KR900002681B1 - 뇌하수체 성장호르몬 방출작용을 지닌 펩타이드를 함유하는 조성물 및 이들 조성물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 뇌하수체 성장호르몬 방출작용을 지닌 다음 일반식(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 펩타이드 및 그의 약제학적으로 혀용되는 염, 상승적 뇌하수체 성장호르몬 방출작용을 지니며 적어도 하나의 성장 촉진제를 함유하는 조성물, 및 이들 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
상기식중 X1,X2,X3,X1,X2,X3,X1~,X2및 X2는 N-말단 및 데스아미노 알파 탄소 치환체로 구성된 그룹중에서 선택되며 ; a 및 b는 0 또는 1이나, 단 A1이 데스아미노 잔기일 경우에는 a및 b는 항상 0이고 ; A1및 A4는 히스티딜, 아르기닐, 라이실, α-나프틸알라닐, β-나프틸알라닐, 이소퀴놀릴, 타이로실, 트립토필, 페닐알라닐, 그의 동족체 및 유사체이며, 단 A1에 대해서만은 그의 데스아미노형으로 구성되는 그룹중에서 선택되며 ; A2및 A5는 D-히스티딜, D-아르기닐, D-라이실, D-α-나프틸알라닐, D-β-나프틸알라닐, D-이소퀴놀릴, D-타이로실, D-트립토필, D-페닐알라닐, 그의 동족체, 및 유사체이며, 단 A5에 대해서만은 그의 데스카복시형으로 구성되는 그룹중에서 선택되며 ; A3는 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 프롤릴, 세릴, 트레오닐, 메티오닐, 아스파틸, 글루타밀, 아스파라기닐, 글루타미닐, 히스티딜, D-알리닐, D-발릴, D-로이실, D-이소로이실, D-프롤릴, D-세릴, D-트레오닐, D-메티오닐, D-아스파틸, D-글루타밀, D-아스파라기닐, D-글루타미닐, D-히스티딜 및 그의 동족체 및 유사체로 구성되는 그룹중에서 선택되며 ; A6는 L-및 D-배위의 아미노산 잔기, 그의 동족체 및 유사체, 및 그의 데스카복시형으로 구성되는 그룹중에서 선택되며 ; 단, (a) (1)a 가 1이고 b가 0이며 X1및 X2가 타이로실, 트립토필 및 페닐알라닐로 구성되는 그룹중에서 선택되고 (2) A2및 A5가 D-히스티딜, D-아르기닐, D-라이실, D-α-나프틸알라닐, D-β-나프틸알라닐, D-이소퀴놀릴로 구성되는 그룹중에서 선택되며 (3)A3가 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 프롤릴, 세릴, 트레오닐, 메티오닐, 아스파틸, 글루타밀, 아스파라기닐, 글루타미닐 및 히스티딜로 구성되는 그룹중에서 선택되며 (4) Y가 -NR1,R2-OR 및 -CH2OR 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬그룹으로 구성되는 그룹중에서 선택된다)으로 구성되는 그룹중에서 선택되면 ; A2및 A5중 적어도 하나는 D-타이로실, D-트립토필, D-페닐알라닐 및 A5의 경우에는 그의 데스카복시형으로 구성되는 그룹중에서는 선택되지 않으며 (b)(1) a가 1이고 b가 0이며 X1및 X2가 -H 및 -CH3로 구성되는 그룹중에서는 선택되며 ; (2) A2및 A5가 D-타이로실, D-트립토필, D-페닐알라닐 및 A5에 대해서는 그의 데스카복시형으로 구성되는 그룹중에서 선택되며 ; (3) A3가는 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 프로릴, 세릴, 트레오닐, 메티오닐, 아스파틸, 글루타밀, 아스파라기닐, 글루타미닐 및 히스티딜로 구성되는 그룹중에서 선택되고 ; (4) Y가 -NR1R2, -OR 및 -CH2OR(여기서 R,R1및 R2는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹으로 구성되는 그룹중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되면 ; A1및 A4중 적어도 하나는 타이로실, 트립토필 및 페닐알라닐로 구성되는 그룹중에서 선택되지 않으며(C) (1) a가 1이고 b가 0이며 X1' 및 X2'가 -H,-CH3및 -CHOCH3로 구성되는 그룹중에서 선택되고 ; (2) A1및 A4가 타이로실, 트립토필 ; 및 페닐알라닐로 구성되는 그룹중에서 선택되며, (3) A3가 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 세릴, 트레오닐, 메티오닐, 아스파라기닐 및 글루타미닐로 구성되는 그룹중에서 선택되고 ; (4) A6가 아스파라기닐, 글루타미닐, 글루타밀, 아르기닐, 라이실, 세릴, 트레오닐 및 그의 데스카복시형으로 구성되는 그룹중에서 선택되며 ; (5) Y가 -NR1R2, -OR 및 -CH2OR(여기서 R,R1및 R2는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹으로 구성되는 그룹중에서 선택된다)로 구성되는 그룹중에서 선택되면 ; A2 및 A5중의 적어도 하나는 D-타이로실, D-트립토필 및 D-페닐알라닐로 구성되는 그룹중에서 선택되지 않으며 ; (d)(1)a가 1이고 b가 0이며 X1' 및 X2'가 -H, -CH3 및 -CHOCH3로 구성되는 그룹중에서 선택되며 ; (2)A2 및 A5가 D-타이로실, D-트립로필 및 D-페닐 알라닐로 구성되는 그룹중에서는 선택되고 ; (3) A3가 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 세릴, 트레오닐, 메티오닐, 아스파라기닐 및 글루타미닐로 구성되는 그룹중에서 선택되며 ; (4)A6가 아스파라기닐, 글루타미닐, 글루타밀, 아르기닐, 라이실, 세릴, 트레오닐 및 그의 데스카복시형으로 구성되는 그룹중에서 선택되고 ; (5) Y가-NR1R2, -OR 및 -CH2OR(여기서 R,R1및 R2는 수소 및 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹으로 구성되는 그룹중에서 선택된다)으로 구성되는 그룹중에서 선택되면 ; A1및 A4중의 적어도 하나는 타이로실, 트립토필 및 페닐알라닐로 구성되는 그룹중에서는 선택되지 않는다.
뇌하수체에서 분비되는 성장호르몬을 성장될 수 있는 인체의 모든 조직을 성장시킨다. 또한, 성장 호르몬은 인체 대사에 다음과 같은 기본적 효과를 미치는 것으로 알려져 있다 : 1. 인체의 모든 세포에서 단백질 합성속도를 증가시킨다. 2. 인체세포에서의 탄수화물 이용률을 저하시킨다. 3. 유리 지방산의 동원 및 지방산의 에너지원으로서의 이용을 증가시킨다. 성장 호르몬의 분비가 결핍되면 왜소증과 같은 여러가지의 의학적장애가 야기될 수 있다.
성장호르몬을 분비시키는 여러가지 경로가 알려져 있다. 예를들면 아르기닌, L-3, 4-다하이드록시페닐알라닌(L-도파), 글루카곤, 바소프레신 같은 화학물질 및 인슐린에 의해 유도된 저혈당증 뿐아니라 수면 및 운동같은 활동은 시상하부에서 아마도 소마토스타틴 분비를 감소시키거나 미상의 내분비 성장호르몬-방출 호르몬을 증가시킴으로써 또는 양자 모두의 작용에 의해 간접적으로 성정호르몬을 방출시킨다.
뇌하수체에서 성장호르몬이 방출되도록 직접 작용하는 화합물로는 프로스타글란딘, E1및 E2, 테오필린 및 사이클릭 뉴클레오타이드가 있다. 그러나, 이들 화합물은 성장호르몬을 특이적으로 방출시키지 못하며, 성장 호르몬을 방출시키기 위해 말초의 뇌하수체 세포막에 존재하는 설장호르몬-방출호르몬 수용기로 추정되는 곳에서 작용하는 것으로 추측하기도 어렵다.
또한, 특정한 조건하에서는 바소프레신, 타이로트로핀, 방출호르몬(TRH), 황체호르몬-방출호르몬(LH-RH). α-멜라노사이트(흑혈구)-자극호르몬(α-MSH), 글루카곤, 물질 P, 뉴로텐신 ; Met-엔케팔린, β-엔도르핀, 클로레이-장독소, 및 염기성 마이엘린 단백질과 같은 화학적으로 정의된 특정 펩타이드는 뇌하수체로부터 성장호르몬을 방출시킨다. 그러나, TRH만이 뇌하수체에 직접 작용하여 이러한 반응을 유도한다. 또한 상술한 펩타이드는 기타의 뇌하수체 호르몬을 방출시키며 대부분의 실험적 조건하에서는 성장호르몬을 방출시키지 않는다. 예를들면, TRH는 정상쥐 또는 정상인에서 또는 정상쥐 또는 원숭이의 뇌하수체로부터 성장호르몬을 방출시키지 않는다.
시험관내에서 TRH는 특정 종(種)에서 성장호르몬, 프로락틴 및 갑상성 자극호르몬(TSH)을 방출시키며, 생체내에서는 소의 뇌하수체로부터 이들 호르몬을 방출시킨다.
바소프레신으로 유도된 성장호르몬의 방출은 다량의 바소프레신을 투여함으로써 야기된 스트레스에 대한 비특이적 반응에 기인되는 것으로 생각된다.
따라서 정상적인 실험적 조건하에서 뇌하수체에 직접적으로 작용하여 성장호르몬을 방출시키는 화합물 또는 화합물의 조성물이 매우 바람직한 것이다. 이러한 화합물 또는 화합물의 조성물은 시험관내적으로는 예를들면 성장호르몬 분비가 뇌하수체에서 어떻게 조절되는가를 이해하기 위한 유일한 연구물로서 유용하며, 또한 생체내적으로도 예를들면 성장호르몬 결핍 증상을 치료하며, 동물의 성장속도 및 성장정도르 증가시키고, 동물로부터의 착유량을 증가시키며 혈중 산소결핍증으로 인한 점막손상을 감소시키기 위해 사용될 수 있을 것이다.
본 발명에 따라, 정상적 시험조건하에서 시험관내적으로 뇌하수체에 직접 작용하여 성장호르몬을 방출시키는 펩타이드가 제공된다. 또한 정상적 시험조건하에서 시험관내적으로 뇌하수체에 직접작용하여 성장호르몬을 상승적으로 방출시키는 화합물의 조성물이 제공된다.
이들 성장호르몬 방출화합물 및 조성물은 시험관내적으로는 성장호르몬 분비가 뇌하수체에서 어떻게 조절되는가를 이해하기 위한 유일한 연구물로서 유용할 수 있다.
또한 본 발명의 성장호르몬 방출 펩타이드는 생체내적으로 성장호르몬의 방출을 증가시키기 위해 투여될 수 있다.
더욱 특히, 본 발명에는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 신규의 펩타이드가 포함된다.
또한, 본 발명에는 (a) 적어도 하나의 일반식(Ⅲ)의 펩타이드 및 (b)적어도 하나의 성장촉진제를 함유하는 조성물이 포함된다.
본 발명의 펩타이드는 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅲ)으로 나타낸 아미노산 잔기 서열을 지닌다.
본 명세서중의 모든 아미노산 잔기는 달리 언급된 바가 없다면 천연에 존재하거나 L-배위를 지닌다.
아미노산 잔기에 사용하는 약자는 다음의 표준 펩타이드 명명법에 따른다 :
본 명세서중에 여러가지 구조식으로 표시되는 바와같이 본 발명에서는 실질적으로 어느 N-말단 및 데스아미노 알파-탄소 치환체나 사용될 수 있다. 대표적인 N-말단 및 데스아미노 알파-탄소 치환체에는 다음 표 1에 표시되는 것들이 있으며, 이들로 제한되는 것은 아니다.
[표 1]
N-말단 및 데스아미노 알파-탄소 치환체1
N-말단 치환체
1. 주 : R, R1, R2및 R3는 수소 ; 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬그룹 ; 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬 그룹 ; 벤즈히드릴 ; 트리틸 ; 아릴 ; 알콕시벤질 ; 알콕시벤즈히드릴 ; 알콕시 트리틸 ; 탄소수 1 내지 6의 저급 할로알킬 그룹 ; 할로벤질 ; 할로벤즈히드릴 ; 할로트리틸 ; 할로아릴 ; 및 탄소수 3 내지 6의 사이클로할로알킬 그룹으로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 바람직하게는 R, R1, R2및 R3가 수소 및 탄소수 1내지 6의 알킬 그룹으로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 R,R1,R2및 R3는 수소 및 탄소수 1 내지 2의 알킬 그룹으로 구성되는 그룹중에서 선택된다. Z는 산소 및 황으로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 바람직하게는 Z가 산소이다.
본 명세서중에 여러가지 구조식으로 나타낸 바와같이 본 발명에서는 실질적으로 어떤 C-말단 및 데스카복시 알파-탄소 치환체나 사용될 수 있다. 대표적인 C-말단 및 데스카복시 알파-탄소 치환체에는 다음 표 2에 표시되는 것들이 있으며, 이들로 제한되는 것은 아니다.
[표 2]
D-말단 및 데스카복시 알파-탄소 치환체1
C-말단 치환제
데스카복시 알파-탄소 치환체
1. 주 : R, R1, R2및 R3는 상기 표 1에서 정의한 바와 같다. V는 산소, 황 또는 질소중에서 선택되며 산소가 바람직하다.
본 발명의 펩타이드에 사용된 아미노산 잔기의 구조는 다음 표 Ⅲ에 기술되어 있다. 본 발명의 펩타이드에 사용될 수 있는 아미노산 잔기의 대표적인 동족체 및 유사체는 표 3에 기술되어 있는 것을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다.
[표 3a]
L 또는 D 아미노산잔기
[표 3b]
[표 3c]
[표 3d]
[표 3e]
[표 3f]
1. 주 : U, U1, U2, U3및 U4는 수소, C1-C10알킬 또는 벤질중에서 선택되고 B, B1및 B2는 -N-D, 0또는 S이며 D, D1, D2및 D3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 포르밀 및 토실이고 K1, K2, K3, K4, K5, K6및 K7은 N 또는 -C-G이며, 단 근접한 위치의 것을 둘다 N은 아니고 G는 수소, 할로겐, -OU-,-ORx,-SRx, -Rx, -SO3Rx, -B(OH)2-RNxSORy, -NRxRy, -C 또는 -N(Rx)CORy(여기서 Rx및 Ry는 수소, 또는 비치환되거나 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄알킬기이며 여기서 치환체로는 하나이상의 할로, 하이드록시, 아미노 및 메르캅토기들이 포함되나 이로써 제한되는 것은 아니다)이고 L은 -N 또는 -N+-D 이고 R1및 R2는 표 1에서 정의한 바와같고 n은 0 내지 4의 정수이다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되는 무독성 알킬리금속, 알칼리토금속 및 암모늄염을 의미하며 공지의 방법으로 제조되는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 암모늄 및 프로타민 염이 포함되나 이들로써 제한되는 것은 아니다. 또한 본 발명 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 반응시켜 제조하는 무독성 산부가염도 포함된다. 대표적인 염으로는 염산염, 브롬산염, 설페이트, 비설페이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레에이트, 올레에이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타트레이트, 납실레이트 등이 있으나 이로서 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 펩타이드는 a가 0 또는 1이고 b가 0이며 X1및 X2가-R, OR, 또는 RC(0)-(여기서 R은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄알킬기이다)이고 ; A1및 A4가 히스티딜, 트립토필, 페닐알라닐, 타이로실 또는 이의 동족체 및 유사체이고, A1에 대해서는 이의 데스아미노 형태도 포함되고 ; A2및 A5가 D-히스티딜, D-트립토필, D-페닐일라닐, D-타이로실 또는 이의 동족체 및 유사체이고, A5에 대해서는 이의 데스카복시 형태도 포함되고 ; A3가 글리실, 알라닐, 세릴, 아스파라기닐, 프롤릴, D-알라닐, D-세릴, D-아스파라기닐, D-프롤로필 또는 이의 동족체 및 유사체이고 ; Y가 -CH2OH, -OR 또는 -NR1R2(여기서 R, R1및 R2는 수소 또는 탄소수 1내지 6의 직쇄 및 측쇄알킬기이다)인 아미노산 서열을 갖는것 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
본 발명의 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 펩타이드는 a가 0또는 1이고 b가 0이고 X1',X2', X1'' 및 X2''가 -R-OR 또는 RC(0)-(여기서 R은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄알킬기이다)이고 ; A1및 A4가 히스티딜, 트립토필, 페닐알라닐, 타이로실 또는 이의 동족체 및 유사체이고, 또한 A1대해서는 이의 데스아미오 형태도 포함되고 ; A2및 A5가 D-히스티딜, D-트립토필, D-페닐알라닐, D-타이로실 또는 이의 동족체 및 유사체이고 ; A3가 글리실, 알라닐, 세릴, 아스파라기닐, 프롤릴, D-알라닐, D-세릴, D-아스파라기닐, D-프롤릴 또는 이의 동족체 및 유사체이고 ; A6가 아르기닌, 리신, 오르니틴, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민 D-아르기닌, D-리신, D-오르니틴, D-히스티딘, D-아스파르트산, D-글루탐산, D-아스파라긴, D-글루타민, D-아르기닌, 이의 동족체 및 유사체 또는 이의 데스카복시 형태이고 ; Y가 -CH2OH,-OR 또는 -NR1R2(여기서 R,R1및 R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄알칼기이다)인 아미노산 서열을 갖는것 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 펩타이드 및 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 펩타이드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 각각 다음 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)로 나타낸 아미노산 서열을 갖는 것이 더욱 바람직하다.
상기 일반식에서 a는 0또는 1이고 X2는 R-또는 RC(0)-이며 R은 수소 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬기이고 A1은 타이오로실, 0-메틸타이로실, 히스티딜, 3-N-메틸-히스티딜, p-클로로페닐알라닐 또는 이의 데스아미노 형태이며 A2는 알라닐, 세릴 또는 D-알라닐이고 A4는 트립토필 또는 타이로실이며 A5는 D-페닐알라닐, D-히스티딜, D-타이로실 또는 D-p-클로로페닐알라닐이고 A6는 아르기닌, 호모아르기닌, 리신, 오로니틴, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민 또는 D-리신이며 Y는 -OR 또는 -NHR(여기서 R은 수소 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬기이다)이다.
본 발명의 범주내에 있는 펩타이드는 표 Ⅳ표에 기술된 것 및 이의 데스아미노 및/또는 데스카복시 형태가 포함되나 이로써 제한되는 것은 아니며, 여기서(a)X1,X2,X3, (b)X1',X2',X3' 및 (c)X1'',X2'',X3''의 각각의 위치는 각각 일반식(Ⅰ)~(Ⅲ)에서 기술한 바와같다.
[표 4]
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-HiS-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-HiS-D-5-Br-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-HiS-D-Trp-Ala-5-Br-Trp-D-Phe-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-1-N-Me-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-3-N-Me-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-Arp-D-Trp-Ala-Iql-D-Phe-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-Lys-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-His-D-Trp-Ser-Trp-D-Phe-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-Tyr-D-Trp-D-Ala-Trp-D-His-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-1-N-Me-His-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-3-N-Me-His-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Arg-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Lys-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-Tyr-D-Trp-D-Ser-Trp-D-Lys-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-His-D-Trp-Ala-Trp-D-His-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-Arg-D-Phe-Val-Tyr-D-Lys-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-Phe-D-Tyr-Tyr-et-D-Arg-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-Phe-D-Phe-Gln-Phe-D-1-N-Me-His-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-His-D-Trp-Ile-Trp-D-Trp-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-α-Naphth-D-Trp-D-Ala-β-Naphth-D-Phe-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-β-Naphth-D-Lys-D-His-His-D-Arg-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-His-D-5-Br-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-His-D-Trp-Ala-5-Br-Trp-D-Phe-Lys-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-1-N-Me-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Asn-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-3-N-Me-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-Arg-D-Trp-Ala-Iql-D-Phe-Arg-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-Lys-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Glu-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-His-D-Trp-Ser-Trp-D-Phe-Lys-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-Tyr-D-Trp-D-Ala-Trp-D-His-Gln-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-1-N-Me-His-Met-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-3-N-Me-His-Pro-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Arg-His-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Lys-Ser-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-Tyr-D-Trp-D-Ser-Trp-D-Lys-Phe-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-His-D-Trp-Ala-Trp-D-His-Trp-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-Arg-D-Phe-Val-T0yr-D-Lys-D-Lys-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-Tyr-D-Tyr-Met-Phe-D-Arg-D-Orn-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-Phe-D-Phe-Gln-Phe-D-1-N-Me-His-D-Asp-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-His-D-Trp-Ile-Tyr-D-Trp-D-Glu-Y
(X1'-,(X2'-)a,(X3'-)b)-α-Naphth-D-Trp-D-Ala-β-Naphth-D-Phe-Val-Y
(X1-,(X2-)a,(X3-)b)-β-Naphth-D-Lys-D-His-His-D-Arg-Thr-Y
본 발명의 펩타이드는 공지의 용액 방법 또는 표준 거체-상 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어 고체-상 합성은 α-아미노 보호 아미노산을 사용하여 C-말단 끝(end)에서 부터 유도할 수 있다. 예를 들어, 적합한 출발물질은 필요한 아미노산을 클로로메틸 수지, 하이드록시메틸 수지, 벤즈히드릴아민(BHA) 수지 또는 p-메틸벤즈히드릴아민(p-메틸벤즈히드릴아민(p-Me-BHA) 수지에 결합시켜 제조할 수 있다. 상기와 같은 클로로메틸 수지중 하나는 BIO-BEADS Sx-1이란 상품명(캘리포니아 리치몬드 소재의 Bio Rad Laboratories 제품)으로 시판되고 있다.
하이드록시메틸 수지의 제법은 다음 문헌에 기술되어 있다[참조 : Bodansky 등의 Chem, Ind.(London) 38, 1597(1966)]. BHA 수지는 다음 문헌에 기술되어 있으며[참조 : Pietta 및 Marshall의, Chem. Commn. 650(1970)], 이의 염산염 형태(BHA.HCl)로 시판되고 있다[캘리포니아 팔로 알토 소재의 Beckman Instruments, Inc. 제품].
본 발명 화합물의 고체-상 제법에 있어서, 보호된 아미노산을 커플링제를 사용하여 수지에 커플링 시킨다. 커플링시킨 후, α-아미노 보호기를 유기용매 존재하에 실온에서 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 염산(HCl) 용액을 사용하여 제거한다. 아미노 보호기를 제거한후, 나머지의 보호된 아미노산을 소기의 순서에 따라 단계적으로 커플링시킨다. 각각의 보호된 아미노산은 일반적으로 용액(예 : 염화메틸렌(CH2Cl2)-디메틸포름아미드(DMF) 혼합물) 내에서 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)같은 적합한 카복실기 활성화제를 사용하여 약 3배 과량으로 반응시킨다.
소기의 아미노산 서열이 완성된 후, 소기의 펩타이드를 불화수소(HF)와 같은 시약으로 처리하여 수지 지지체로부터 분리시키는데 이 시약은 수지로부터 펩타이드를 분리시킬 뿐만 아니라 나머지 측쇄 보호기도 모두 분리시킨다. 클로로메틸 수지 또는 히드록시메틸 수지를 사용할 경우, HF로 처리하면 일반식(I)-(III)(Y=-COOH)의 유리 펩타이드 산이 형성되며, BHA 또는 p-Me-BHA 수지를 사용할 경우, HF로 처리하면 일반식(I)-(III)(Y=-CONH2)의 유리 펩타이드 아미드가 직접 형성된다. 이와 달리, 클로로메틸화 수지 또는 하이드록시 메틸 수지를 사용할 경우, 측쇄 보호된 펩타이드는 펩타이드-수지를 암모니아로 처리하여 소기의 측쇄 보호된 아미드를 생성시키거나 알킬아민으로 처리하여 측쇄 보호된 알킬아미드 또는 디알킬아미드를 생성시킴으로써 수지로부터 분리시킬 수 있다. 이어서 측쇄 보호기는 통상의 방법으로 HF로 처리하여 유리 펩타이드 아미드, 알킬 아미드 또는 디알킬 아미드를 생성시킴으로써 제거할 수 있다.
본 발명의 에스테르를 제조함에 있어서, 일반식(I)-(III)(Y=-COOH)의 산을 제조하는데 사용된 수지를 사용할 수 있으며, 측쇄 보호된 펩타이드는 염기 및 적합한 알콜(예 : 메탄올)을 사용하여 분리시킬 수 있다. 이어서 측쇄 보호기를 통상의 방법으로 HF로 처리하여 소기의 에스테르를 생성시킴으로써 제거할 수 있다.
상술한 고체상 공정은 당해 분야에 공지된 것이며 다음 문헌에 자세히 기술되어 있다[참조 : Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman and Co., San Francisco(1969)].
본 발명의 펩타이드를 합성하는데 사용할 수 있는 공지의 용액 방법중 어떤 것은 다음 문헌에 기술되어 있다[참조 : Bodansky 등의, Peptide Synthesis, 2nd Edition, John Wiley ＆ Sons, New York, N. Y. 1976].
신규의 일반식(I)-(II)의 펩타이드를 합성하는 동안 제조되는 중간생성물도 본 발명의 범주에 속한다. 고체-상 합성법 사용시 제조된 중간생성물은 일반식(VI)-(VII)의 펩타이드-수지 화합물이며, 용액 방법 사용시 제조된 중간생성물은 일반식(VIII)-(XIII)의 보호된 펩타이드 화합물이다.
상기 일반식에서 Pr1은 β-아미노 보호기이고, q,r 및 s는각각 0 또는 1이며 a및 b는 전술한 바와 같고 m은 0또는 1이며 X1 Ⅳ, X2 Ⅳ및 X3 Ⅳ와 X1 Ⅴ,X2 Ⅴ및 X3 Ⅴ는 N-말단 및 데스아미노 β-탄소 치환체 및 라디칼중에서 선택된 것이고 B1,및 B4는 히드티딜, 아르기닐, 리실, β-나프틸 알라닐, β-나프틸알라닐, 이소퀴놀린, 타이로실, 트립토필, 페닐-알라닐, 이의 동족체 및 유사체 또는 이의 측쇄 보호된 형태이고, 또한 B1에 대해서는 이의 데스아미노 형태도 포함되고 B2, B5및 B5' D-히스티딜, D-아르기닐, D-리실, D-β-나프틸알라닐, D-β-나프틸알라닐, D-이소퀴놀린, D-타이로실, D-트리토필, D-페닐알라닐, 이의 동족체 및 유사체 또는 이의 측쇄 보호된 형태이고, 또한 B'5에 대해서는 이의 데스카복시 형태도 포함되고 B3는 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 프롤릴, 세릴, 트레오닐, 메티오닐, 아스파르틸, 글루타밀, 아스파라기닐, 글루타미닐, 히스티딜, D-알라닐, D-발릴, D-로이실, D-이소로이실,D-프롤릴, D-세릴, D-트레오닐, D-메티오닐, D-아스파르틸, D-글루타밀, D-아스파기닐, D-글루타미닐, D-히스티딜, 이의 동족체 및 유사체 또는 이의 측쇄 보호된 형태이고, B6및 B'6는 L-및 D-배위의 아미노산 잔기, 이의 동족체 및 유사체 또는 이의 측쇄 보호된 형태이고 R은 수지이고 Y는 상술한 바와 같고 Pr2는 카복실보호기이며, 단, a) 1)a가 1이고 b는 m이 0이며 X2 Ⅳ가 -H 또는 -CH3일 경우, 2) B1및 R4가 타이로실, 트립토필, 페닐알라닐 또는 이의 측쇄 보호된 형태일 경우, 3) B3가 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 프롤릴, 세릴, 트레오닐, 메티오닐, 아스파르틸, 글루타밀, 아스파라기닐, 글라타미닐, 히스티딜 또는 이의 측쇄 보호된 형태일 경우, 및 4) 일반식(ⅤⅢ) 및 (X)에 있어서, Y가 -NR1R2, -OR 또는 -CH2OR(여기서 R,R1및 R2는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄알킬기이다)일 경우, B2,B5및 B'5중 적어도 하나는 D-타이로실, D-트립토필 또는 D-페닐알라닐이 아니고, 또한 R'5에 대해서는 이의 데스카복시 형태 또는 이의 측쇄 보호된 형태도 아니며, b) 1) a가 1이고 b 및 m이 0이며 X2 Ⅳ가 -H 또는 -CH3일 경우, 2)B2및 R5또는 B'5가 D-타이로실, D-트립토필 또는 D-페닐알라닐이고, 또한 B'5에 대해서 이의 데스카복시 형태 또는 이의 측쇄 보호된 형태도 포함될 경우, 3) B3가 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 프롤릴, 세릴, 트레오닐, 메티오닐, 아스파르틸, 글루타밀, 아스파라기닐, 글루타미닐, 히스티딜 또는 이의 측쇄 보호된 형태일 경우, 및 4) 일반식(ⅤⅢ) 및 (X) 에 있어서, Y가 -NR1R2, -OR 또는 -CH2OR(여기서 R,R1및 R2는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬기 이다)일 경우, B1및 B4중 적어도 하나는 타이로실, 트립토필, 페닐알라닐 또는 이의 측쇄 보호된 형태가 아니며, c) 1) a가 1이고 b 및 m이 0이며 X2 Ⅴ가 -H,-CH3또는 -CHOCH3일 경우, 2) B1및 B4가 타이로실, 트립토필, 페닐알라닐 또는 이의 측쇄 보호된 형태일 경우, 3) B3가 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 세릴, 트레오닐, 메티오닐, 아스파라기닐, 글루타미닐 또는 이의 측쇄 보호된 형태일 경우, 4) B6가 아스파라기닐, 글루타미닐, 글루타밀, 아르기닐, 리실, 세릴, 트레오닐 또는 이의 측쇄 보호된 형태일 경우, 및 5) 일반식 (XI) 및 (XIII)에 있어서, Y가 -NR1R2, -OR 또는 -CH2OR(여기서 R,R1및 R2는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄알킬기이다)일 경우, B2및 B5중 적어도 하나는 D-타이로실, D-트립토필, D-페닐알라닐, 또는 이의 측쇄 보호된 형태가 아니며, 또한 d) 1) a가 1이고 b 및 m이 0이며 X2 Ⅴ가 -H, -CH3또는 -CHOCH3일 경우, 2) B2및 B5가 D-타이로실, D-트립토필, D-페닐알라닐 또는 이의 측쇄 보호된 형태일 경우, 3) B3가 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 프롤릴, 세릴, 트레오닐, 메티오닐, 아스파르틸, 글루타밀, 아스파라기닐, 글루타미닐, 히스티딜, 또는 이의 측쇄 보호된 형태일 경우, 4) B6가 아스파라기닐, 글루타미닐, 글루타밀, 아르기닐, 리실, 세릴, 트레오닐 또는 이의 측쇄 보호된 형태일 경우, 그리고 5) 일반식(XI) 및 (XIII)에 있어서, Y가 -NR1R2, -OR 또는 -CH2OR(여기서 R,R1및 R2는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다)일 경우, B1및 B4중 적어도 하나는 타이로실, 트립토필, 페닐알라닐 또는 이의 측쇄 보호된 형태가 아니다.
일반식(Ⅵ)의 펩타이드 수지 및 일반식(Ⅷ)-(X)의 보호된 펩타이드- 화합물은 B1및 B4가 히스티딜, 트립토필, 페닐알라닐, 타이로실, 이의 동족체 및 유사체 또는 이의 측쇄 보호된 형태이고, 또한 B1에 대해서는 이의 데스아미노 형태도 포함되고 ; B2,B5및 B'5가 D-히스티딜, D-트립토필, D-페닐알라닐, D-타이로실, 또는 이의 동족체 및 유사체이고, 또한 B'5에 대해서는 이의 데스카복시 형태 또는 이의 측쇄 보호된 형태도 포함되고 ; B3가 글리실, 알라닐, 세릴, 아스파라기닐, 프롤릴, D-알라닐, D-세릴, D-아스파라기닐, D-프롤릴, 이의 동족체 및 유사체 또는 이의 측쇄 보호된 형태인 아미노산 서열을 갖는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅶ)의 펩타이드 수지와 일반식(Ⅵ)-(XIII)의 보호된 펩타이드-화합물은 B1및 B4가 히스티딜, 트립토필, 페닐알라닐, 타이로실, 이의 동족체 및 유사체 또는 이의 측쇄 보호된 형태이고, 또한 B1에 대해서는 이의 데스아미노 형태도 포함되고 ; B2및 B5가 D-히스티딜, D-트립토필, D-페닐알라닐, D-타이로실, 이의 동족체 및 유사체 또는 이의 측쇄 보호된 형태이고 ; B3가 글리실, 알라닐, 세릴, 아스파리기닐, 프롤릴, D-알라닐, D-세릴, D-아스파리기닐, D-프롤릴, 이의 동족체 및 유사체 또는 이의 측쇄 보호된 형태이고 ; B6및 B'6가 아르기닐, 리신, 오르니틴, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, D-아르기닐, D-리신, D-오르니틴, D-히스티딘, D-아스파르트산, D-글루탐산, D-아스파라긴, D-글루타민, D-아르기닐, 이의 동족체 및 유사체 또는 이의 데스카복시 형태이고, 또한 B'6에 있어서는 이의 데스카복시 형태 또는 이의 측쇄 보호된 형태도 포함되는 아미노 서열을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 펩타이드-수지는 다음 일반식(ⅩⅣ) 및 (ⅩⅤ)의 화합물이 더욱 바람직하며 보호된 펩타이드-화합물은 다음 일반식(ⅩⅥ)-(XXI)의 화합물이 더욱 바람직하다.
상기 일반식에서 B1는 타이로실, O-메틸타이로실, 히스티딜, 3-N-메틸히스티딜, p-클로로페닐-알라닐, 이의 데스아미노 형태 또는 이의 측쇄 보호된 형태이고 B3는 알라닐, 세릴, D-알라닐 또는 이의 측쇄 보호된 형태이고 B4는 트립토필, 타이로실 또는 이의 측쇄 보호된 형태이고 B5및 B'5는 D-페닐알라닐, D-히스티딜, D-타이로실 또는 D-p-클로로페닐-알라닐이고, 또한 B5'에 있어서는 이의 데스카복시 형태 또는 이의 측쇄보호된 형태도 포함되고 B6및 B'6는 아르기닌, 호모아르기닌, 리신, 오로니틴, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민 또는 D-리신이다.
적합한 α-아미노 보호기 Pr1의 예로는 3급-부톡시카르보닐(BOC), 이소아밀옥시카보닐(AOC),
-니트로페닐설페닐(NPS), 플루오로에닐 메틸옥시카보닐(FMOC),
-니트로피리디닐설페닐(NPYS), 및 비페닐프로필옥시카보닐(BPOC)이 있다.
적합한 카복시 보호기 Pr2로는 염기(예 : Li+,Na+,Cs+등), 메틸 에틸, 벤질, 벤즈히드릴, 치환된 벤질, 프탈이미도메틸, 3급부틸, 펜아실, 페닐, 4-피콜릴, 2-메틸티오에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로티오페닐)에틸, p-메틸티오페닐 및 하이드라지드가 있다.
상술한 수지
이외에, 페닐-아세트아미도메틸(PAM), 클로로메틸 및 폴리-N-아크릴피롤리딘 수지도 포함되나 이것으로 제한되는 것은 아니다.
실제적으로 어떤 적합한 N-말단 및 데스아미노 α-탄소 치환체 및 라디칼도 본 발명에 사용될 수 있다. 대표적인 N-말단 및 데스아미노 α-탄소치환체 및 라디칼은 다음 표 5에 기술되였으나 이것으로 제한되는 것은 아니다.
[표 5]
N-말단 및 데스아미노 치환체 및 라디칼
1 : R,R1,R2,R3, 및 Z는 표 1에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 성장호르몬 방출촉진 펩타이드 및 하나이상의 성장촉진제와의 혼합물[일반식(Ⅲ)의 혼합물 포함]은 성장호르몬 분비가 뇌하수체 수준에서 조절되는 방법을 이해하기 위한 득특한 수단으로써 시험관내에서 유용하다. 성장호르몬 분비에 영향을 미치는 것으로 생각되거나 알려진 많은 인자(예, 연령, 성별, 영양인자, 글루코스, 아미노산, 지방산, 공복 및 비-공복 상태)의 평가를 위한 용도가 포함된다. 또한 본 발명의 펩타이드는 다른 호르몬이 성장호르몬 방출활성을 어떻게 변형시키는가를 평가하는데 사용할 수도 있다. 예를들어 이미 소마토스타틴이 성장호르몬 방출을 억제한다고 확인되었다. 성장호르몬 방출에 대한 효과에 관해 연구할 필요가 있는 중요한 다른 호르몬에는 테스토스테론, 에스트라디올 및 프로게스테론 등의 생식선 호르몬 ; 코티솔 및 다른 코르티코이드, 에피네프린 및 노르에피네프린 등의 부신 호르몬 ; 인슐린, 글루코곤, 가스트린, 세크레틴 등의 췌장 및 위장호르몬 ; 봄베신등의 혈관 활성 장펩타이드 ; 및 티록신 및 트리요도 타이로닌 등의 갑상선 호르몬이 포함된다. 본 발명의 펩타이드 및 조성물은 일부 뇌하수체(예 : 성장호르몬 및 엔도르핀 펩타이드)의 뇌하수체에 대한 성장호르몬 방출변형에 비치는 음성 또는 양성 피드백(feedback)효과를 연구하는데 이용할 수 있다. 과학적으로 특히 중요한 용도는 성장호르몬 방출을 매개하는 아세포성(Subcellular)기전을 밝히는데 이들 펩타이드를 사용하는 것이다.
본 발명의 펩타이드 및 조성물은 또한 사람을 포함한 동물에 투여하여 성장호르몬을 생체내에서 방출시킬 수 있다. 예를들어, 펩타이드를 돼지, 소, 양 같은 경제적으로 중요한 동물에 투여하여 그들의 성장속도 및 정도를 촉진 및 증가시키고, 그러한 동물에 있어 우유의 생산을 증가시킬 수 있다. 또한, 이들 펩타이드를 인체에 생체내 진단 수단으로써 투여하여 뇌하수체가 성장호르몬을 방출시킬 수 있는지를 직접 판정할 수 있다. 예를들어, 펩타이드 및 조성물을 어린이에게 생체내 투여할 수 있다. 투여하기 전후하여 혈청 샘플을 취해 성장호르몬에 관해 분석할 수 있다. 이들 샘플 각각에서의 성장호르몬량 비교는 환자 뇌하수체의 성장호르몬 방출능을 직접 측정할 수 있는 수단이 된다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 범위내에 활성성분으로써 적어도 하나의 본 발명 펩타이드 또는 조성물 및 약학적 담체 또는 희석제로 이루어지는 약제학적 조성물을 포함한다. 임의로는, 약제학적 조성물의 활성성분은 하나 이상의 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 펩타이드외에 한가지 성장촉진제 또는 항생제 또는 다른 약제학적 활성물질 등의 다른 활성을 나타내는 다른 조성물을 함유할 수 있다.
성장촉진제에는 TRH, 디에틸스틸베스테롤, 테오필린, 엔케팔린, E 계열의 프로스타글라딘, 미합중국 특허 제 3,239,345 호에 기술된 제라놀 등의 화합물 및 미합중국 특허 제 4,036,979 호에 기술된 셀베녹스 등의 화합물이 포함되나 여기에 제한되지는 않는다.
본 발명의 펩타이드는 경구, 비경구(예, 근육, 복강, 정맥 또는 피하주사, 또는 이식), 비강내(nasal), 질내, 직장, 설하 또는 외용경로로 투여할 수 있으며 각 투여방법에 적절한 제형으로 제형화될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제형에는 캡술제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 그런 고형제형에서, 활성화합물은 슈크로스, 락토스 또는 전분 같은 약학적으로 허용되는 담체 한가지 이상과 혼합되어 있다. 그런 제형은 또한 통상 그렇듯이, 불활성 담체외의 첨가물(예, 마그네슘 스테아레이트 같은 활탁제)을 함유할 수 있다. 캠슐제, 정제 및 환제의 경우에, 제형에는 또한 완충화제가 함유될 수 있다. 정제 및 환제는 또한 장용성 제피제로 제조할 수도 있다.
경구투여를 위한 액체제형에는 당해 분야를 통상 사용되는 물같은 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제가 포함된다. 그런 불활성 희석제외에도, 습윤제, 유화 및 현탁화제 및 감미제, 향미제 및 방향제 같은 보조제를 함유시킬 수 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여제제에는 무균 수성 또는 비수성액제, 현탁제, 또는 유제가 포함된다. 비-수성 용매 또는 담체의 예는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유 및 옥수수유 같은 식물성유, 젤라틴 및 에틸올레이트 같은 주사제용 유기 에스테르가 있다. 그런 제형에는 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 및 분산제 같은 보조제를 함유시킬 수 있다. 이들은 예를들어 세균-보류필터를 통한 여과, 멸균제의 조성물내 혼입, 조성물의 조사 또는 조성물의 가열에 의해 멸균시킬 수 있다. 이들은 또한 멸균수에 용해시킬 수 있거나 또는 사용하기 직전에 멸균주사용 매질에 용해시킬 수 있는 조성물내 흔입, 조성물의 조사 또는 조성물의 가열에 의해 멸균시킬 수 있다. 멸균 고체 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
직장 또는 질내 투여하기 위한 조성물은 활성성분 이외에도 카카오지 또는 좌제용 왁스와 같은 부형제를 함유할 수 있는 좌제가 바람직하다.
비강내 또는 설하 투여하기 위한 조성물은 본 분야에서 잘 알려진 표준부형제를 사용하여 제조한다.
본 발명의 조성물내에 각 활성성분의 투여량은 변화될 수 있으나, 적합한 용량형을 얻기 위한 활성성분의 양이 필요하다. 투여량의 선택은 목적하는 치료효과, 투여경로 및 치료의 기간에 따라 좌우된다. 일반적으로, 동물(예, 포유동물)에게 1일 체중 ㎏당 0.001 내지 10mg의 활성성분이 되도록 하는 용량수준으로 투여하여 성장호르몬의 효과적인 방출을 얻는다.
다음 실시예는 단지 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명을 제한 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe NH2의 합성
파라-메틸벤즈하이드릴아민 염산염(P-Me-BHA, HCl) 수지를 반응용기내에 넣는다. 단계 6에서 출발하는 다음과정은 펩타이드 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe NH2를 제조하는데 벡크만사 펩타이드 합성기 모델 990번(Beckman brand Peptide Synthesizer Model No. 990)을 사용하여 진행한다. 합성은 수지내에 어떤 아미노산도 존재하지 않기 때문에 단계 6에서 출발하며, 단지 최초의 HCl형인 수지를 중화시키는 것만이 필요하다.
1 . 1.5분 동안 염화메틸렌(CH2Cl2)으로 3회 세척한다.
2. 0.1% 인돌을 함유하는 트리플루오로아세트산-염화메틸렌(40% TFA /CH2Cl2v/v)으로 1.5분 동안 처리한다.
3. 단계 2를 20분 동안 반복한다.
4. 1.5 분 동안 클로로포름(CHCl3)으로 3회 세척한다.
5. 1.5분 동안 30% 에탄올-염화메틸렌(30% EtOH/CH2Cl2v/v)로 2회 세척한다.
6. 1.5분동안 CH2Cl2로 3회 세척한다.
7. CH2Cl2내의 10% 트리에틸아민(10% TEA/CH2Cl2, v/v)으로 1.5분 동안 처리한다.
8. 단계 7을 10분 동안 반복한다.
9. 1.5분 동안 CH2Cl2로 3회 세척한다.
10. 세척한 수지에 디메틸포름아미드-염화메틸렌(DMF-CH2Cl2)내의 적절한 보호된 아미노산 2.5당량을 가한다.
11. CH2Cl2의 0.5N 디사이클로헥살카보디이미드(DCC/CH2Cl2) 2.5당량 이상을 가한다.
12. 적가 깔대기 CH2Cl2로 세척하고, 이 세척액을 반응용기에 가한다.
13. 단계 10 내지 12에서의 반응물을 2시간 또는 그이상 동안 교반한다.
14. 1.5분 동안 CH2Cl2로 3회 세척한다.
15. DMF로 1.5분 동안 세척한다.
16. 1.5분 동안 CH2Cl2로 2회 세척한다.
17. 카이저 등의 방법[참조 : Kaiser et al.,Annal. Biochem, 34 ; 595 (1970)]에 따라 닌히드린 반응으로 시험한다.
18. 단계 17에서 반응이 완결됐음이 확인되면 다음의 보호된 아미노산을 사용하여 단계 1로부터 출발하여 상기 과정을 반복한다. 단계 17에서 반응이 불완전하면, 단계 7 내지 17을 반복한다.
상기 과정은 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 수행된다 :
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos＊)
＊Tos는 p-톨루엔설포닐을 나타낸다.
목적하는 펩타이드 수지의 합성이 완결된 후, 펩타이드 수지를 함유하는 반응용기를 데시케이터내에 넣고 진공하에 밤새 건조시킨다. 건조된 펩타이드 수지를 반응용기로부터 꺼내어 HF 분해에 적합한 다른 용기내에 넣는다. 나중의 용기에는 또한 자기교반봉이 있다. 펩타이드 수지를 습윤시키기에 충분한 양의 아니솔을 상기 용기에 가한다. 다음에 용기를 HF라인에 연결시키고, 진공하에 두어 거기에서 공기를 제거한다. 다음에 용기를 드라이아이스욕으로 약 -78℃로 냉각한다. 용기에 이중 증류된 HF(펩타이드 수지 g당 10ml)를 가한다. 다음에 용기로부터 드라이아이스-아세톤 욕을 제거하고, 빙수욕으로 대체한다. 용기중의 내용물을 약 45분 동안 격렬히 교반하면서 이때에 용기는 빙수욕 중에 액침시켜 둔다. 다음에 용기중의 HF의 대부분을 수흡인(water aspiration)으로 제거한다. 수흡인에 의해 대부분의 HF를 제거시킨 후에, 남은 HF와 아니솔은 진공 펌프로 제거한다.
용기중의 내용물은 에테르 약 100ml로 세척하여, 잔류하는 아니솔을 모두 제거한다.
수지를 수성 아세트산(aq.HoAc)으로 추출하여 펩타이드를 회수한다. 동결건조시켜 수성 아세트산을 제거하여 솜털모양의 펩타이드 분말을 수득한다.
다음에 펩타이드를 부탄올 : HoAc : 물(4 : 1 : 5)계를 사용하여 분배 크로마토그라피 또는 역류분배(CCD)로 정제한다. 더 정제하고자 할 경우에 파마시아 LH-20브랜드 크로마토그라피 칼럼(Pharmacia LH-20 brand chromatograply column)을 또한 사용한다.
[실시예 2]
H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-His- NH2의 합성
실시예 1에서 기술한 과정을 이용하고 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드 H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-His- NH2를 합성한다.
Boc-D-His(Tos)
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(BrZ＊)
＊BrZ는 0-브로모벤질옥시카보닐을 나타낸다.
[실시예 3]
H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Tyr-NH2의 합성
실시예 1에 기술한 과정을 이용하고 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드 H2-His-D-Ala-Trp-D-NH2를 합성한다.
Boc-D-Tyr(BrZ)
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos)
[실시예 4]
H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-His-NH2의 합성
실시예 1에서 기술한 과정을 이용하고 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-His-NH2를 합성한다.
Boc-D-His(Tos)
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos)
[실시예 5]
H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-p-Cl-Phe- NH2의 합성
실시예 1에서 기술한 과정을 이용하고 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드 H2-Try-D-Trp-Ala-Trp-D-P-Cl-Phe-NH2를 합성한다.
Boc-D-p-Cl-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(BrZ)
[실시예 6]
H2-Tyr-D-Trp-D-Ala-Trp-D-Phe- NH2의 합성
실시예 1에서 기술한 과정을 이용하고 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드 H2-Tyr-D-Trp-D-Ala-Trp-D-Phe- NH2를 합성한다.
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(Brz)
[실시예 7]
H2-p-Cl-Phe-D-Trp-Alp-Tra-D-Phe- NH2의 합성
실시예 1에서 기술한 과정을 이용하고 다음과 같은 아미노산을 서열을 사용하여 펩타이드 H2-p-Cl-Phe-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe- NH2를 합성한다.
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-p-Cl-Phe
[실시예 8]
H-데스아미노 Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-NH2의 합성
실시예 1에서 기술한 과정을 이용하고 다음과 같은 아미노산을 서열을 사용하여 펩타이드 H-데스아미노 Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-NH2를 합성한다.
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
3-(p-OH-페닐)프로파노산
[실시예 9]
실시예 1에 기술한 과정을 몇가지 변형시키고, 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드
를합성한다.
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(BrZ)
변형은 최종 보호 아미노산 Boc-Tyr(BrZ)를 펩타이드 수지에 가한후에 다음과 같은 추가단계로 이루어져 있다.
19. TFA로 펩타이드 수지로부터 Boc그룹을 제거한다.
20. 생성된 펩타이드 수지를 1.5분 동안 CH2Cl2로 2회 세척한다.
21. 무수 아세트산(2.5몰 과량) 및 2.5몰 과량의 피리딘을 가하고 약 10분 동안 교반한다.
22. 단계 20을 반복한다.
실시예 1에서와 동일한 건조 및 정제단계를 수행하여 목적하는 펩타이드를 수득한다.
[실시예 10]
H2-O-Me-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe- NH2의 합성
실시예 1에 기술한 과정을 이용하고 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드 H2-O-Me-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe- NH2를 합성한다.
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-O-Me-Tyr(BrZ)
[실시예 11]
H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Met- NH2의 합성
BHA.HCl수지를 반응용기내에 넣는다. 다음에 헥사펩타이드 H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Met- NH2를 제조하는데 벡크만 브랜드 펩타이드 신테사이저 모델 990번을 사용하여 다음 단계를 수행한다.
1. 반응 용기에 염화메틸렌(CH2Cl2: BHA.HCl수지 gm당 약 10ml)을 가한다. BHA.HCl수지를 격렬하게 교반하면서 약 1.5분동안 세척한다. 다음에 CH2Cl2용액을 반응용기로부터 유출시킨다. 이 세척단계를 1회 반복한다.
2. 반응용기내의 세척된 BHA.HCl수지에 트리에틸아민 용액(Et3N)/CH2Cl2(10 : 90) ; BHA.HCl수지 gm당 약 10ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 약 1.5분 동안 격렬히 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다.
3. 반응용기에 다른 (Et3N)/CH2Cl2(10 : 90) ; BHA.HClgm당 약 10ml)을 가한다. BHA.HCl수지를 약 20분 동안 격렬히 교반하여 중화시킨다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다.
4. 반응용기에 CH2Cl2(BHA.HCl수지 gm당 약 10ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 약 1.5분 동안 격렬히 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다. 이 공정을 추가로 2회 반복한다.
5. 디메틸포름아미드-염화메틸렌 용액(DMF-CH2Cl2(1 : 9)약 50ml내의 3급 부틸옥시카보닐-메티오닌(Boc-Met ; 반응용기내에 원래 있던 BHA.HCl수지의 총 결합능의 이론적양의 약 2.5배)을 반응용기에 가한다. 생성된 혼합물을 약 1.5분 동안 격렬히 교반한다.
6. CH2Cl2용액중의 0.5몰(M)디사이클로헥실 카보디이미드(DCC)(반응용기내에 원래있던 BHA.HCl수지의 총 결합능의 이론적 양의 약 2.5배)를 반응용기에 가한다. 생성된 혼합물은 닌히드린 시험에 음성반응이 나타날때까지 (약 120분) 격렬하게 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다.
7. CH2Cl2(BHA.HCl 수지 gm당 약 10ml)를 반응용기에 가한다. 생성된 혼합물을 약 1.5분 동안 격렬히 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다. 이세척과정을 1회 반복한다.
8. DMF(BHA.HCl 수지 gm당 약 10ml)를 반응용기에 가한다. 생성된 혼합물을 약 1.5분 동안 교반시킨다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다.
9. CH2Cl2(BHA.HCl 수지 gm당 약 10ml)를 반응용기에 가한다. 생성된 혼합물을 약 1.5분 동안 격렬히 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다. 이세척과정을 추가로 2회 반복한다.
10. 트리플루오로아세트산/염화메틸렌용액(TFA/CH2Cl2(40:60):BHA.HCl수지 gm당 약 10ml)을 반응용기에 가한다. 생성된 혼합물을 약 1.5분동안 격렬하게 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다.
11. 또다른 TFA/CH2Cl2(40 : 60) 용액 (BHA.HCl수지 gm당 약 10ml)을 반응용기에 가한다. 반응혼합물을 약 20분동안 격렬히 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다.
12. CH2Cl2(BHA.HCl 수지 gm당 약 10ml)를 반응용기에 가한다. 생성된 용액을 약 1.5분 동안 격렬히 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다. 이 세척과정을 1회 반복한다.
13. 트리에틸아민 용액(1Et3N)/CH2Cl2(10 : 90) ; BHA.HCl 수지 gm당 약 10ml)을 반응용기내의 세척된 BHA.HCl수지에 가한다. 생성된 혼합물을 약 1.5분 동안 격렬히 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다.
14. 다른 Et3N/CH2Cl2(10 : 90)용액(BHA.HClgm당 약 10ml)을 반응용기에 가한다. BHA.HCl수지를 약 20분 동안 격렬히 교반하여 중화한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다.
15. 클로로포름 (CHCl3; BHA.HCl수지 gm당 약 10ml)을 반응용기에 가한다. 생성된 혼합물을 약 1.5분동안 격렬히 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다.
16. 에탄올/염화메틸렌 용액Et3OH/CH2Cl2(30 : 70) ; BHA.HCl수지 gm당 약 10ml)을 반응용기에 가한다. 생성된 혼합물을 약 1.5분 동안 격렬히 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다. 이 세척단계를 1회 반복한다.
다음에 단계 4 내지 16의 과정을 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 반복한다 :
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(BrZ＊)
＊BrZ는 O-브로모 벤질옥시카보닐을 나타낸다.
목적하는 펩타이드 수지의 합성이 완결된 후에, 펩타이드 수지를 함유하는 반응용기를 데시케이터 내에 넣고, 진공하에서 밤새 건조한다. 건조된 펩타이드 수지를 반응용기로부터 꺼내고, HF분해를 위해 적합한 다른 용기내에 넣는다. 나중의 용기는 또한 자기교반봉을 가지고 있다. 펩타이드 수지를 습윤시키기에 충분한 양의 아니솔을 상기 용기에 가한다. 다음에 용기를 HF라인에 연결시키고 진공하에 두어 여기에 존재하는 공기를 모두 제거한다. 다음에 용기를 드라이아이스-아세톤 욕으로 약 -78℃가 되도록 냉각한다. 2중 증류된 HF(펩타이드 수지 gm당 약 10ml)를 용기에 가한다. 다음에 드라이아이스-아세톤 욕을 용기로부터 제거하고, 빙수욕으로 대체한다. 용기중의 내용물을 약 45분 동안 격렬히 교반하면서 이 동안에 용기는 빙수욕중에 액침시켜둔다. 용기중의 HF의 대부분을 수흡인에 의해 제거하고 남은 HF 및 아니솔은 진공펌프를 통해 제거한다.
용기중의 내용물을 에테르 약 100ml로 세척하여 잔유하는 아니솔을 더 제거한다.
펩타이드를 30%수성 아세트산(aq.HoAc)으로 추출하여 수지로부터 분리한다. aq.HoAc를 동결건조 제거하여 솜털상의 펩타이드 분말을 수득한다.
다음에 펩타이드를 부탄올 : HoAc : 물(4 : 1 : 5)계를 사용하여 분배 크로마토그라피 또는 역류분배(CCD)하여 정제한다. 더 정제하고자 할 경우에는 파마시아 LH-20브랜드 크로마토그라피 칼럼을 사용한다.
[실시예 12]
H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Thr- NH2의 합성
실시예 11에 기술된 과정을 이용하고 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 헥사펩타이드 H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Thr- NH2를 합성한다.
Boc-Thr(Bzl＊)
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(Brz)
Bzl*은 벤질을 나타낸다.
[실시에 13]
H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Gln- OH의 합성
실시예 11에 기술된 과정을 이용하고 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 헥사펩타이드 H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Gln-OH를 합성한다.
Boc-Gln-‡-벤질 에스테르
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(Brz)
[실시예 14]
H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Gln- NH2의 합성
몇 가지 변형시켜 실시예 11에 기술된 과정을 이용하여 헵사펩타이드 H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Gln- NH2를 합성한다. 변형은 다음과 같이 이루어져 있다.
(1) 실시예 11의 단계 2 내지 4를 빼고, 대신에 환저플라스크내에 존재하는 CH3Cl2-DMF용액(3 : 2) 10ml중에 Boc-Gln(반응용기에 원래있는 BHA.HCl수지의 총 결합능의 이론적 양의 약 5배)을 용해시키는 단일 단계를 사용한다. 플라스크 및 그의 내용물을 얼음에서 냉각한 다음에 DCC(반응용기에 원래 있는 BHA.HCl수지의 총 결합능의 이론적 양의 약 1.25배)를 플라스크에 가한다. 생성된 혼합물을 빙욕중에서 약 25 내지 30분동안 교반한다. Boc-Gln과 DCC사이의 반응에 의해 형성된 DCC우레아 침전물을 여과에 의해 상등액으로부터 분리한다. 그중에 용해된 대칭적 무수물(또한 Boc-Gln과 DCC사이의 반응에 의해 형성된다)을 함유하는 CH2Cl2-DMF 용액으로 이루어진 상등액을 반응용기에 가한다. 생성된 혼합물을 닌히드린 시험으로 음성 반응이 나타날때까지 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다.
(2) 실시예 11의 단계 7 내지 16을 완결한 후에, 실시예 11의 단계 4 내지 16을 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 변형하지 않고 반복한다.
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(Brz)
[실시예 15]
H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Asn- NH2의 합성
실시예 11에 기술된 과정을 몇가지 변형시키며 이용하며, 헥사펩타이드 H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Asn- NH2를 합성한다. 변형은 다음과 같이 이루어져 있다.
(1) 실시예 11의 단계 2 내지 4를 빼고, 대신 적합한 플라스크 내에 존재하는 DMF 약 50ml중에 Boc-Asn(반응용기에 원래있는 BHA.HCl수지의 총 결합능의 이론적양의 약 5배)을 용해시키는 단일 단계를 사용한다. 생성된 용액을 반응 용기에 가해 혼합물을 형성시킨다. 혼합물을 닌히드린 시험으로 음성반응이 나타날때까지 격렬히 교반한다. 다음에 용액을 반응용기로부터 유출시킨다.
(2) 실시예 11의 단계 7 내지 16이 완결된 후에, 실시예 11의 단게 4 내지 16을 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 변형시키지 않고 반복한다.
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-Tyr(Brz)
[실시예 16]
H2-His-D-Trp-D-Phe-Lys- NH2의 합성
파라-메틸벤즈하이드릴아민 염산염(P-Me-BHA,HCl)수지를 반응용기 내에 넣는다. 단계 6에서 시작하는 펩타이드 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys- NH2를 제조하는 다음 과정은 벡크만 브랜드 펩타이드 신테사이저 모델 990번을 사용하여 수행한다. 수지에 아미노산이 존재하지 않기 때문에 합성은 단계 6에서 출발하며 HCl형인 최초의 수지만을 중화시키는 것이 필요하다.
1. 1.5분동안 염화메틸렌 (CH2Cl2)으로 3회 세척한다.
2. 0.1%인돌을 함유하는 트리플루오로아세트산-염화메틸렌(40% TFA /CH2Cl2, v/v)으로 1.5분동안 처리한다.
3. 단계 2를 20분동안 반복한다.
4. 1.5 분동안 클로로포름(CHCl3)으로 3회 세척한다.
5. 1.5분동안 30% 에탄올-염화메틸렌(30% EtOH/CH2Cl2v/v)으로 2회 세척한다.
6. 1.5분동안 CH2Cl2로 3회 세척한다.
7. CH2Cl2중의 10% 트리에틸아민(10% TEA/CH2Cl2, v/v)으로 1.5분 동안 처리한다.
8. 단계 7을 10분동안 반복한다.
9. 1.5분 동안 CH2Cl2로 3회 세척한다.
10. 세척한 수지에 디메틸포름아미드-염화메틸렌(DMF-CH2Cl2)중의 적절한 보호된 아미노산 2.5당량을 가한다.
11. CH2Cl2중의 0.5N 디사이클로헥실살카보디이미드(DCC/CH2Cl2) 2.5당량 이상을 가한다.
12. 적가 깔대기 CH2Cl2로 세정하고, 세정액을 반응용기에 가한다.
13. 단계 10 내지 12의 반응물을 2시간 이상동안 교반한다.
14. 1.5분동안 CH2Cl2로 3회 세척한다.
15. DMF로 1.5분 동안 세척한다.
16. 1.5분 동안 CH2Cl2로 2회 세척한다.
17. 카이저 등의 방법[참조 : Kaiseret al., Annal. Biochem, 34 ; 595 (1970)]에 따라 닌히드린 반응으로 시험한다.
18. 단계 17에서 반응이 완결됐음이 확인되면, 단계 1로부터 시작하는 상기 과정을 다음의 보호된 아미노산을 사용하여 반복한다. 단계 17에서 반응이 불완전하다면 단계 7 내지 17을 반복한다.
상기 과정은 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 수행한다.
Boc-Lys(Clz+)
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos*)
+Clz는 O-클로로벤질 옥시카보닐을 나타낸다.
*Tos는 P-톨루엔설포닐을 나타낸다.
목적하는 펩타이드 수지의 합성이 완결된 후에, 펩타이드 수지를 함유하는 반응 용기를 데시케이터내에 넣고, 진공하에서 밤새 건조시킨다. 건조된 펩타이드 수지를 반응용기로부터 꺼내고, HF분해를 위해 적합한 다른 용기내에 넣는다. 나중의 용기는 또한 자기 교반봉을 가지고 있다. 펩타이드 수지를 습윤시키기에 충분한 양의 아니솔을 상기 용기에 가한다. 다음에 용기를 HF라인에 연결시키고 진공하에 두어 여기에 존재하는 공기를 모두 제거한다. 다음에 용기를 드라이 아이스-아세톤 욕으로 약 -78℃가 되도록 냉각한다. 2중 증류된 HF(펩타이드 수지 gm당 약 10ml)를 용기에 가한다. 다음에 드라이아이스-아세톤 욕을 용기로부터 제거하고, 빙수욕으로 대체시킨다. 용기중의 내용물을 약 45분동안 격렬히 교반시키며 이동안에 용기는 빙수욕중에 액침시켜 둔다. 용기중의 HF의 대부분을 수 흡인(water aspiration)에 의해 제거한다. 남은 HF와 아니솔을 진공펌프로 제거한다.
용기중의 내용물을 에테르 약 100ml로 세척하여 잔유하는 아니솔을 더 제거한다.
펩타이드를 수성아세트산(aq,HOAC)으로 추출하여 수지로부터 분리한다. 수성 아세트산을 동결 건조제거하여 솜털 상의 펩타이드 분말을 수득한다.
다음에 펩타이드를 부탄올 : HOAC : 물(4 : 1: 5)계를 사용하여 분배 크로마토그라피 또는 역류분배(CCD)하여 정제한다. 더 정제하는 것이 필요한 경우에는 파마시아 LH-20브랜드 크로마토그라피 칼럼을 사용한다.
[실시예 17]
H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-Phe-Lys- NH2의 합성
실시예 16에 기술한 과정을 이용하고, 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드 H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-Phe-Lys- NH2를 합성한다.
Boc-Lys(ClZ)
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(Brz*)
*Brz는 0-브로모벤질옥시카보닐을 나타낸다.
[실시예 18]
H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Glu- NH2의 합성
실시예 16에 기술한 과정을 이용하고, 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드 H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Glu- NH2를 합성한다.
Boc-Glu-r-Bzl*
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(Brz)
*r-Bzl은 r-벤질 에스테르를 나타낸다.
[실시예 19]
H2-Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Phe- NH2의 합성
실시예 16에 기술한 과정을 이용하고, 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드 H2-Tyr-D-Trp-Alp-Trp-D-Phe-Phe- NH2를 합성한다.
Boc-Phe
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(Brz)
[실시예 20]
H2-Tyr-D-Trp-Gly-Trp-D-Phe-Gln- NH2의 합성
실시예 16에 기술한 과정을 한가지 변형시켜 이용하고, 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드 H2-Tyr-D-Trp-Gly-Trp-D-Phe-Gln- NH2를 합성한다.
Boc- Gln-ONP*
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Gly
Boc-D-Trp
Boc-Tyr(Brz)
*ONP는 p-니트로페닐 에스테르를 나타낸다.
유일한 변형은 수지에 Boc-Gln-ONP를 커플링시키기 위한 과정에 대하여 이루어진다. 이 변형은 커플링 공정에서 실시예 16의 단계 11을 삭제하는 것이다.
[실시예 21]
H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-OH의 합성
실시예 16에 기술한 과정을 몇가지 변형시켜 이용하고, 다음과 같은 아미노산 서열을 사용하여 펩타이드 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-OH를 합성한다.
Boc-Lys(Clz)
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos)
변형은 다음과 같다 :
1. p-Me-BHA,HCl수지 대신에 하이드록시메틸 수지를 사용한다.
2. 단계 6 내지 18은 하이드록시메틸수지에 Boc-Lys(Clz)를 커플링시키기 위하여 다음과 같이 변형시킨다 :
a. 단계 6은 동일하다.
b. 단계 7 내지 9는 삭제한다.
c. 단계 10 및 11은 동일하다.
d. 단계 12는 삭제하고 다음 과정을 대신한다 :
N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)2.5당량을 가한다.
e. 단계 13 내지 16은 동일하다.
f. 단계 17 및 18을 생략하고 그 대신에 다음 과정을 수행한다 :
아미노산 수지를 함량이 될때까지 진공 건조시킨다. 만일 최종 함량이 반응용기에 가해진 수지 및 Boc-아미노산의 중량합계와 동일하면, 10당량의 벤조일클로라이드 및 10당량의 피리딘을 가해 사용되지 않은 하이드록시메틸 수지를 불활성화 시킨다. 단계 15 및 16에 기술된 바와 같이 세척한다. 이어서 잔류하는 보호된 아미노산에 대해 실시예 16의 단계 1 내지 18을 수행한다.
만일 최종 함량이 반응 용기에 가해진 수지 및 Boc-아미노산의 중량합계와 동일하지 않으면, 단계 10을 반복하여 상술한 본 실시예에서 변형시킨 바와같이 완결짓는다.
[실시예 22]
H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Arg- NH2의 합성
다음 아미노산 서열을 이용하여 실시예 16에 설명된 과정에 따라 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Arg- NH2펩타이드를 합성할 수 있다 :
Aoc*-Arg(Tos)
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos)
*Aoc는 이소아밀옥시카보닐을 나타낸다.
[실시예 23]
H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Gln- NH2의 합성
다음 아미노산 서열을 이용하여 실시예 16에 기술된 과정에 따라 단 한가지 변형을 포함하여 펩타이드 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Gln- NH2의를 합성할 수 있다.
Boc-Gln-ONP
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos)
Boc-Gln-ONP를 수지를 커플링시키는 처음과정을 변형시키는데 상기 제 1 단계 커플링과정에서 실시예 16의 단계 11을 생략한다.
[실시예 24]
H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Gln- NH2의 합성
다음 아미노산 서열을 이용하여 실시예 16에 설명된 과정에 따라 펩타이드 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Gln- NH2를 합성할 수 있다.
Boc-Gln-r-Bzl
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos)
[실시예 25]
H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-호모 Arg-NH2의 합성
다음 아미노산 서열을 이용하여 실시예 16에 과정에 따라 펩타이드 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-호모 Arg-NH2의 를 합성할 수 있다 :
Boc-호모 Arg(Tos)
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos)
[실시예 26]
H2-3-N-Me-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2의 합성
다음 아미노산 서열을 이용하여 실시예 16의 과정에 따라 펩타이드 H2-3-N-Me-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2를 합성할 수 있다 :
Boc-Lys(Clz)
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-3-N-Me-His
[실시예 27]
H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NHCH3의 합성
다음 아미노산 서열을 이용하여 몇가지 변형시킨 실시예 16의 과정에 따라 펩타이드 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NHCH2,CH2CH3를 합성할 수 있다 :
Boc-Lys(Clz)
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-D-Ala
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos)
실시예 16의 HF분해과정 대신에 다음의 에틸아민(CH3CH3NH2)분해과정을 수행한다.
목적하는 펩타이드 수지의 합성이 완결된후, 펩타이드 수지를 함유하는 반응용기를 데시케이터에 넣어 진공하에서 철야 건조시킨다. 건조된 펩타이드 수지를 반응용기로부터 회수하여 에틸아민 분해에 적절한 다른 용기에 넣는다. 후자 용기 역시 자기 교반봉을 갖고 있다. 용기를 빙욕에 넣고 기상 에틸아민을 용기중으로 응축시킨다. 용기 내용물을 밤새 교반한다.
이 분해과정에 이어 실시예 16에서와 같은 추출 및 정제 과정을 수행한다.
[실시예 28]
H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Orn-NH2의 합성
다음 아미노산 서열을 이용하여 실시예 16의 과정에 따라 펩타이드 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Orn-NH2를 합성할 수 있다 :
Boc-Orn(Z*)
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ala
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos)
Z*는 벤질옥시카보닐을 나타낸다.
[실시예 29]
H2-His-D-Trp-Va1-Trp-D-Phe-Lys-NH2의 합성
다음 아미노산 서열을 이용하여 실시예 16의 과정에 따라 펩타이드 H2-His-D-Trp-Va1-Trp-D-Phe-Lys-NH2를 합성할 수 있다.
Boc-Lys(Clz)
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Va1
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos)
[실시예 30]
H2-His-D-Trp-Ser-Trp-D-Phe-Lys-NH2의 합성
다음 아미노산 서열을 이용하여 실시예 16의 과정에 따라 펩타이드 H2-His-D-Trp-Ser-Trp-D-Phe-Lys-NH2를 합성할 수 있다.
Boc-Lys(ClZ)
Boc-D-Phe
Boc-Trp
Boc-Ser(Bzl)
Boc-D-Trp
Boc-His(Tos)
[실시예 31]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
CD-1종 암컷쥐를 24℃항온실에 넣고 14시간은 조명을 비춰주고 10시간은 어둡게 해준다. 쥐에게는 퓨리나(등록상표) 사료를 마음대로 먹게 한다. 모든 시험은 800 내지 1000시간 사이에 시작한다.
20일이된 암컷쥐로부터 뇌하수체를 떼어낸다. 각각의 폴리테트라플루오로에틸렌 비이커(10ml)에 락테이트를 가한 링거 액 1ml를 넣고 두개의 뇌하수체를 36℃, 더브노프 진탕기(90사이클/분)상에서 배양한다. 표 Ⅵ에서 주어진 각 용량에 대해 3개씩의 비이커를 사용한다. 각 비이커에서 모든 매체를 각 시간 회수하고(예, P1,P2,I3,I4,I5)이어서 새로운 매체를 각 비이커에 가한다. 회수한 각 매체를 GH에 대해, 표준 방사성 면역시험법(RIA)으로 중복시험한다.
실시예 1의 성장 호르몬 효능제는 배양기의 첫째 시간중에 사용한 배양매체(P1) 또는 배양기의 두째시간중에 사용된 배양매체(P2)에는 가하지 않는다. 디메틸설폭사이드(DMSC)에 용해한 실시예 1의 성장 호르몬 효능제(효능제 : DMSC 10 : 1)를 배양기의 세째시간 중에 사용된 각 배양매체(I3)배양기의 네째 시간중에 사용된 각 매체(I4) 및 배양기의 다섯째 시간중에 사용된 각 매체(I5)에 가한다. 세 비이커로부터 매 용량수준당 I3,I4및 I5에서 구한, GH로 나타낸 성장 호르몬 방출량을 표 2에 나타낸다.
[실시예 32]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법에 따라 실시예 2의 펩타이드에 대해 시험관내성장 호르몬 방출시험을 수행하고 그 결과를 표 7에 나타낸다.
[실시예 33]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법에 이용하여 실시예 3의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 8에 나타낸다.
[실시예 34]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법에 이용하여 실시예 4의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 9에 나타낸다.
[실시예 35]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 5의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 10에 나타낸다.
[실시예 36]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 6의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 11에 나타낸다.
[실시예 37]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법에 이용하여 실시예 7의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 12에 나타낸다.
[실시예 38]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 8의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 13에 나타낸다.
[실시예 39]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 9의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 14에 나타낸다.
[실시예 40]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 10의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 15에 나타낸다.
[실시예 41]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 11의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 16에 나타낸다.
[실시예 42]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 12의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 17에 나타낸다.
[실시예 43]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 13의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 18에 나타낸다.
[실시예 44]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 14의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 19에 나타낸다.
[실시예 45]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 15의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 20에 나타낸다.
[실시예 46]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 16의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 21에 나타낸다.
[실시예 47]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 17의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 22에 나타낸다.
[실시예 48]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 18의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 23에 나타낸다.
[실시예 49]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법에 이용하여 실시예 19의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 수행하고 그 결과를 표 24에 나타낸다.
[실시예 50]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 20의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 25에 나타낸다.
[실시예 51]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 21의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 수행하고 그 결과를 표 26에 나타낸다.
[실시예 52]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 22의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 27에 나타낸다.
[실시예 53]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 23의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 28에 나타낸다.
[실시예 54]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 24의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 29에 나타낸다.
[실시예 55]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 25의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 30에 나타낸다.
[실시예 56]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 26의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 31에 나타낸다.
[실시예 57]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 27의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 32에 나타낸다.
[실시예 58]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 28의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 33에 나타낸다.
[실시예 59]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 29의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을수행하고 그 결과를 표 34에 나타낸다.
[실시예 60]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31에 기술된 방법을 이용하여 실시예 30의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고 그 결과를 표 35에 나타낸다.
[표 6] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 7] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 8] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 9] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 10] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 11] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 12] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표13] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 14] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 15] 성장호르몬 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 16] 성장호르몬 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 17] 성장호르몬 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 18] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 19] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 20] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 21] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 22] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 23] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. Hg/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 24] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 25] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 26] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 27] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 28] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 29] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 30] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 31] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 32] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 33] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 34] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
[표 35] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 6개의 검정치의 평균±표준평균오차(SEM).
2. ng/ml 배양 매체로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄.
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교.
표 6-35에 나타낸 결과는 본 발명의 범위에 속하는 펩타이드가 시험관내 시험에서 뇌하수체로부터의 성장 호르몬 방출을 유의적으로 유도한다는 것을 입증한다.
실시예 11 내지 30의 배양매체중에 여러가지의 다른 호르몬 예를들어, 소마토스타틴, 테스토스테론, 코티솔, 인슐린 등을 도입시키면, 이들 호르몬이 성장 호르몬 분비 조절에 대해 어떤 효과를 나타내는지 시험할 수 있다.
[실시예 61]
성장 호르몬 방출 생체내 시험
CD-1종 암컷쥐를 24℃ 항온실에 넣고 14시간을 조명을 비춰주고 10시간을 어둡게 한다. 쥐에게는 퓨리나사료를 마음대로 먹게한다. 모든 시험은 800내지 1000시간 사이에 시작한다.
각 암컷쥐(21일 지난쥐 ; 표 16에 주어진 각 투여량 수준에 대해 8마리씩의 쥐)에 실시예 1의 펩타이드 목적 용량을 복강내 주사한다. 주사한지 약 15분후, 쥐를 단두시킨다. 단두시킨 쥐로부터, 혈액샘플을 수집한다. 혈액샘플을 원심분리하여 이로부터 혈청 샘플을 모은다. 각 혈철 샘플에 대해 표준 방사성 면역 시험법(RIA)에 의해 GH에 관해 중복 시험한다. 각 투여량 수준에 대해 얻은 GH값의 평균치를 표 36에 나타낸다.
[실시예 62]
성장 호르몬 방출 생체내 시험
실시예 61의 방법을 이용하여 실시예 21의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 생체내 시험을 수행하고 그 결과를 표 37에 나타낸다.
[실시예 63]
성장 호르몬 방출 생체내 시험
실시예 61의 방법을 이용하여 실시예 22의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 생체내 시험을 수행하고 그 결과를 표 38에 나타낸다.
[실시예 64]
성장 호르몬 방출 생체내 시험
실시예 61의 방법을 이용하여 실시예 23의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 생체내 시험을 수행하고 그 결과를 표 39에 나타낸다.
[실시예 65]
성장 호르몬 방출 생체내 시험
실시예 61의 방법을 이용하여 실시예 24의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 생체내 시험을 수행하고 그 결과를 표 40에 나타낸다.
[실시예 66]
성장 호르몬 방출 생체내 시험
실시예 61의 방법을 이용하여 실시예 25의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 생체내 시험을 수행하고 그 결과를 표 41에 나타낸다.
[실시예 67]
성장 호르몬 방출 생체내 시험
실시예 61의 방법을 이용하여 실시예 26의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 생체내 시험을 수행하고 그 결과를 표 42에 나타낸다.
[실시예 68]
성장 호르몬 방출 생체내 시험
실시예 61의 방법을 이용하여 실시예 27의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 생체내 시험을 수행하고 그 결과를 표 43에 나타낸다.
[실시예 69]
성장 호르몬 방출 생체내 시험
실시예 61의 방법을 이용하여 실시에 16의 펩타이드에 대해 성장 호르몬 방출 생체내 시험을 수행하고 그 결과를 표 44에 나타낸다.
[표 36] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml (복강)으로 표시한 8개의 검정치의 평균 ± 표준평균오차(SEM)
2. μg/ml 혈청으로 표시.
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄
4. 대조쥐의 혈청에서의 GH 농도에 대해 펩타이드를 복강내로 주사한 쥐의 혈청에서의 GH 농도비교
[표 37] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml (피하)로 표시한 8개의 검정치의 평균 ± 표준평균오차(SEM)
2. μg/ml 혈청으로 표시
3. 대조쥐의 혈청에서의 GH 농도에 대해 펩타이드를 피하로 주사한 쥐의 혈청에서의 GH 농도비교
[표 38] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml (피하)로 표시한 8개의 검정치의 평균 ± 표준평균오차(SEM)
2. μg/ml 혈청으로 표시
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄
4. 대조쥐의 혈청에서의 GH 농도에 대해 펩타이드를 피하로 주사한 쥐의 혈청에서의 GH 농도비교
[표 39] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml (피하)로 표시한 9개의 검정치의 평균 ± 표준평균오차(SEM)
2. μg/ml 혈청으로 표시
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄
4. 대조쥐의 혈청에서의 GH 농도에 대해 펩타이드를 피하로 주사한 쥐의 혈청에서의 GH 농도비교
[표 40] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml (피하)로 표시한 8개의 검정치의 평균 ± 표준평균오차(SEM)
2. μg/ml 혈청으로 표시
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄
4. 대조쥐의 혈청에서의 GH 농도에 대해 펩타이드를 피하로 주사한 쥐의 혈청에서의 GH 농도비교
[표 41] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml (피하)로 표시한 6개의 검정치의 평균 ± 표준평균오차(SEM)
2. μg/ml 혈청으로 표시
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄
4. 대조쥐의 혈청에서의 GH 농도에 대해 펩타이드를 피하로 주사한 쥐의 혈청에서의 GH 농도비교
[표 42] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml (피하)로 표시한 6개의 검정치의 평균 ± 표준평균오차(SEM)
2. μg/ml 혈청으로 표시
3. 대조쥐의 혈청에서의 GH 농도에 대해 펩타이드를 피하로 주사한 쥐의 혈청에서의 GH 농도비교
[표 43] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml (피하)로 표시한 6개의 검정치의 평균 ± 표준평균오차(SEM)
2. μg/ml 혈청으로 표시
3. 대조쥐의 혈청에서의 GH 농도에 대해 펩타이드를 피하로 주사한 쥐의 혈청에서의 GH 농도비교
[표 44] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml (피하)로 표시한 6개의 검정치의 평균 ± 표준평균오차(SEM)
2. μg/ml 혈청으로 표시
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄
4. 대조쥐의 혈청에서의 GH 농도에 대해 펩타이드를 피하로 주사한 쥐의 혈청에서의 GH 농도비교
표 26-44에 나타낸 결과는 본 발명의 범위에 속하는 일부 펩타이드가 성장호르몬 방출을 생체 내에서 유의적으로 유도할 수 있음을 입증한다.
[실시예 70]
성장호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31의 방법을 이용하여 성장촉진제인 제라놀(C18H26O5)에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내 시험을 수행하고, 그 결과를 표 45에 나타낸다.
[실시예 71]
성장 호르몬 방출 시험관내 시험
실시예 31의 방법을 이용하여 실시예 21 펩타이드와 성장촉진제 제라놀, C18H26O5의 혼합물에 대해 성장 호르몬 방출 시험관내시험을 수행하고 그 결과를 표 46에 나타낸다. 표 46의 결과를 표 26 및 45의 결과를 비교하면 본 발명의 범위에 속하는 혼합물이 뇌하수체로부터 성장호르몬의 상승적 시험관 내방출을 유도할 수 있음이 입증된다.
[표 45] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균 ± 표준평균오차(SEM)
2. ng/ml 배양 매체로 표시
3. NS는 유의적이 아님을 나타냄
4. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교
[표 46] 성장호르몬 방출 시험관내 시험
1. ng/ml 배양 매체로 표시한 9개의 검정치의 평균 ± 표준평균오차(SEM)
2. ng/ml 배양 매체로 표시
3. 효능제가 없는 매체에서의 GH 농도에 대한 성장호르몬 효능제 유사체를 함유한 매체에서의 GH 농도의 비교
Claims (6)
- (a)적어도 하나의 성장 촉진제 ; 및 (b) 적어도 하나의 일반식(IV) 및 (V) 중에서 선택된 펩타이드를 함유하는 조성물을 제조하는 방법.
상기식에서, a는 0또는 1이고 ; X2및 X'2는 RCO 및 R-(여기서, R은 수소 및 탄소수 1내지 2의 알킬그룹중에서 선택된다)중에서 선택되며 ; A1은 Tyr, o-Me-Tyr, His, 3-N-Me-His, p-Cl-Phe 및 그의 데스아미노형중에서 선택되고 ; A3은 Ala, Ser 및 D-Ala 중에서 선택되며 ; A4는 Trp 및 Tyr중에서 선택되고 ; A5는 D-Phe, D-His,D-Tyr 및 D-p-CI-Phe 중에서 선택되며 ; A6는 Arg, 호모 Arg, Lys, Orn, Asp, Glu, Asn, Gln 및 D-Lys 중에서 선택되며 ; Y는 OR 및 -NHR(여기서 R은 수소 및 탄소수 1 내지 2의 알킬 그룹에서 선택된다) 중에서 선택되며 : 단, (1) a가 1이고 X2가 -H 및 -CH3중에서 선택되고 ; (2) A1및 A4가 Tyr, Trp 및 Phe중에서 선택되며; (3) A3가 Ala 및 Ser중에서 선택되고 ; (4) Y가 -NR1R2, -CH2OR 및 OR(여기서 R, R1및 R2는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬그룹중에서 선택된다)중에서 선택되는 경우, A5는 D-Tyr, D-Phe 및 그의 데스카복시형 중에서는 선택되지 않으며 ; (1) a가 1이고 X2가 -H 및 -CH3중에서 선택되며 ; (2) A5는 D-Tyr, D-Phe 및 그의 데스카복시형 중에서 선택되며 ; (3) A3가 Ala 및 Ser중에서 선택되며 ; (4) Y가 -NR1R2, -CH2OR 및 -OR(여기서, R, R1및 R2는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬그룹중에서 선택된다)중에서 선택되는 경우, A1및 A4중 적어도 하나는 Tyr, Trp 및 Phe중에서는 선택되지 않으며 ; (1) a가 1이고 X'2가 -H, -CH3및 -CHOCH3중에서 선택되며 ; (2) A1및 A4가 Tyr, Trp 및 Phe중에서 선택되고 ; (3) A3가 Ala 및 Ser중에서 선택되며 ; (4)A6가 Asn, Gln, Glu, Arg, Lys 및 그의 데스카복시형중에서 선택되고 ; (5) Y가 -NR1R2, -CH2OR 및 OR(여기서 R, R1및 R2는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬그룹중에서 선택된다)중에서 선택되는 경우, A5는 D-Tyr 및 D-Phe중에서는 선택되지 않으며 : (1) a가 1이고 X'2가 -H, -CH3및 -CHOCH3중에서 선택되고 ; (2) A5가 D-Tyr 및 D-Phe중에서 선택되며 ; (3) A3가 Ala 및 Ser중에서 선택되며 ; (4)A4가 Asn, Gln, Glu, Arg, Lys 및 그의 데스카복시형 중에서 선택되며 ; (5) Y가 -NR1R2, -CH2OR 및 -OR(여기서 R, R1및 R2는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹중에서 선택된다)중에서 선택되는 경우, A1및 A4중 적어도 하나는 Tyr, Trp 및 Phe 중에서는 선택되지 않는다. - 제 1 항에 있어서, 상기 펩타이드가
- 제 1 항에 있어서, 상기 펩타이드가 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2이고, 상기 성장촉진제가 C18H26O의 제라놀인 조성물을 제조하는 방법.
- (a) 적어도 하나의 성장 촉진제 ; 및 (b) 적어도 하나의 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)중에서 선택된 펩타이드를 함유하는 조성물.
상기식에서 a는 0 또는 1 이고 ; X2및 X'2는 ROC 및 R-(여기서, R은 수소 및 탄소수 1 내지 2의 알킬그룹중에서 선택된다)중에서 선택되며 ; A1은 Tyr, o-Me-Tyr, His, 3-N-Me-His, p-Cl-Phe 및 그의 데스아미노형중에서 선택되고 ; A3은 Ala, Ser 및 D-Ala중에서 선택되며 ; A4는 Trp 및 Tyr 중에서 선택되고 ; A5는 D-Phe, D-His, D-Tyr 및 D-p-Cl-Phe중에서 선택되며, A6는 Arg, 호모 Arg, Lys, Orn, Asp, Glu, Asn, Glu 및 D-Lys 중에서 선택되고 ; Y는 -OR 및 -NHR(여기서 R은 수소 및 탄소수 1내지 2의 알킬그룹중에서 선택된다)중에서 선택되며 ; 단, (1)a가 1이고 X2가 -H 및 -CH3중에서 선택되고 ; (2) A1및 A4가 Tyr, Trp 및 Phe 중에서 선택되며 ; (3) A3가 Ala 및 Ser 중에서 선택되며 ; (4) Y가 -NR1R2, -CH2OR 및 -OR(여기서, R, R1및 R2는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹중에서 선택된다)중에서 선택되는 경우, A5는 D-Tyr, D-Phe 및 그의 데스카복시형 중에서는 선택되지 않으며 ; (1) a가 1이고 X2가 -H, -CH3및 -CHOCH3중에서 선택되며; (2) A5가 D-Tyr 및 D-Phe 및 그의 데스카복시형중에서 선택되며; (3) A3가 Ala 및 Ser 중에서 선택되며 ; (4) Y가 -NR1R2, -CH2OR 및 -OR(여기서, R, R1및 R2는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹중에서 선택된다)중에서 선택되는 경우, A1 및 A4중 적어도 하나는 Tyr1,Trp 및 Phe 중에서는 선택되지 않으며;(1) a가 1이고 X'2가 -H, -CH3및 -CHOCH2중에서 선택되며; (2) A1 및 A4가 Tyr,Trp및 Phe 중에서 선택되고; (3) A3가 Ala 및 Ser 중에서 선택되고; (4) A6가 Asn, Gln, Glu, Arg, Lys 및 그의 데스카복시형 중에서 선택되고; (5) Y가 -NR1R2, -CH2OR 및 -OR (여기서, R, R1및 R2는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹중에서 선택된다)중에서 선택되는 경우, A5는 D-Tyr 및 D-Phe중에서는 선택되지 않으며 ; (19 a가 1이고 X'2가 -H, -CH3및 -CHOCH3중에서 선택되고 ; (2) A5는 D-Tyr 및 D-Phe중에서는 선택되며 ; (3) A3가 Ala 및 Ser중에서 선택되고 : (4) A6가 Asn, Gln, Glu, Arg, Lys 및 그의 데스카복시형 중에서 선택되며 ; (5) Y가 -NR1R2, -CH2OR 및 -OR(여기서, R, R1및 R2는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹중에서 선택된다)중에서 선택되는 경우, A1및 A4중 적어도 하나는 Tyr, Trp 및 Phe중에서는 선택되지 않는다. - 제 4 항에 있어서, 상기 펩타이드가
- 제 4 항에 있어서, 상기 펩타이드가 H2-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2이고, 상기 성장 촉진제가 C18H26O의 제라놀인 조성물.
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