivo av (1) Guillemin, P. Brazeau, P. Bohlen, F. Esch, N. Ling og W. B. Wehrenberg [Science, 218, 585 (1982)] og (2) J. Spiess,
J. Rivier, M. Thorner og W. Vale [Biochemistry, 21, 6037 (1982)]. Videre er det rapportert et syntetisk hp GRF(1-2 9)-NH2, et amidert fragment av det naturlige hp GRF(1-2 9)-NH2, et amidert fragment av det naturlige hp GRF, som sies å være i besittelse
av full iboende biologisk aktivitet, av Spiess et al. i referan-se (2).
Siden disse hpGRF-peptider inneholder 29 til 44 aminosyre-enheter med sine molekylvekter varierende fra 3085 til 5035 Dal-tons, er det ønskelig å øke deres potens slik at de doser som administreres for praktiske formål kunne reduseres for å trekke ut frigjøringen av egnede nivåer av GH i pattedyr. Det er der-for et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe mer potente peptider som etterligner hpGRF og er effektive med hensyn til å øke frigjøringen av veksthormon til passende nivåer i pattedyr.
Overraskende nok oppnås dette formål ved å erstatte de naturlige aminosyrerester i posisjonene 1, 2, 3, 8, 9, 10, 12, 21 og 27, så vel som å derivatisere N-terminal-aminosyreresten i hpGRF 1-29, 1-40 og 1-44 som uttrykt nedenunder ved henholdsvis strukturformlene (I), (II) og (III); forutsatt at minst én av to naturlige aminosyrerester i posisjonene 2, 9, 10, 12 eller 21 i hpGRF 1-29, 1-40 eller 1-44 blir erstattet i posisjon 2
med N-metylalanyl eller N-metyH)-alanyl; i posisjon 9 med D-seryl; i posisjon 10 med D-tyrosyl;eller i posisjonene 12 og 21 med arginyl. Disse oppnåelser er uventet spesielt på bakgrunn
av rapporter av N. Ling og P. Brazeau [The Endocrine Society Program and Abstracts, 65th Annual Meeting, nr. 295, 8.-10. juni 1983, ved San Antonio, Texas] som indikerer at AC-Tyr~ og D-Tyr<1 >hpGRF-analoger har lav potens med hensyn til det naturlige peptid, og av J. Rivier et al. [Abstract 8th American Peptide Symposium, 22.-27. mai 1983, paper 10-B], som indikerte for hpGRF (1-27) at "en viss manipulering av Tyr-resten er forlike-lig når bare en fri aminoterminus bevares."
Polypeptidene i henhold til foreliggende oppfinnelse har følgende strukturformel (I): hvor R<1> er hydrogen eller CfC -rettkjedet eller forgrenet <alk>anoyl, R er NR R eller OR , hvor R<3> og R<4> er valgt fra gruppen som består av hydrogen og en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1-6 karbonatomer; A representerer et medlem valgt blant tyrosyl, D-tyrosyl, histidyl og
B er valgt blant alanyl, D-alanyl, N-metylalanyl og
og
C er valgt blant aspartyl, D-aspartyl;
Q er seryl eller D-seryl; X er asparaginyl eller D-asparginyl;
Y er norleucyl eller metionyl, z er tyrosyl eller D-tyrosyl;
U er lysyl eller arginyl; og w er lysyl eller arginyl; forutsatt at minst én av disse betingelser passer: B er N-metyl-alanyl eller N-metyl-D-alanyl; og/eller Q er D-seryl; og/eller Z er D-tyrosyl; og/eller u og w er hver arginyl;
og de fysiologisk akseptable salter derav.,
En foretrukken gruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsen har konfigurasjonen i henhold til formel (I), hvor
l" 2
R er valgt blant hydrogen eller C-^-C^-alkanoyl; R er NH^ eller OH; A er valgt blant tyrosyl, D-tyrosyl eller histidyl; B er alanyl eller D-alanyl; C er aspartyl eller D-aspartyl; Q er seryl eller D-seryl; U er arginyl; W er arginyl; X er asparaginyl eller D-asparaginyl; Y er norleucyl eller metionyl, og Z er tyrosyl eller D-tyrosyl;
og de fysiologisk akseptable salter derav.
Den mest foretrukne gruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsen har konfigurasjonen i henhold til formel (I) hvor R 1 er valgt blant hydrogen eller acetyl, R <2>er NH2 eller OH; A er valgt blant tyrosyl, D-tyrosyl eller histidyl; B er alanyl eller D-alanyl; C er aspartyl eller D-aspartyl; Q er seryl eller D-seryl; U er arginyl; W er arginyl; X er asparaginyl eller D-asparaginyl; og Y er norleucyl eller metionyl, og Z er tyrosyl eller D-tyrosyl;
ag fysiologisk akseptable salter derav.
Betegnelsen "fysiologisk akseptable salter" refererer,
lik den her benyttes, til ikke-toksiske alkalimetall-, jordal-alimetall-, ammonium-, organoammonium- og metallsalter som er anlig anvendt i den farmasøytiske industri. Disse salter in-luderer, men er ikke begrenset til, natrium-, kalium-, litium-, alsium-, magnesium-, sink-, ammonium- og trimetylammoniumsal-
er som fremstilles ved metoder som er velkjente på fagområdet, etegnelsen inkluderer også ikke-toksiske syreaddisjonssalter,
or eksempel hydroklorid, hydrobromid, acetat, fosfat, sulfat, itrat, laurat, stearat, palmoat og oleat, men er ikke begrenset il dem. Disse syreaddisjonssalter fremstilles også ved metoder om er velkjente på fagområdet.
Videre defineres uttrykket "organoammonium" som en gruppe
om består av et positivt ladet nitrogenatom knyttet til fra
til 4 alifatiske grupper som hver inneholder fra 1 til 20 kar-onatomer. Blant- de organiske ammoniumgrupper som er illustrerende or fremstillingen av de alifatiske ammoniumsalter i henhold .il oppfinnelsen er: monoalkylammonium, dialkylammonium, tri-.lkylammonium, tetraalkylammonium, monoalkenylammonium, di-.lkenylammonium, trialkenylammonium, monoalkynylammonium, di-.lkynylammonium, trialkanolammonium, C^-Cg-cykloalkylammonium, liperidinium, morfolinium, pyrrolidinium, benzylammonium,
>g ekvivalenter derav.
Idet standard-nomenklatur benyttes, er forkortelser for chirale aminosyrerester som benyttes i foreliggende beskrivelse og krav, som følger:
Med mindre annet er spesifisert, vil de aminosyrerester som er nevnt her uten prefiks L referere til den naturlig forekommen-de absolutte konfigurasjon L. R^-gruppen refererer til substi-tuenten på N-terminus-aminosyren (posisjon 1 i peptidet i henhold til standard-nomenklatur).
Andre forkortelser anvendt i foreliggende beskrivelse er:
Fastfasesyntese av peptidene i henhold til formel (I) kan utføres på en Beckman 990 automatisk peptid-syntesizer. Preparativ HPLC kan utføres på en tykkvegget glasskolonne
(2,5 x 45 cm) inneholdende Whatman LRP-1 revers fase pakking (C18 silika 13-22 jjm) pumpet med Fluid Metering Company pumpe og puls-demper. Aminosyreanalyser kan kjøres på en Beckman 119 CL-analysator og prosesseres med en System AA computing integrator.
Aminosyrederivater benyttet ved fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er tilgjengelige fra flere kje-miske leverandører inklusive: Bachem, Inc., Torrance, California og Chemical Dyanamics, Inc., Plainfield, New Jersey.
Den a-aminobeskyttende gruppe er Fmoc for aminosyren i posisjon 1, og den sidekjedebeskyttende gruppe er Boe istedenfor Z for den aktuelle forutgående aminosyre, når klormetyl- eller hydroksymetylharpiksen anvendes.
Peptidene med konfigurasjoner i henhold til formel (I) kan bekvemt fremstilles ved standard fastfaseteknikker; for eksempel kan den C-terminal-beskyttede aminosyre bli knyttet til en klormetylharpiks, en hydroksymetylharpiks, en benzhydrylamin (BHA)-harpiks eller en p-metylbenzylhydrylamin (p-Me-BHA)-harpiks. Én slik klormetylharpiks selges under handelsbetegnelsen "Bio-Beads" SX-1. Fremstillingen av hydroksymetylharpiksen er beskrevet av Bodansky et al. , Chem. Ind. (London) 38., 1597
(1966). BHA-harpiksen er beskrevet av Pletta og Marshall, Chem. Commun. 650 (1970) .
Peptidene av formel (I) kan fremstilles ved hjelp av fastfase-peptidsyntese ved standard-prosesser, selv om de også kan fremstilles ved behandling av peptidharpiksen med ammoniakk slik at man får det ønskede syrekjedebeskyttede amid eller med et alkylamin slik at man får et sidekjedebeskyttet alkylamid eller dialkylamid.
Sidekjedebeskyttelse kan så fjernes på vanlig måte ved behandling med HF for å gi de frie peptidamider, alkylamider eller dialkylamider.
Ved fremstilling av estere kan de harpikser som anvendes for å fremstille syrer av formel (I), (R<2> = OH) anvendes, og det sidekjedebeskyttede peptid kan spaltes med en base og passende alkohol, dvs. metanol.
Sidekjedebeskyttende grupper kan så fjernes på vanlig måte ved behandling med HF slik at man oppnår den ønskede ester.
Fastfaseprosessen som er omtalt ovenfor er velkjent på fagområdet og er essensielt beskrevet av Stewart og Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman and Company, San Francisco, California (1969). De påfølgende aminosyregrupper kobles deretter spesielt til den faste fase på den måte som beskrevet i flytdiagram I.
For å fremstille et N-terminal-alkanoyl [R<1> og (I)]-peptid tillates peptidet som er bundet til harpiksen å røre i 5-20 % løsninger av det aktuelle syreanhydrid i CH2CL2-inneholdende trietylamin eller andre standard-syreaksepterende baser i 20-120 minutter ved romtemperatur. Deretter anvendes standard-reagensene for spalting av peptidet fra harpiksen, slik at man oppnår det ønskede peptid av formel (I).
Ved den ovenfor omtalte metode fremstilles de følgende peptider:
[D-Tyr10]-hpGRF(l-29)NH2
[D-Ala2,D-Tyr1<0>]-hpGRF(l-29)NH2
[D-Ser<9>]-hpGRF(l-29)NH2
[Arg12,21]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acetyl.Tyr<*>,Argl2»21]-hpGRF(l-29)-NH2
[D-Ala2,Argl2>2<1>]-hpGRT(l-29)-NH2
Følgelig kan fysiologisk akseptable preparater omfatte minst ett av peptidene av formel (I) som en aktiv ingrediens i assosiasjon med en fysiologisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel for anvendelse i stimulerende vekst-hormon-frigjøring i pattedyr som følger: R<l->A-B-C-Ala-Ile-Phe-Thr-X-Q-Z-Arg-U-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-W-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Y-Ser-Arg-R.2;
(I) hvor R<1> er hydrogen eller C^-Cg-rettkjedet eller forgrenet alkanoyl;R<2> er NR3R4 eller OR ; R<3> og R<4> er valgt fra gruppen som består av hydrogen og en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer; A representerer et medlem valgt blant tyrosyl, D-tyrosyl, histidyl og
B representerer et medlem valgt blant alanyl, D-alanyl, N-metyl-alanyl og
og
C representerer et medlem valgt blant aspartyl og D-aspartyl; Q er seryl eller D-seryl; X representerer asparaginyl eller D-asparaginyl; Y representerer norleucyl eller metionyl, og Z er tyrosyl eller D-tyrosyl; U er lysyl eller arginyl; og W er lysyl eller arginyl; forutsatt at B er N-metyl-alanyl eller N-metyl-D-alanyl; og/eller Q er D-seryl; og/eller Z er D-tyrosyl;
og/eller U og W er hver arginyl; og
de fysiologisk akseptable salter derav.
I praksis er det funnet at forbindelsene av formel (I) i henhold til foreliggende oppfinnelse er effektive med hensyn til å øke frigjøringen av veksthormon i pattedyr ved admini-strering til- slike i en mengde som er tilstrekkelig til å tilveiebringe fra 0,000001 til 0,1 mg/kg pr. kroppsvekt/dag til de behandlede pattedyr, av forbindelsen av formel (I).
Foretrukne peptider for å øke frigjøring av veksthormon i pattedyr har en struktur valgt fra formel (I), hvor R<1>, R<2>, R<3 >og R<4> er valgt blant dem som er beskrevet ovenfor; A er tyrosyl, D-tyrosyl, histidyl, D-histidyl; B er alanyl, D-alanyl, leucyl, D-leucyl; C er aspartyl, D-aspartyl, glutamyl eller D-glutamyl; Q er seryl eller D-seryl; X er asparaginyl eller D-asparginyl; Y er norleucyl eller metionyl, og Z er tyrosyl eller D-tyrosyl; og U og W er lysyl eller arginyl;
under den ovennevnte forutsetning;
og de fysiologisk akseptable salter derav.
En annen foretrukken gruppe av forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse som er effektiv med hensyn til å øke , veksthormonfrigivning i pattedyr har den struktur som er illust-rert ved formel (I) hvor R<1> er hydrogen eller C^-C^-alkanoyl;
R 2er NH2 eller OH; A er tyrosyl, D-tyrosyl eller histidyl;
B er alanyl eller D-alanyl; C er aspartyl eller D-aspartyl;
Q er seryl eller D-seryl; U er arginyl; W er arginyl; X er asparaginyl eller D-asparginyl; Y er norleucyl eller metionyl, og Z er tyrosyl eller D-tyrosyl; og de fysiologisk akseptable' salter derav.
Den mest foretrukne gruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsen har konfigurasjonen av formel (I), hvor R<1> er valgt blant hydrogen og acetyl; R 2er NH2; A er valgt blant tyrosyl, D-tyrosyl eller histidyl; B er alanyl eller D-alanyl; C er aspartyl eller D-aspartyl; Q er seryl eller D-seryl; U er arginyl; W er arginyl; X er asparginyl eller ^-asparaginyl; og Y er norleucyl eller metionyl; og de fysiologisk akseptable salter derav.
Disse peptider er nyttige for økning av ullvekst, for økning av veksthastigheten hos kjøttproduserende dyr, for forbedring av skrottkvaliteten hos kjøttproduserende dyr (dvs. mer protein og mindre fett), for forbedring av féreffektiviteen hos kjøttproduserende dyr og melkekuer, for økning av melkeproduksjonen hos melkende buskaper.
For å gjøre forståelsen av oppfinnelsen lettere presenteres de følgende eksempler primært for formålet med å illustrere vis-se mer spesifikke detaljer ved den.
EKSEMPEL I
Beskyttet D- tyrosin- 10, human- pankreatisk veksthormonfrigjørende faktor( 9- 29)- benzhydrylamin- harpiks
Benzhydrylamin-polystyrenharpiks (kommersielt tilgjengelig fra Bachem, Inc., Torrance, California) (6,0 g, 3,00 mmol) i kloridioneformen anbringes i reaksjonskaret til en Beckman 990 automatisk peptid-synthesizer programmert for utførelse av føl-gende arbeidsvaskecyklus: (a) CH2C12; (b) 33 % trif luoreddik-syre i CH2C12 (to ganger for 1 og 25 minutter hver); (c) C<H>2C<1>2<;> (d) C2H5OH; (e) CH2C<1>2<;> (<f>) <1>0 % (C2H5)3N i CHC13
(to ganger for 2 minutter hver); og (g) CH2Cl2.
Den nøytraliserte harpiks røres med t-butyloksykarbonyl-(Boc)-N-tosyl-l-arginin [Boc-Arg(Tos)] og diisopropylkarbodiimid (6 mmol) i CH2C12 i 1 time, og den resulterende aminosyre-harpiks sirkuleres deretter gjennom trinnene (a) til (g) i det ovennevnte vaskeprogram. Følgende L-aminosyrer (3 mmol) kobles så suksessivt ved samme reaksjonscyklus: Boc-Ser(benzyl), Boc-Met, Boc-Ile, Boc-Asp(benzyl), Boc-Gln, Boc-Leu,
Boc-Leu, Boc-Lys(4-klorkarbenzoksy), Boc-Arg(Tos),
Boc-Ala, Boc-Ser(benzyl), Boc-Leu, Boc-Gln, Boc-Gly,
Boc-Leu, Boc-Val, Boc-Lys (4-klorkarbenzoks.y.) .. • Boc-
Arg (tosyl), Boc-D-Tyr(4-bromkarbenzoksy) og Boc-Ser-
(benzyl), med unntagelse av at Boc-Gln kobles i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol (6 mmol) i dimetylformamid-løsning.
Den fullførte peptid-benzhydrylamin-harpiks, med N-terminal-Boc-gruppen fjernet, vaskes deretter med CH^OH og lufttør-kes slik at man får 11,79 g materiale.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av beskyttet D-tyrosin-lO-human-pankreatisk-veksthormonfrigjørende faktor( 1- 29)- benzhydrylamin- harpiks
Peptid-benzhydrylaminharpiks (0,98 g, 0,25 mmol) inneholdende 9-29-restene i peptidet som beskrevet i eksempel 1 utsettes så for arbeids-vaskecyklusen som også er beskrevet i eksempel 1. Den nøytraliserte harpiks omrøres med Boc-L-asparagin (0,75 mmol), diisopropylkarbodiimid (0,75 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0,75 mmol) i dimetylformamid•
De følgende aminosyrederivater (0,75 mmol) kobles deretter suksessivt ved samme behandlingscyklus som er beskrevet i eksempel 1: Boc-Thr(benzyl), Boc-Phe, Boc-Ile, Boc-Ala, Boc-Asp-(benzyl), Boc-Ala og Boc-Tyr. Den fullførte 1-29-peptidharpiks sirkuleres deretter gjennom det standard-arbeidsvaskeprogram som er beskrevet i eksempel 17, for fjerning av N-terminal-Boc-gruppen.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av D-tyrosin-10-human-pankreatisk veksthormon-frigjørende( 1- 2 9)- amin [(D-Tyr<lO>)-hpGRF(1-29)-NH2]
En blanding av 1-2 9-peptidharpiksen som er beskrevet i eksempel 2 (0,25 mmol) og en løsning av hydrogenfluorid (10 ml), dimetylsulfid (26 ml) og p-kresol (4 ml) omrøres ved 0°C i 75 minutter. Overskudd av reagenser fordampes deretter hurtig under en strøm av tørt nitrogen, og 35 ml hydrogenfluorid tilsettes, og blandingen omrøres i ytterligere 45 minutter ved 0°C. Overskudd av hydrogenfluorid fordampes under nitrogen, og harpiksen pluss fritt peptid vaskes fritt for p-kresol med et stort volum av dietyleter.
Pepetidet ekstraheres inn i 50%ig eddiksyreløsning og påfør-r es en kolonne (2,5 x 95 cm) av "Sephadex" G-50 som elueres med 2 M eddiksyre. Eluanten overvåkes ved 280 nM, og fraksjoner som inneholder en hoved-UV-absorberende topp oppsamles og lyofilise-res. En løsning av det lyofiliserte pulver elueres på en kolonne (1,5 x 4 5 cm) av oktadecylsilan-silika som har en maskestør-relse på 15-20 M og en porestørrelse på 300 Å (innkjøpt fra Vydac, Hesperia, California. En lineær elueringsgradient av 15-50 % acetonitril i 0,1 % trifluoreddiksyreløsning ble anvendt ved et pumpetrykk på ca. 80 psi.
Utstrømmende fraksjoner overvåkes ved 280 nm, og hver av dem undersøkes ved analytisk HPLC ved en bølgelengde på 215 nm for å sikre maksimal homogenitet av de oppsamlede fraksjoner. Lyofilisering av disse gav tittelpeptidet som hvitt pulver
(32 mg).
Dette materiale gir én topp .som kommer ved 38 minutter under anvendelse av analytisk HPLC på en kolonne (0,4 x 25 cm) av "Vydac" oktadecylsilan-silika (5M maskestørrelse, 300 Å) som pumpes med 2 ml/min. med en lineær gradient av 20-40 % acetonitril i 0,1 % trifluoreddiksyre. Produktutbyttet er 75 mg fra 0,25 mmol av utgangsmateriale.
HPLC-elueringstid = 27,9 minutter.
Aminosyreanalyse gir: Asp, 31,0; Thr, 0,97; Ser,
2,81; Glu, 2,21; Gly,1,05; Ala, 3,11; Val, 0,78; Met,
0,94; Ile, 1,70; Tyr, 2,00; Phe, 0,95; Lys, 1,95; Arg,
2,90.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av beskyttet N-acetyl-tosyl-L-histin-1,D-alanin-2,L-norleucin-27-human-pankreatisk veksthormon-frigjørende faktor ( 1- 29)- benzhydrylamin- harpiks
Beskyttet N-acety1-tosyl-L-histidin-l,D-alanin-2,L-norleucin-27-human-pankreatisk veksthormon-frigjørende faktor-(1-29)-benzhydrylaminharpiks fremstilles og i tillegg til å an-bringe L-tosyl-histidin i posisjon 1 og D-alanin i posisjon 2, benyttes L-norleucin istedenfor metionin i posisjon 27, slik at man får ovennevnte benzhydrylaminharpiks.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av N-acetyl-L-histin-1 ,D-alanin-2 ,li-nor leucin-2 7-human-pankreatisk veksthormon-frigjørende (1-2 9)-amin
Des N-acetyl-tosyl-L-histidin-1,D-alanin-2,L-norleucin-27-human-pankreatiske veksthormon-frigjørende faktor(1-29)-benzhydrylaminharpiks behandles med hydrogenfluorid, dimetylsulfid og p-kresol. Overskudd av reagenser fjernes fra blandingen ved fordampning under en strøm av tørr nitrogen. Blandingen behandles med hydrogenfluorid, og overskudd av hydrogenfluorid fjernes igjen ved fordampning under nitrogen. Dietyleter anvendes for å vaske eventuell fri p-kresol fra harpiksen og fritt peptid. Rensning ved metoden fra eksempel 3 gir: [(N-acetyl-His<1>, D-ala<2>, Nie<27>)-hpGRF(1-29)NH2]. Produktutbyttet er 124 mg fra 0,25 mmol av utgangsmateriale. HPLC-elueringstid (strømningshastighet 1,5 ml/min.) er 31,2 minutter. Aminosyreanalyse gir: Asp, 3,24; Thr, 1,01; Ser, 2,97; Glu, 2,40; Gly, 1,11; Ala, 3,18; Val, 0,76; Ile, 1,63; Tyr, 1,03; Phe, 0,92; His, 1,08; Lys, 1,78? Arg, 2,99; Nie, 0,85.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av D-alanin-2,D-tyrosin-10-human-pankreatisk vekst-frigjørende faktor(1-29)-benzhydrylaminharpiks
Peptid-benzhydrylaminharpiks (0,25 mmol) fremstilt i eksempel 1 utsettes for de koblingscykluser som er beskrevet i eksempel 2, med unntagelse av at D-alanin anvendes istedenfor L-alanin i posisjon 2.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av D-alanin-2,D-tyrosin-lO-human-pankreatisk veksthormon-frigjørende (1-29)-amin[(D-Ala 2 ,D-Tyr lO)-hpGRF-(1-2 9)-NH2]
Peptidharpiksen (0,25 mmol) som er beskrevet i eksempel 6 behandles med hydrogenfluoridblandinger og renses som beskrevet i eksempel 3. Det rensede, lyofiliserte peptid veier 130 mg. HPLC-elueringstiden er 28,3 minutter ved anvendelse av de analytiske HPLC-betingelser som er beskrevet i eksempel 6. Aminosyreanalyse av et 6 M HC1 hydrolysat gir de følgende aminosyreforhold: Asp, 2,91; Thr, 0,97; Ser, 2,84; Glu, 2,20; Gly, 1,07; Ala, 3,00; Val, 0,96; Met, 0,59; Ile, 1,86; Leu, 4,08; Tyr, 1,86; Phe, 0,93; Lys, 1,99; Arg, 3,07.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av D-serin-9-human-pankreatisk veksthormon-frigjørende faktor(1-29)-benzhydrylaminharpiks.
Peptid-benzhydrylaminharpiks (0,25 mmol) fremstilt i eksempel 1, med unntagelse av at D-serin anvendes istedenfor L-serin i posisjon 9, utsettes for de koblingscykluser som er beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av D-serin-9-human-pankreatisk veksthormon-frigjørende(1-29)-amin [ (D-Ser9)-hpGRF(1-29)-NH2I
Den peptidharpiks (0,25 mmol) som er beskrevet i eksempel 8 behandles med hydrogenfluoridblandinger og renses som beskrevet i eksempel 3. Det rensede, lyofiliserte peptid veier 108 mg. Dette materiale gir én topp som kommer ved 28,5 minutter under anvendelse av de analytiske HPLC-betingelser som er beskrevet i eksempel 3. Aminosyreanalyse av et 6 M HC1 hydrolysat gir følgende aminosyreforhold: Thr, 0,95; Ser, 2,80; Glu, 2,16; Gly, 1,02; Ala, 3,04; Val, 0,90; Ile, 1,75; Leu, 4,00; Tyr, 1,91; Phe, 0,92; Lys, 2,06; Arg, 3,85; Met, 0,90.
EKSEMPEL 10
Vurdering av peptid-effekter på veksthormonfrigjøring
i pattedyr ved anvendelse av rotte som testobjekt.
Ved denne evaluering ble de metoder anvendt som er beskrevet av W. A. Murphy et al., Endocrinology 109; 491-495 (1980).
I forsøk med veksthormon (GH) ble hanrotter (Charles Rivers) anestetisert med NEMBUTAL (6 mg pr. 100 g kroppsvekt) som også tjente til å opprettholde stimulert plasma-GH-nivåer. Nøyaktig 30 minutter etter at rottene var anestetisert, ble 0,5 ml saltvann eller peptidet i saltvann administrert som en SC-bolus. En 1 ml blodprøve ble tatt fra halsåren 15 minutter etter in-jeksjonen av peptidet i saltvann. GH-nivåer ble bestemt under anvendelse av NIADDKD-rotte-GH RIA-komponenter. hpGRF(1-2 9)-NH2-struktur-aktivitetsstudier
EKSEMPEL 11
12 21
Fremstilling av arginin ' -human-pankreatisk veksthormon-f rig j ørende (1-29)amid [Arg<12/21>]-hpGRF(1-29)-NH2 .Peptidharpiksen fremstilles som angitt ovenfor, med L-arginin-istedenfor D-lysin i posisjonene 12 og 21 i koblingscyklusen. Dette materiale kobles deretter på den måte som er beskrevet i flytdiagrammet (i). Tittelproduktet isoleres deretter på vanlig måte. .-Peptidharpiksen fremstilles som i eksempel 1 med L-arginin istedenfor D-lysin i posisjonene 12 og 21 i koblingscyklusen. Dette materiale kobles deretter på den måte som er beskrevet i eksempel 2. Tittelproduktet isoleres deretter på vanlig måte.
EKSEMPEL 12
12 21
Fremstilling av beskyttet N-acetyl-arginin ' -human-pankreatisk veksthormon-frigjørende faktor (1-29)-amid-[N-AcTyr,Arg12'21-hpGRF(1-29)-NH^
Tittelforbindelsen fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i flytdiagrammet (I) og renses ved standardteknik-ker.
EKSEMPEL 13
2 12 21
Fremstilling av D-alanin , arginin ' -human-veksthormon-fri<g>jørende (1-29)-amid[(D-Ala<2>,Arg<12>,<21>)-hpGRF-(1-29)-NH2I
Peptid-benzhydrylharpiksen fremstilles som beskrevet i flytdiagram (I) med L-arginin istedenfor L-lysin i posisjonene 12 og 21 i koblingscyklusen. Dette materiale kobles med D-alanin som erstatter L-alanin i posisjon 2. Tittelpeptidet isoleres og renses på vanlig måte.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av D-alanin-2-human-pankreatisk veksthormon-frigjørende (1-29)-karboksylsyre (D-Ala 2)-hpGRF
(1-29)-OH
Boc-Arg (Tos) (3 inM) kobles til Merrifield-hydroksymetylharpiksen ved å røre 1,1'-karbonyldiimidazol (3 inM) i en blanding av DMF og CH2C12 (10 ml) med den blokkerte Arg ved -5°C i 0,5 h og deretter tilsette 1,5 mmol av harpiksen. Blandingen røres i 20 h ved romtemperatur, og harpiksen oppsamles ved filtrering, vaskes med CH2C12, DMF, CH2C12, EtOH og CH2C12 og tørkes. Den koblede harpiksblanding acetyleres videre med en blanding av pyridin og Ac20 [20 ml, 1:1(v/v)] i 0,5 h for å forestre eventuell fri hydroksymetylharpiks, og vaskes som tidligere. Boc-Arg(Tos)-harpiksen kobles deretter til de gjenværende rekvisitt-aminosyrer og behandles videre med HF og renses slik at man får tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 15
Fremstilling av D-alanin 2 , arginin 12 ' 21-human-veksthormon-frigjørende (1-29)-karboksylsyre (D-Ala<2>, Arg<1>2'21)-hpGR<F->
(1-29)-0H
På den måte som er beskrevet i eksempel 14 fremstilles tit-telf orbindelsen med L-arginin istedenfor L-lysin i posisjonene 12 og 21 i koblingscyklusen. Peptidet renses så på vanlig måte.
EKSEMPEL 16
Effekt av D-Ala 2-GRF(1-2 9)-NH2 på melkeproduksjon hos melkekuer (Behandlingene administrert subkutant)
I denne test administreres behandlinger ved anvendelse av en Latin Square-design med fire kuer.. Hver behandlingsperiode er 10 dager, og intervallet mellom behandlingene er 4 dager.
Det er en for-behandlingsperiode på 1 uke, og ved slutten av denne får hver ku et innsatt jugulært kateter. Kateterne spyles daglig med heparinisert (500-1000 IU/ml) sterilt saltvann for å hjelpe på å opprettholde potensen og erstattes etter behov.
Drogene solubiliseres i sterilt saltvann og injiseres subkutant hver dag med dosering basert på ku-vekten. Doseringene varierer fra 0,06 mg/kg dyr/dag til 60 mg/kg dyr/dag, fortrinns-vis 0,10 mg/kg dyr/dag til 50 mg/kg/dag.
På første og siste dag av behandlingen i hver periode oppsamles blod ved 15 minutters intervaller i 1 time før og til 1 1/2 timer etter behandlingen; prøvetagingen fortsettes med
30 minutters intervaller i 3 1/2 timer til.
Melkeprøver oppnås på kvelden før hver hlodprøvedag,
om morgenen på hver hlodprøvedag og kombinert (50 % hver).
Ffirinntak, avvisninger og melkeproduksjon overvåkes for alle dyrene.
De oppnådde resultater registreres som middel-melkeproduksjon i kg/dag for hver behandling og sammenlignes mot en salt-vannskontroll.
Disse resultater indikerer at de veksthormon-frigjørende peptider i henhold til foreliggende oppfinnelse ikke bare forhøy-er veksthormonfrigjøringen, men at den biologiske aktivitet av økende melkeproduksjon i vedkommende dyr observeres. Dette indikerer naturligvis at andre biologiske responser, for eksempel øket kjøttproduksjon, økende veksthastighet, økende ullproduk-sjon osv., resulterer av administreringen av de beskrevne peptider til dyr.
Claims (4)
1. Peptid, karakterisert ved : R<1->A-B-C-Ala-Ile-Phe-Thr-X-Q-Z-Arg-U-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-W-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Y-Ser-Arg-R<2>; (I)
hvor R<1> er hydrogen eller C^-Cg-rettkjedet eller forgrenet alkanoyl; R<2> er NR3R<4> eller OR<3>, hvor R<3> og R<4> er valgt fra gruppen som består av hydrogen og en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1-6 karbonatomer; A representerer et medlem valgt blant tyrosyl, D-tyrosyl, histidyl og B representerer et medlem valgt blant alanyl, D-alanyl, N-metylalanyl og og C representerer et medlem valgt blant aspartyl, D-aspartyl,
Q er seryl eller D-seryl; X er asparaginyl eller p-asparginyl; Y er norleucyl eller metionyl, Z er tyrosol eller D-tyrosyl; U er lysyl eller arginyl; og W er lysyl eller arginyl; forutsatt at minst én av disse betingelser passer: B er N-metylalanyl eller N-metyl-D-alanyl; og/eller Q er D-seryl; og/eller Z er D-tyrosyl; og/eller U og W er hver arginyl; forutsatt at når B er alanin, så må C være D-asparagin eller D-serin, eller når C er asparagin, så er B D-alanin, N-metylalanin eller har formel (II).
2. Peptid som angitt i krav 1, karakterisert ved at R<1> er valgt blant hydrogen og C1-C3-alkanoyl; R<2> er NH2 eller OH; A er tyrosyl, D-tyrosyl, histidyl; B er alanyl eller D-alanyl; C er aspartyl eller D-aspartyl; Q er seryl eller D-seryl; U er arginyl; W er arginyl; X er asparaginyl eller D-asparaginyl; Y er noreleucyl eller metionyl, og Z er tyrosyl eller D-tyrosyl; og de fysiologisk akseptable salter derav.
3. Peptid som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har en struktur i henhold til formel (I), hvor R<1 >er valgt blant hydrogen og acetyl; R2 er NH2 eller OH; A er tyrosyl, p<->tyrosyl eller histidyl; B er alanyl eller D-alanyl; C er aspartyl eller D-aspartyl; Q er seryl eller D-seryl; U og W er hver arginyl; Z er asparaginyl eller D-asparaginyl; Y er norleucyl eller metionyl, og Z er tyrosyl eller p<->tyrosyl; og de fysiologisk akseptable salter derav.
4. Peptid som angitt i krav 1, karakterisert ved : Ac-His-D-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-p<->Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Ser-Arg-NH2; Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-D-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2; Tyr-D-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-D-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2; Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-p<->Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2; Tyr-p<->Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Arg-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Arg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2 og dets fysiologisk akseptable salter; Tyr-Ala-D-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Arg-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Arg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-ARg-NH2 og dets fysiologisk akseptable salter; D-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Arg-Val-Leu-gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Arg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2 og dets fysiologisk akseptable salter; Ac-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Arg-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Arg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2 og dets fysiologisk akseptable salter; Ac-D-Tyr-D-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Arg-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Arg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2 og dets fysiologisk akseptable salter; Tyr-D-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Arg-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Arg-Leu-
Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-OH og dets fysiologisk akseptable salter; eller Tyr-p<->Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-OH og dets fysiologisk akseptable salter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69208285A | 1985-01-17 | 1985-01-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860149L NO860149L (no) | 1986-07-18 |
| NO169173B true NO169173B (no) | 1992-02-10 |
| NO169173C NO169173C (no) | 1992-05-20 |
Family
ID=24779183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860149A NO169173C (no) | 1985-01-17 | 1986-01-16 | Veksthormon-frigjoerende peptider |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0188214A3 (no) |
| JP (1) | JPS61210099A (no) |
| AU (1) | AU590738B2 (no) |
| CA (1) | CA1271600A (no) |
| DK (1) | DK171682B1 (no) |
| ES (1) | ES8703894A1 (no) |
| FI (1) | FI860200A (no) |
| IE (1) | IE860131L (no) |
| IL (1) | IL77534A (no) |
| NO (1) | NO169173C (no) |
| NZ (1) | NZ214792A (no) |
| PT (1) | PT81845B (no) |
| ZA (1) | ZA86338B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3742633A1 (de) * | 1987-12-16 | 1989-06-29 | Hoechst Ag | Peptide mit beeinflussender wirkung auf die hypophyse von saeugern |
| US5565606A (en) * | 1986-10-21 | 1996-10-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Synthesis of peptide aminoalkylamides and peptide hydrazides by the solid-phase method |
| IL86102A (en) * | 1987-05-11 | 1994-04-12 | Univ Tulane | Alkylated peptides that release growth hormone and their use |
| US5002931A (en) * | 1987-05-22 | 1991-03-26 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF analogs VII |
| ATE106895T1 (de) * | 1987-09-18 | 1994-06-15 | Hoffmann La Roche | Zyklische grf-analoga. |
| US4959352A (en) * | 1987-09-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclic growth hormone releasing factor analogs and method for the manufacture thereof |
| US5084442A (en) * | 1988-09-06 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclic growth hormone releasing factor analogs and method for the manufacture thereof |
| US5756458A (en) * | 1989-06-16 | 1998-05-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Stabilized potent GRF analogs |
| ZA914983B (en) * | 1990-06-29 | 1992-03-25 | Hoffmann La Roche | His-grf-analogs |
| ZA922746B (en) * | 1991-04-26 | 1992-12-30 | Lilly Co Eli | Superactive grf analogs |
| US5550212A (en) * | 1993-12-17 | 1996-08-27 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Analogues of hGH-RH(1-29)NH2 having antagonistic activity |
| WO1996032126A1 (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-17 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Analogs of growth hormone-releasing factor |
| ES2163020T3 (es) * | 1995-05-26 | 2002-01-16 | Theratechnologies Inc | Analogos quimericos de factor liberador de hormona de crecimiento (grf) de cuerpo graso, provistos de mayor potencia biologica. |
| JP2004520395A (ja) | 2001-02-02 | 2004-07-08 | コンジュケム，インコーポレーテッド | 長期持続性成長ホルモン放出因子誘導体 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517181A (en) * | 1982-09-15 | 1985-05-14 | The Salk Institute For Biological Studies | Mammalian PGRF |
| NZ204456A (en) * | 1982-06-16 | 1987-05-29 | Salk Inst For Biological Studi | Synthetic pancreatic growth-hormone releasing factor |
| US4518586A (en) * | 1983-01-13 | 1985-05-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs III |
| IL70530A (en) * | 1983-01-13 | 1986-09-30 | Salk Inst For Biological Studi | Synthetic peptides having growth hormone releasing factor activity and compositions containing them |
| AU575843B2 (en) * | 1983-08-10 | 1988-08-11 | The Administrators Of The Tulane Eductional Fund | Growth hormone releasing peptides |
| US4528190A (en) * | 1983-10-25 | 1985-07-09 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs IV |
| US4649131A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Growth hormone releasing factor analogs |
-
1986
- 1986-01-06 CA CA000499013A patent/CA1271600A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-07 IL IL77534A patent/IL77534A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-07 EP EP86100127A patent/EP0188214A3/en not_active Withdrawn
- 1986-01-10 NZ NZ214792A patent/NZ214792A/xx unknown
- 1986-01-15 PT PT81845A patent/PT81845B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 DK DK018086A patent/DK171682B1/da active
- 1986-01-16 FI FI860200A patent/FI860200A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-01-16 ZA ZA86338A patent/ZA86338B/xx unknown
- 1986-01-16 IE IE860131A patent/IE860131L/xx unknown
- 1986-01-16 AU AU52299/86A patent/AU590738B2/en not_active Ceased
- 1986-01-16 NO NO860149A patent/NO169173C/no unknown
- 1986-01-17 JP JP61006591A patent/JPS61210099A/ja active Pending
- 1986-01-17 ES ES550989A patent/ES8703894A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE860131L (en) | 1986-07-17 |
| NZ214792A (en) | 1989-01-27 |
| FI860200A0 (fi) | 1986-01-16 |
| PT81845A (en) | 1986-02-01 |
| DK171682B1 (da) | 1997-03-10 |
| EP0188214A2 (en) | 1986-07-23 |
| AU590738B2 (en) | 1989-11-16 |
| JPS61210099A (ja) | 1986-09-18 |
| ZA86338B (en) | 1987-08-26 |
| IL77534A (en) | 1991-01-31 |
| ES550989A0 (es) | 1987-03-16 |
| FI860200A (fi) | 1986-07-18 |
| NO169173C (no) | 1992-05-20 |
| ES8703894A1 (es) | 1987-03-16 |
| CA1271600A (en) | 1990-07-10 |
| EP0188214A3 (en) | 1989-05-24 |
| DK18086D0 (da) | 1986-01-15 |
| NO860149L (no) | 1986-07-18 |
| DK18086A (da) | 1986-07-18 |
| AU5229986A (en) | 1986-07-24 |
| PT81845B (pt) | 1987-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5846936A (en) | Growth hormone releasing factor analogs | |
| EP0177819B1 (en) | Growth hormone releasing factor analogs and process therefore | |
| US5416073A (en) | Growth hormone-releasing peptides and method of treating animals, therewith | |
| US4622312A (en) | Growth hormone releasing factor analogs | |
| US5696089A (en) | Histidine substituted growth hormone releasing factor analogs | |
| EP0136475B1 (en) | Novel growth hormone-releasing peptides and method of treating mammals therewith | |
| DK162103B (da) | Syntetiske grf-analoge peptider og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk middel indeholdende peptidet eller et ikke-toksisk salt deraf | |
| HU191263B (en) | Process for producing factor for promoting letting out growth hormone of human pancreatic origine | |
| FI87080B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av grf -analoger. | |
| KR900002681B1 (ko) | 뇌하수체 성장호르몬 방출작용을 지닌 펩타이드를 함유하는 조성물 및 이들 조성물의 제조방법 | |
| NZ230549A (en) | Linear and cyclic growth hormone releasing factor analogues | |
| NO169173B (no) | Veksthormon-frigjoerende peptider | |
| US4687839A (en) | Calcitonin gene related peptide analogs with C-terminal D-amino acid substituents | |
| US5112808A (en) | Alkylated hormone-releasing peptides and method of treatig mammals therewith | |
| EP0307860B1 (en) | Cyclic GRF-analogs | |
| NO178031B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive syntetiske peptidanaloger | |
| AU613364B2 (en) | Novel alkylated growth hormone-releasing peptides and method of treating mammals therewith | |
| US4959352A (en) | Cyclic growth hormone releasing factor analogs and method for the manufacture thereof |