NO165878B - 2,2-dihalo-1,4-diaminobutaner. - Google Patents

Description

Det er en velkjent observasjon at biosyntesen av naturlige polyaminer slik som putrescin, spermidin og spermin, forhøyes i hurtig delende celler i forhold til normale, hvilende celler. Omvendt er det også kjent at uttømming av putrescin og spermidin fører til en reduksjon i celledeling.

Ornithin er den metaboliske forløper for putrescin som i sin tur er den me taboliske forløper for spermicin som i sin tur er den metaboliske forløper for spermin. Metabolisk katalys-eres disse biokjemiske omdannelser av enzymene ortnithin-decarboxylase, spermidinsyntase og sperminsyntase. I tillegg anvender spermidin, og sperminsyntaseenzymene decarboxylert S-adenosyl-L-methionin som et cosubstrat, reaksjonsproduktet av S-adenosyl-L-methionindecarboxylaseenzymet. Inhibitorer av disse enzymer innbefattende inhibitorer av S-adenosyl-L-methionindecarboxylase skulle derfor kunne tjene til å for-hindre biosyntesen av putrescin og høyere polyaminer avledet derfra, dvs. spermidin og spermin, og skulle derfor teoretisk være effektive som anti-celledelende midler og/eller antitumormidler.

I det siste har imidlertid anvendelse av irreversible ornithindecarboxylaseinhibitorer eller inhibitorer av S-adenosyl-L-methionindecarboxylase, spermidinsyntase og sperminsyntase, ikke vist seg å være fullt ut effektive. Således er f.eks. ikke putrescin og spermidin vesentlige for opprett-holdelse av cellelevedyktighet så lenge som den forut eksis-terende sperminansamling opprettholdes over et visst kritisk nivå. Enn videre er en total in vivo-inhibering av decarbox-ylaseenzymene vanskelig på grunn av deres hurtige omvandling.

Ifølge NO 863344 er det nå funnet en klasse av forbindelser som antagoniserer sperminfunksjonene i cellen. Disse forbindelser er meget effektive inhibitorer av cellevekst i hurtig delende celler. Følgelig er forbindelsene anvendbare som anti-celledelende og antitumormidler.

Foreliggende oppfinnelse angår visse utgangsmaterialer som er anvendbare ved fremstilling av selektive gem-dihalo-

og tetrahalo-derivater av spermin, nærmere bestemt gem-dihalo-eller tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diaza-dodecan-derivater.

Oppfinnelsen angår således 2,2-dihalo-1,4-diaminobutaner som er kjennetegnet ved at de har generell formel

hvori X.^ og X2 er klor eller fluor.

Fremgangsmåten for fremstilling av de terapeutisk aktive sluttprodukter fra foreliggende utgangsmaterialer er beskrevet i NO 863344.

Det etterfølgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.

2, 2- difluor- 1, 4- diaminobutan

Til en omrørt blanding av 12,97 g (103 mM) 2,2-difluor-1,4-butandiol, 65 ml tørt pyridin og 200 ml diklormethan ble langsomt tilsatt en løsning av 23,6 g methansulfonylklorid i 50 ml diklormethan. Omrøringen ble fortsatt over natten, og blandingen ble vasket to ganger med 2 N HC1, 10% vandig NaHCO^ inntil nøytral verdi, og sluttelig med vann. Den organiske løsning ble tørket (MgS04> og fordampet under dannelse av 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-difluorbutan som en svakt gul olje (25,4 g, 87,5) som krystalliserte ved skraping med tørr ether: hvite krystaller, 22,3 g (77%). 66 g (234 mM) 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-difluor-butan, 97 g (10% overskudd) av kaliumfthalimid og 700 ml tørr DMF ble omrørt og oppvarmet (badtemperatur 110°C) under nitrogen i 110 timer. Mesteparten av DMF ble fjernet under vakuum (oljepumpe), og vann ble tilsatt til residuet. Det utfelte materiale ble filtrert, vasket tre ganger med vann, oppløst i kloroform, vasket med 1 N NaOH (to ganger) og saltvann (to ganger). Etter tørking av den organiske løsning (Na2S04) og konsentrering, begynte forbindelsen 2,2-difluor-1,4- difthalimidobutan å krystallisere. Hexan ble tilsatt, det erholdte, faste materiale ble oppsamlet og vasket med ether under dannelse av hvite krystaller: 69,55 g (77%).

Under nitrogen og under anvendelse av kraftig omrøring ble en blanding av 69,55 g (180,6 mM) 2,2-difluor-1,4-difthalimidobutan, 361 ml tetrahydrofuran og 361 ml av en IN løsning av hydrazinhydrat i ethanol oppvarmet over natten til 90°C (badtemperatur). Etter tilsetning av 700 ml 6 N HC1 ble omrøringen og oppvarmingen fortsatt i 1,5 time. Reak-sjonsblandingen ble avkjølt (isbad), og bunnfallet ble filtrert (ethanolvasket). Filtratet ble fordampet, residuet ble tatt opp i vann, filtrert og fordampet igjen. Denne prose-dyre ble gjentatt en gang under anvendelse av et membran-filter (Millipore<®>). Residuet ble avdrevet med isopropanol (to ganger) og ethanol (to ganger) for å fjerne sluttelige spor av vann. Oppslutning med ethanol og etterfølgende fil-trering av produktet førte til dannelse av hvite krystaller som ble suksessivt vasket med ethanol, aceton og ether: 30,9 g (87%). Dette materiale ble omkrystallisert ved oppløs-ning i den minimale mengde av varmt vann (ca. 50 ml), fil-trering og tilsetning av ethanol under dannelse av rent 2,2-difluor-1,4-diaminobutan som dihydrokloridsalt: 22 g (61,8%).

Beregnet for <C>4H12C12F2N2: C 24,38 H 6,14 N 14,22

Funnet: C 24,33 H 5,19 N 14,24

Claims (2)

1. 2,2-dihalo-1,4-diaminobutaner, karakterisert ved at de har generell formel hvori X, og X2 er klor eller fluor.

2. 2,2-dihalo-l,4-diaminobutan ifølge krav 1, karakterisert ved at dette er 2,2-difluor-1,4-diaminobutan.