NO162190B - Fremgangsmaate for fremstilling av noroksymorfon fra morfin - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av noroksymorfon fra morfin Download PDFInfo
- Publication number
- NO162190B NO162190B NO851218A NO851218A NO162190B NO 162190 B NO162190 B NO 162190B NO 851218 A NO851218 A NO 851218A NO 851218 A NO851218 A NO 851218A NO 162190 B NO162190 B NO 162190B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- noroxymorphone
- reaction
- oxycarbonyl
- formula
- Prior art date
Links
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 claims description 46
- -1 enol acetate Chemical class 0.000 claims description 37
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 8
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 claims description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 8
- YYCRAERBSFHMPL-XFKAJCMBSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,7a,13-tetrahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O=C([C@@H]1O2)C=C[C@@]3(O)[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(OC)=CC=C1C4 YYCRAERBSFHMPL-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 7
- YYCRAERBSFHMPL-UHFFFAOYSA-N 14beta-Hydroxycodeinone Natural products O1C2C(=O)C=CC3(O)C4CC5=CC=C(OC)C1=C5C23CCN4C YYCRAERBSFHMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIKMCJUNPCRFMW-ISWURRPUSA-N Noroxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4 RIKMCJUNPCRFMW-ISWURRPUSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 4
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- 229950004392 norcodeine Drugs 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AHQQAOHBGLLBAL-OEUJLIAZSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC(=O)C)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C AHQQAOHBGLLBAL-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical class [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLUMEJOOWLSPSE-OWCLPIDISA-N (1S,9R,10S)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-10-ol Chemical class C1CCC[C@@]2(O)[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC=CC=C1C3 BLUMEJOOWLSPSE-OWCLPIDISA-N 0.000 description 1
- DRTNVNKYVPOWCY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl DRTNVNKYVPOWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLWMMYZWEHHTFF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-carbamimidoylphenoxy)-4-[di(propan-2-yl)amino]-3,5-difluoropyridin-2-yl]oxy-5-(2-methylpropylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)NCC(C)C)=CC=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(N)=N)=C(F)C(N(C(C)C)C(C)C)=C1F JLWMMYZWEHHTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOEMDEDKAHXRTN-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LOEMDEDKAHXRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTVPNXQAWBCYDZ-UHFFFAOYSA-L CC(C)(C)N.CC(C)(C)N.O[Cr](O[Cr](O)(=O)=O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)N.CC(C)(C)N.O[Cr](O[Cr](O)(=O)=O)(=O)=O QTVPNXQAWBCYDZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- 150000001838 cholestanes Chemical class 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N northebaine Natural products COC1=CC=C2C(NCC3)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av noroksymorfon fra morfin.
14-hydroksymorfinaner, innbefattet slike "nal" forbindelser som nalokson, naltreksjon, og nalbufin er vikjtige mor-finderivater fordi de oppfører seg som virksomme analgetika og/eller narkotika-antagonister. Før foreliggende oppfinnelse har de fleste synteseveier til fremstilling av disse farmasøytisk aktive forbindelsene vært fremgangsmåter som benytter thebain som utgangsmateriale. Ifølge en tidligere kjent fremgangsmåte oksyderes thebain til 14-hydroksykodeinon ved anvendelse av m-klorperbenzosyre i en eddiksyre/trifluor-eddiksyreblanding eller en blanding av hydrogenperoksyd og maursyre. 14-hydroksykodeinon reduseres katalytisk til oksykodon sorn i sin tur O-demetyleres med bortribromid slik at man får oksymorfon. Etter blokkering av hydrdoksylgrup-pene med egnede blokkeringsmidler, som f.eks. acetylgrupper, omsettes oksymorfonderivatet med cyanogenbromid slik at man får et N-cyanodihydronormorfinon derivat som deretter hydrolyseres til 14-hydroksydihydronormorfinon (rioroksymor-fon); et viktig mellomprodukt for fremstilling av nalokson, naltrekson og nalbufin. Slike thebain-baserte synteser er imidlertid ikke helt tilfredsstillende av flere grunner. F.eks. er forrådet av thebain begrenset og prisen er høy, dette bidrar til den høye prisen av noroksymorf on og 14-hydroksymorf inanene som avledes fra denne.
På grunn av det lille forrådet og den høye prisen av thebain, har det vært gjort bestrebelser på å komme fram til fremgangsmåter for syntese av noroksymorfon og noroksykodon fra forbindelser som finnes i større mengder enn thebain.
Nederlandsk patentpublikasjon nr. 8203204 og fransk patentpublikasjon nr 2.515.184 angir en slik alternativ fremgangsmåte til fremstilling av noroksykodon og noroksymorfon, og de ovenfor nevnte "nal"-forbindelsene som kan avledes fra disse. I det førstnevnte patentet gir oksydasjon av N-etoksy-karbonylnorkodeinon dienol acetat (som kan avledes fra kodein) med singlet oksygen 14-hydroksy-N-etoksy-karbonyl-norkodein, som deretter overføres til noroksymorfon via N-etoksykarbonyl-noroksykodon. I de ovenfor nevnte patentpu-blikasjonene beskrives en total syntese eller fremgangsmåte til fremstilling av noroksymorfon fra kodein hvor (A) kodein overføres til N-etoksykarbonyl-norkodein, (B) N-etoksykarbonyl-norkodeinet overføres til N-etoksykarbonyl-norkodeinon, (C) N-etoksykarbonyl-norkodeinon overføres til N-etoksykarbonyl-norkodeinon dienol acetat, (D) dienol acetatet overføres til 14-hydroksy-N-etoksykarbonyl-norkodeinon, (E) 14-hydroksy-N-etoksykarbonyl-norkodeinon overføres til N-etoksykarbonyl-noroksykodon, og (F) noroksymorfon dannes enten (i) ved å overføre N-etoksykarbonyl-noroksykodon til noroksykodon etterfulgt av omvandling av noroksykodon til noroksymorfon, eller (ii) ved overføring av N-etoksykarbonyl-noroksykodon til N-etoksykarbonyl-noroksymorfon etterfulgt ved overføring av N-etoksykarbonyl-noroksymorfon til noroksymorfon.
Kavka angir i US patent nr. 4 639 520 en fremgangsmåte til fremstilling av 14-hydrosky-N-etoksykarbonyl-norkodeinon fra N-etoksykarbonyl-norkodeinon dienol acetat via oksydasjon med peroksysyrer, og en forbedret fremgangsmåte til fremstilling av noroksymorfon hvor 14-hydroksy-fremgangsmåten anvendes som trinn D i den totale syntesen av den typen som er beskrevet ovenfor.
Det gjenstår imidlertid et betydelig behov for en mer effektiv total syntese til fremstilling av noroksymorfon fra opiumalkaloid morfinan-forbindelser.
Som nevnt ovenfor, har fremstilling av 14-hydroksy-kodeinon ved oksydasjon av thebain med m-klorperbenzosyre eller andre peroksyforbindelser hittil vært kjent.
Hauser et al., "14-hydroksykodeinon. Am Improved Synthesis", Journal of Medicinal Chemistry (1974 ), Vol. 17, nr. 10, s. 1117, angir at "14-hydroksykodeinon.... fremstilles normalt ved oksydasjon av thebain
med enten hydrogenperoksyd eller kaliumdikromat i eddiksyre", idet han siterer M. Freund og E. Speyor, J. Prakt. Chem., 94 (2), 135 (1916). Hauser et al. beskriver også syntesen av 14-hydroksykodeinon hvor det benyttes en alternataiv fremgangsmåte for thebain oksydasjonen hvor m-klorperbenzosyre ("mCIPBA") tilsettes til en omrørt oppløsning av thebain I en blanding av eddiksyre og trifloureddiksyre. Artikkelen angir 74% utbytte av produkt rekrystallisert fra etanol som inneholder en liten mengde kloroform. Summen av de angitte tidene for de forskjellige trinnene i fremgangsmåten er 75 minutter fra den innledende m-klorperben-i
zosyretilsatsen til den endelige omrøringen av reåksjonsblan-dingen før avkjøling og helling i isvann.
Iijima, Eide og Brossi, angir i "The Oxidation of Thebaine with m-Clorobenzoic Acid", Helvetica Chimica Acta/1974), Vol. 60, Fase. 7-nr. 213, sidene 2135 - 37, at "den (ovenfor nevnte) fremgangsmåten for oksydasjon av thebain med ...
(mCIPBA) beskrevet av Hauser et al. er ifølge vår erfaring heller følsom overfor små forandringer i reaksjonsbetlngel-sene." Iijima et al., fortsetter: "Ved å benytte kortere reaksjonstider oppnår man, etter ekstraksjon av den basiske oppløsningen med kloroform og krystallisasjon fra etanol, det umettede ketonet 2 (14-hydroksykodeinon), men imidlertid bare i 24$ utbytte istedet for de angitte 34#". Reaksjonsbetingelsene for oksydasjonen som beskrives i den eksperimen-telle delen av artikkelen til Iijima et al., (side 2136) innbefatter en totaltid på 35 fra den innledende mCIPBA tilsatsen til den endelige omrøringen av reaksjonsblandingen før avkjøling og helling i isvann.
Innføring av 3-hydroksygrupper i 3-acetoky- og 3-alkoksy-steroidale 3,5-diener ved reaksjon med m-klorperbenzosyre har også tidligere vært kjent. Imidlertid har vandig dioksin oppløsningsmlddel vært betraktet som nødvendig for fremstilling av stereoidale 6p-hydroksy-4-en-3-oner med godt utbytte fra acetoksy-steroidale 3,5-diener.
Kirk og V/iles angir i "The Reaction of m-Chlorperbenzoic Acid with 3-acetoksy-steroidal 3,5-DIenes.", Chemical Communications (1970), side 518 ("Kirk!") at: "Enol acetater (kfr. I) (formel C nedenfor) (3-acetoksyandrosta-3,5-dien-17-on ) , eller enol etere av steroidale 4-en-3-oner er rapportert å gi de tilsvarende 6e-hydroksy-4-en-3-oner (II) ved reaksjon med peroksysyrer (idet de siterer J. Romo et al., J.Org.Chem., 1954, 19, 1509; J.P.Dusza et al., ibid., 1963, 28, 92). Utbyttene er imidlertid generelt lave, og ifølge vår erfaring, ikke reproduserbare uten de betingelser som beskrives. "Kirkj beskriver at 3-acetoksyandrosta-3,5-dien-17-on av formelen I (formel C ovenfor) reagerer raskt med mCIPBA i oppløsnlngsmidler med lav polaritet (benzen, karbon tetraklorid, diklormetan, etc), med tilsats av 0H og O-CO^CfcE^Cl grupper til 5,6-dobbeltbindingen i enolacetatet, slik at det dannes en ustabil 1:1 addisjonsforblndelse av formelen
med liten, om noen, fremstilling av 6e-hydroksy-steroidet av formel II (formel D ovenfor).
Kirkj beskriver videre at "andre steroidale 3-acetoksy-3,5-dlener (f.eks. enolacetatet av kolest-4-en-3-on) ga tilsvarende addisjonsprodukter med (mCIPBA)..." i fravær av en 17-oksogruppe, 63-hydroksy-4-en-3-oner ble oppnådd 1 lavt og varierende utbytte; "Imidlertid ble de sistnevnte forbindelsene dannet med gode utbytter (opp til 90%) dersom reaksjonen mellom noen av disse enolacetatene og peroksy-syren blir utført i vandig dioksan".
I en senere Kirk og Wiles artikkel, "Competing Reactions in the Perokxyacid Oxidation of 3-alkoxy-steroidal-3,5-Dienes", Chemical Communications (1970), sidene 1015 - 1016 ("Kirkjj"), beskrives det reaksjoner mellom noen dlenoletere med formelen:
der: (a); R = C8Hi7
(b) ; R = B - OAc
(c) ; FD = 0
og peroksysyre, ved å benytte mCIPBA. Kirkjj beskriver at i enten kolestanserien, formel F (a), eller androstanserien, formel F (a), eller androstanserien, formel F (b) eller (c), gjaldt at "hovedproduktene var 3,4-seco-aldehyd-esteren" med formel
der: (a); R = CHO (b); R = CH20H
(c); R = C02H
(eller 6g-hydrosky-4-en-2-on" med formelen
Kirk ii legger til: "Andelene avhenger både av oppløsnings-midlet og av fremgangmåten for blanding av reaktantene.": og "Vannfrie oppløsninger (dioksan, karbontetraklorid, diklormetan, etc.) og øyeblikkelig tilsats av et overskudd av peroksysyre virker til fordel for aldehydesteren (formel G (Kirkjj formel IVa) ovenfor) mens vandige organiske oppløsningsmidler, og gradvis tilsats av peroksysyre til steroidet, fremmer 6p-hydroksy forbindelsen (Formel H (Kirkjj Formel III) ovenfor)".
Kirk tt beskriver videre (på side 1016) at dijenoleteren (formel F, Kirkjj formel II, ovenfor) fortrinnsvis' oksyderes ved 3,4-bindingen i fravær av vann, men ved C - 6 når vann er tilstede: og at en slik oppførsel er "nesten enestående blant de kjente reaksjonene for 3,5-dienol etere (og estere), som normalt angripes ved C-6 av elektrofile reagenser. (Her siteres R.Gardi et al., J. Org. Chem. , 1967, 32, 2647 vedrørende "etere" og D.N.Kirk et al., "Steroid Reaction Mechanisms", Elsevier, Amsterdam, 1968, side 184, vedrørende estere" ).
Det er overraskende funnet at 14-hydroksy-3-0,N-(dietoksykarbonyl ) normorfinon reproduserbart kan fremstilles med gode utbytter og høye reaksjonshastigheter og med god pålitelighet ved at 3-0 ,N-(dietoksykarbonyl )-normorf in-enolacetat bringes i kontakt med peroksysyreforbindelser i fravær av yann. Det er også overraskende funnet at slike 14-hydroksy forbindelser på en slik måte kan overføres til noroksymorfon, og at noroksymorfon kan fremstilles fra morfin i enda høyere totalt synteseutbytte enn oppnåelig ved kodein-til-noroksymorfon-fremgangsmåten beskrevet i det ovenfor nevnte Kavka-patentet. Foreliggende oppfinnelse oppfyller i stor grad det ovenfor nevnte behov, for en mer effektiv fremgangsmåte til fremstilling av noroksymorfon fra et opiumalkanoid morfinan. Den oppfyller også i stor grad behovet for en ny, effektiv fremgangsmåte til innføring av en 14g<->hydroksygruppe i 3-0,N-di-substituert normorfinon dienol acetat.
Generelt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte til fremstilling av noroksymorfon fra morfin som innbefatter: A) omvandling av morfin til 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-normorfin ved omsetning med Rj-klorformat, B) 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-normofin oksyderes fortrinnsvis med kromtrioksyd under sterkt sure betingelser og i nærvær av isopropylalkohol til 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-normorfinon, C) 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-normorfInon omsettes med vannfritt natriumacetat og eddiksyreanhydrid til 3-0,N-(dl-Rj-oksykarbonyl )-normorf in-enolacetat, D) enolacetatet oksyderes fortrinnsvis med m-klorperbenzosyre i nærvær av en moderat sterk syre som har en pka fra 0,3 til 3,5 til 14-hydroksy-3'-0 ,N-(di-Ri~oksykarbonyl )-normorf inon, E) 14-hy,droksy-3-0 ,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-normorf inon hydrogeneres katalytisk til 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-noroksysmorfon, og F) 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-noroksymorfon hydrolyseres til noroksymorfon,
hvori Rj fortrinnsvis er Cj-C^alkyl.
I foretrukne utførelser av fremgangsmåten nevnt ovenfor er Rj etyl.
i
Den totale fremgangsmåten illustreres nedenfor ved hjelp av reaksjonsskjemaet (vist på neste side). I formlene J, K, L, M og N som er vist i reaksjonsskjemaet er Rj som definert ovenfor, og R2 er en acylgruppe, hvor Rj og R2 fortrinnsvis er henholdsvis en etylgruppe og en acetylgruppe.
Trinnene A, B, C, D, EogFi fremgangsmåten omtalt ovenfor, svarer til trinnene 1, 2, 3, 4, 5 og 6, i skjemaet.
Forbindelsene fremstilt i slike trinn, illustreres ved formlene J, K, L, M, N og 0. Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av noroksymorfon fra morfin, er det innledende trinnet (trinn 1) omvandling av morfin til forbindelsen av formel J ved at morfin omsettes med Rj-klorformat, hvor Rj er Cj-C^alkyl. Fortrinnsvis er Rj etyl. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære I nærvær av et inert organisk flytende middel (heretter betegnet som et "organisk oppløsningsmiddel") hvor reaktantene kan være oppløst eller dlspergert under reaksjonsbetingelsene som benyttes, slik at det dannes en oppløsning, dispersjon, suspensjon eller annen reaksjonsblanding. Slik som den benyttes her, betyr den modifiserende betegnelsen "inert" at stoffet det refereres til i sammenheng med en forbundet reaksjon i det minste hovedsakelig er ikke-reaktivt med reaktantene og det ønskede produkt eller produkter. Klorformatet tilsettes fortrinnsvis langsomt under omrøring til en oppløsning eller annen blanding av morfin i det organiske oppløsningsmidlet som anvendes.
Det organiske oppløsningsmidlet kan f.eks. være en aren, keton, ester, klorert alkan, klorert aren eller fen blanding av to eller flere slike organiske oppløsnlngsmidler. Kloroform er foretrukket som oppløsningsmiddel.
Reaksjonen fremmes fortrinnsvis I nærvær av en svak base, som f.eks. kan være kaliumbikarbonat, natriumbikarbonat, pyridin eller substituert pyridin, trietylamin, imidazol, natriumkar-bonat, kaliumkarbonat eller en blanding av to eller flere silke svake baser. Natriumbikarbonat er foretrukket. Den svake basen er fortrinnsvis tilstede i blandingen av morfin og organisk oppløsningsmiddel som klorformatet skal tilsettes til.
Egnede betingelser for reaksjonen i trinn 1 innbefatter tilsats eller nærvær av, pr. mol morfin: 2-50 mol av esteren, Cj-C4-alkylklorformat (fortrinnsvis 7,8 mol etylklorformat), 1-20 mol av svak base (fortrinnsvis 15 mol av natriumbikarbonat), og 0,1-10 liter av organisk oppløsningsmiddel (fortrinnsvis 10 liter kloroform). Reaksjonen kan med fordel utføres ved f.eks. atmosfæretrykk og en temperatur på 40-120°C, selv om 90-100°C er foretrukket. Den inerte atmosfæren er fortrinnsvis nitrogen.
Fortrinnsvis er reaksjonsblandiingen i det vesentlige vannfri, dvs. blandingen inneholder Ikke mer enn 5% vann, og fortrinnsvis ikke mer enn 1-2$ vann. Det er optimalt om reaksjonsblandingen er helt fri for vann. Følgelig bør komponentene som benyttes for fremstilling av reaksjonsblandingen fortrinnsvis i det minste være hovedsakelig vannfrie. Krystallvann i morfin kan fjernes ved azeotrop destillasjon med toluen, og dette utføres fortrinnsvis.
Ved avslutningen av reaksjonen, kan produktet (dvs. forbindelsen av formelen J) utvinnes ved avkjøling av reaksjons-blåndlngen (fortrinnsvis ved 25°C), og deretter vasking (f.eks. ved tilsats av vann ved 25°C), tørking og inndamping av oppløsningsmidlet.
Trinn 2.
I det neste trinnet (trinn 2) av fremgangsmåten til fremstilling av noroksymorfon fra morfin bevirkes oksydasjonen av forbindelsen med formelen J ved at forbindelsen reaktivt omsettes med et oksydasjonsmiddel som er effektivt for oksydasjon av allyllske OH-grupper (dvs. allyllske hydrok-sylgrupper) tii keto-grupper, derved fremstilles et 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)normorfinon med formelen K. Egnede oksydasjonsmidler innbefatter kromoksydasjonsmidler (f.eks. kromtrioksyd, pyrldinium dikromat og t-butyl ammonium dikromat); benzofenon og cykloheksan, hver fortrinnsvis anvendt sammen med en base; mangan dioksyd; og blandinger av dimetyl sulfoksyd med eddiksyreanhydrld. Kromtrioksyd er foretrukket og kan med fordel benyttes i iseddiksyre, i pyridin, i en blanding av pyridin og CH2CI2, eller 1 vandig svovelsyre. Et spesielt foretrukket oksydasjonsmiddel er Jones reagens (en oppløsning av kromtrioksyd i vandig svovelsyre).
Oksydasjonsreaksjonen utføres fortrinnsvis under . en inert atmosfære i nærvær av et inert organiske flytenjde midium (heretter betegnet som et "organisk oppløsningsmiddel") hvor reaktantene kan være oppløst eller dispergert under de reaksjonsbetingelser som anvendes slik at det dannes en oppløsning, dispersjon, suspensjon eller annen reaksjonsblanding. Det organiske oppløsningsmidlet som anvendes i reaksjonen i trinn 2, er fortrinnsvis aceton. Oksydasjonsmidlet tilsettes fortrinnsvis langsomt under omrøring til en oppløsning eller annen blanding av forbindelsen med formelen J i det organiske oppløsningsmidlet som anvendes.
Egnede betingelser for reaksjonen i trinn 2 innbefatter tilsats eller nærvær av, pr. mol av forbindelsen med formel J: 0,7-6,0 mol av oksydasjonsmldlet (fortrinnsvis 1,1 mol kromtrioksyd som Jones reagens) og 0,1-10 liter av det
i
organiske oppløsningsmidlet som anvendes (fortrinnsvis 3,8 liter aceton). Reaksjonen kan med fordel bevirkes ved f.eks. atmosfæretrykk og en temperatur på 0-25°C, mens 0-10°C er foretrukket. Vannfrie betingelser er ikke påkrevet for trinn 2. Produktet fra trinn 2, dvs. forbindelsen av formel K, kan utvinnes på en hvilken som helst egnet måte.
Der hvor oksydasjonsmldlet, som foretrukket, er kromtrioksyd, i form av Jones reagaens, kan reaksjonen etter at den er fullført med fordel slukkes ved å benytte en hvilken som helst slukkefremgangsmåte. Fortrinnsvis tilsettes en alkohol og en base til reaksjonsblandingen for å lette slukkingen, etterfulgt av dekantering av den resulterende blandingen, vasking av det faste stoffet med aceton, dekantering av de resulterende dekanterte blandingene eller oppløsningene og inndamping av i det minste hoveddelen av acetonet og alkoholen fra blandingen slik at man får en forbindelse av formelen K i en form av en olje, som fortrinnsvis krystalliseres fra 2B vannfri etanol for å bedre renheten av produktet. Isopropyl alkohol anvendes fortrinnsvis som den slukkende alkoholen, mens natrium bikarbonat fortrinnsvis anvendes som slukkende base. Disse forbindelsene er funnet å være meget effektive for nøytralisering av reaksjonsblandingen som inneholder Jones reagens og letter utvinningen av større mengder av forbindelser K av høy renhet.
Om ønsket kan utvinning av forbindelse K fra reaksjonsbladin-gen inkludere et trinn med ekstraksjon av den slukkede reaksjonsblandingen. Inndamping av acetonoppløsningen bør foregå før eksktraksjonen. Slik ekstraksjon kan med fordel bevirkes ved å benytte et organisk oppløsningsmiddel som f.eks. kan være en aren, keton, ester, klorert alkan eller klorert aren som er istand til fortrinnsvis å oppløse forbindelser K og deretter inndamping av ekstraktoppløsnlngs-mldlet slik at man får en olje som kan krystalliseres som nevnt ovenfor til forbindelse K på krystallinsk form.
Forbindelsene av formelen K er nye mellomprodukter som er nyttige i syntesen av noroksymorfon.
Trinn 3.
I det neste trinnet (trinn 3) er fremgangsmåten til fremstilling noroksymorfon fra morfin, bevirkes acetylering av forbindelsen av formel K, ved at forbindelsen reaktivt omsettes med vannfritt natriumacetat og eddiksyreanhydrid, hvorved enolaceLat forbindelsen av formel L fremstilles.
Acetyleringen utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære i nærvær av en katalytisk syre (heretter betegnet som en "syrekatalysator") eller mer foretrukket i nærvær av en katalytisk base (heretter betegnet som en "basekatalysator" ).
Egnede betingelser for reaksjonen i trinn 3, innbefatter tilsats, eller nærvær, av, pr. mol av forbindelse av formel K; 0,01-5,0 mol av base (dvs. basekatalysator) og 1-100 mol av acetyleringsmiddel. Reaksjonen kan med fordel bevirkes med f.eks. atmosfæretrykk og en temperatur på 24-150°C, mens 100-105°C er foretrukket. Den inerte atmosfæren er fortrinnsvis nitrogen. I det vesentlige vannfrie betingelser, som beskrevet for trinn 1, er foretrukket.
Fortrinnsvis anvendes det pr. mol av en forbindelse av formel K, 1,0 mol av fortrinnsvis vannfri natriumacetat og 19,8 mol eddiksyreanhydrid, denne siste benyttes også som oppløsnings-midlet slik at et stort molart overskudd er foretrukket.
Ved avslutningen av reaksjonen, som kan finne sted etter f.eks. ca. 2 timer, kan 3,17-(dl-Rj-oksykarbonyl)-normorfinon etanolacetatet av formel L (f.eks. 3,17-(dietoksykarbonyl)-normorfinon enol acetat) utvinnes fra reaksjonsblandingen på en hvilken som helst egnet måte. Etter fullføringen av reaksjonen avkjøles reaksjonsblandingen (fortrinnsvis til 25° C) og utvinningen bevirkes ved å anvende en ektraksjons-fremgangsmåte. Slik ekstraksjon kan således bevirkes ved å benytte et organisk oppløsningsmiddel som f.eks kan være en aren, som er istand til fortrinnsvis å oppløse forbindelse L, og deretter inndampning av ekstraktoppløsningsmidlet slik at man får en olje (typisk mørk brun). Kloroform er foretrukket som ekstraksjonsoppløsningsmiddel). Fortrinnsvis vaskes reaksjonsblandingen (som er oppløsningsmiddelekstrahert) med vann. Det resulterende organiske laget tørkes ved omrøring over vannfritt natriumsulfat, etterfulgt av inndamping av oppløsningsmidlet slik at man får oljen, dvs. den ønskede forbindelse L.
Trinn 4.
I det neste trinnet (trinn 4) av fremgangsmåten til fremstilling av noroksymorfon fra morfin, fremstilles . den 14-hydroksy-3-0,N-disubstituerte normorfinon-forbindelsen med formel M (dvs. 14-hydroksy-3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)normorfinon) ved at forbindelsen av formel L reaktivt omsettes med et peroksy oksydasjonsmiddel som er istand til å innføre en 3-orientert -OH-gruppe på 14-posisjonen i enolacaetatet med formel L. Slike peroksydasjonsmidler kan f.eks. være aromatiske- eller alifatiske-, monobasiske, eller polybasiske karboksyllske peroksysyrer. Egnede peroksysyrer innbefatter, f.eks. substituerte eller usubstituerte perbenzosyrer hvor substituenten kan være, f.eks. klor, brom, jod, flour eller nitro; monoperphtalsyre; permaursyre; pereddiksyre; monoper-maleinsyre; triflourpereddiksyre; og trikloropereddiksyre. I klor-, brom-, jod- og flourperbenzosyrer, er den angitte halogensubstituenten fortrinnsvis i meta-posisjonen. Nitro-gruppen i nitroperbenzosyre er fortrinnsvis i para-posisjonen. Peroksysyren er fortrinnsvis klorperbenzosyre og mer foretruket er m-klorperbenzosyre.
Det bør bemerkes at betegnelsen "3-0,som benyttes som et prefiks ved navngiving av forskjellige forbindelser kan erstattes med betegnelsen "3,17-".
Peroksysyren kan dannes in situ, dvs. i nærvær av enolacetatet, ved reaksjonen mellom hydrogenperoksyd og den tilsvarende syre eller det tilsvarende syreanhydridet. Imidlertid bevirkes kontakten mellom enolacetatet og peroksysyren fortrinnsvis uten nærvær av disse.
Den reaktive omsetningen av enolacetat av formel L med peroksyoksydasjonsmiddel bevirkes under reaksjonsbetingelser som er effektive for innføring, eller substitusjon av -OH-gruppe på 14-posisjonen av enolacetatet slik at forbindelsen av formel M dannes.
Fortrinnsvis tilsettes peroksy-oksydasjonsmidlet, ofte referert til som peroksysyren eller persyren, til en oppløsning eller en annen blanding som inneholder enol-acetatet i et inert organisk oppløsningsmiddel.
Dvs. at det organiske oppløsningsmidlet er et oppløsningsmid-del for, og i det vesentlige ikke-reaktivt med, 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)normorfInon enol acetat og persyren. Oppløs-ningsmidlet er med fordel tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å oppløse både enolacetat og persyren.
Det organiske oppløsningsmidlet er fortrinnsvis et polart organisk oppløsningsmiddel. Egnede klasser av oppløsnings-midler inkluderer karboksylsyrer, aprotiske polare oppløs-ningsmidler, klorerte hydrokarboner, karboksylsyre nitriler, karboksylsyreestere, etere, blandinger derav o.l. Karboksylsyrer, aprotiske polare oppløsningsmidler, klorerte hydrokarboner og blandinger derav, er generelt foretrukket. Egnede oppløsningsmidler innbefatter, f.eks. eddiksyre, dimetylformamid, kloroform, metylen klorid (diklormetan), acetonitril, 1 ,2-dimetoksymetan, propyl acetat og blandinger derav. Eddiksyre er foretrukket, mens iseddiksyre er mest foretrukket.
I tillegg til oppløsningsmidlet og enol-acetatet kan reaksjonsblandingen innbefatte andre bestanddeler. F.eks. kan reaksjonsblandingen innbefatte midler som er effektive for inhibering av dannelsen av 7,8-epoksyd derivater av enolacetat og andre bireaksjonsprodukter.
Reaksjonsblandingen innbefatter fortrinnsvis ytterligere, som en syrekatalysator, en syre som har en pKa på fra 0 til 3 (f.eks. til 3,0 eller mer). Det er overraskende funnet at innbefatning av en slik syre tillater fremstilling av 14-hydroksyforbindelsen med formel M, med høyere utbytte. Egnede syrer Innbefatter, f.eks. oksalsyre, trikloreddiksyre, trlfloureddiksyre, og metansulfonsyre, såvel som fosforsyre, kloreddiksyre, maleinsyre, og blandinger av to eller flere av slike syrer. Oksalsyre er foretrukket.
Reaksjonsbetingelsene innbefatter fortrinnsvis ytterligere at enolacetatet bringes i kontakt med persyren i det vesentlige i fravær av vann, dvs. at vann ikke er tilstede i mengder større enn 5 vekt-# basert på vekten av reaksjonsblandingen. Vann er fortrinnsvis ikke tilstede i mengder på mer enn 2$, og fortrinnsvis ikke tilstede i mengde på mer enn 0,5$, beregnet på samme grunnlag. Vannfrie reaksjonsbetingelser er mest foretrukket. Slike ikke-vandige eller vannfrie betingelser gir høyere utbytter enn man generelt kan oppnå under vandige betingelser. Vannfrie reaksjonsbetingelser kan med fordel tilveiebringes ved å anvende vannfrie bestanddeler i reaksjonsblandingen, og utføre reaksjonen under en inert vannfri atmosfære, f.eks. tørr nitrogen. Fortrinnsvis er i det vesentlige ikke noe krystallvann tilstede i noen av bestanddelene i reaksjonsblandingen. Følgelig kan f.eks. oksalsyredihydrat overføres til vannfri oksalsyre ved at dihydratet oppvarmes i 4 timer til 100-110°C, etterfulgt av avkjøling i nærvær av et tørkemiddel I en eksikator eller annen lufttett beholder. Tilsvarende tørkes fortrinnsvis kommersielt tilgjengelig pereddiksyre (som vanligvis inneholder 10-15$ vann), f.eks. ved tørking ved Na2S02 (f.eks. 20 g pr. 100 ml) i flere timer, dekantering og tørking i minst 16 timer med 4A molekylar sikter (f.eks. 20 g pr. 100 ml). Persyren tilsettes fortrinnsvis som et faststoff. Normalt flytende persyrer (f.eks. pereddiksyre og permaursyre) tilsettes fortrinnsvis som oppløsninger i et inert polart oppløsningsmiddel, som f.eks. kan være metylen-klorld eller modersyren eller en tilsvarende syre (f.eks. eddiksyre, maursyre for henholdsvis pereddiksyre og permaursyre ).
Persyren tilsettes fortrinnsvis trinnvis til enolacetat-reaksjonsblandingen. Tilsatsen kan med fordel gjøres i adskilte porsjoner, med en gjennomsnittlig hastighet på fra 0,01 til 0,1 g ekvivalenter pr. minutt pr. mol av enolacetatet. Det er ønskelig at en totalmengde på minst 1 g ekvi-valent av persyren tilsettes pr. mol av enolacetatet. Tilsatsen kan med forel foretas i løpet av et tidsrom på fra 30 til 120 minutter, fortrinnsvis med omrøring av reaksjonsblandingen .
Reaksjonen kan effektivt utføres ved et hvilket som helst egnet trykk (fortrinnsvis ca. atmosfæretrykk), og ved en hvilken som helst temperatur, f.eks. 10-100°C, fortrinnsvis 15-25°C. Peroksysyren kan tilsettes en totalmengde på f.eks. 1-2,5 mol pr. mol av enolacetatet (ren basis), fortrinnsvis fra 1,1 til 1,4 mol, og mer fortrinnsvis 1,4 mol på samme basis. Mengden av peroksysyren økes fortrinnsvis når det rå enolacetat-utgangsmaterialet er av lav renhet. Katalysator-syren kan anvendes i en mengde på, f.eks. 0,01-0,5 mol, fortrinnsvis 0,5 mol pr. mol av enolacetatet. Oppløsnings-midlet kan være tilstede i en mengde på f.eks. 0,5-10 liter, fortrinnsvis fra 2,5 liter pr. mol av enolacetatet.
Der hvor syrekatalysator innbefattes i reaksjonsblandingen er oppløsningsmidlet fortrinnsvis i tillegg et oppløsningsmiddel for, og i det vesentlige ikke-reaktivt med, syrekatalysatoren, og tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å oppløse denne.
Ved avslutningen av reaksjonen kan 14-hydroksy-forbindelsen av formel M hensiktsmessig utvinnes. Utvinningen kan lett bevirkes ved slukking av reaksjonsblandingen med vann, eller fortrinnsvis en vandig base, (f.eks. en vandig oppløsning av NH40H, NaOH, KOH, NaHC03, NaH2P04, Na2HP04 eller en blanding av slike). En vandig blanding av NaOH og NH4OH er foretrukket. Deretter kan 14-hydroksy-forbindelsen separeres fra ved filtrering av den slukkede blandingen, etterfulgt av ekstraksjon av filtratet med et vann-uoppløselig organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. kan være aren, keton, ester, alkohol, klorert alkan, klorert aren, eller en blanding av slike oppløsningsmidler, forutsatt at oppløsningsmidler eller blandingen er istand til fortrinnsvis å oppløse forbindelsen av formel M, og fortrinnsvis av kloroform; inndamping av ekstraksjonsoppløsningsmidlet, og tørking av det resulterende faste stoffet.
Trinn 5.
I det neste trinnet (trinn 5) 1 fremgangsmåten ved fremstilling av noroksymorfon fra morfin, (f.eks. fremstilling av 3-0,N-(dietoksykarbonyljnoroksymorfon fra 3-0^-(dietoksykarbonyl )-14-hydroksy-normorfinon), bevirkes reduksjon av forbindeslen av formel M, fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering av denne forbindelsen, derved fremstilles en 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)noroksymprfon med formel N.
Egnede katalysatorer innbefatter f.eks. edelmetallkatalysa-torer, som kan befinne seg på en bærer eller i en kjemisk blanding (f.eks. platina på karbon, palladium på karbon, rhodium på karbon, og platinaoksyd). 5$ palladium på trekull er foretrukket (i en mengde som er tilstrekkelig til å tilveiebringe ca. 0,1 del palladium pr. del av forbindelse
M).
Reduksjonsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk flytende medium (heretter betegnet som et "organisk oppløsningsmiddel"), hvor forbindelsen M kan være oppløst eller dispergert, under reaksjonsbetingelsene som anvendes slik at det dannes en oppløsning, dispersjon, suspensjon eller annen reaksjonsblanding. Det organiske oppløseningsmidlet som anvendes i reaksjonen i trinn 5, kan f.eks. være en alkohol (f.eks. etanol), en ester (f.eks. etylacetat), eller en syre (f.eks. eddiksyre eller maursyre). Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis iseddiksyre.
Egnede betingelser for reaksjonen i trinn 5 innbefatter tilsats eller nærvær av, pr. mol av forbindelsen av formel M: 0,1-100 g av katalysatoren som anvendes (fortrinnsvis 45 g 5% Pd på trekull), og 0,1-10 liter av oppløsningsmidlet som anvendes (fortrinnsvis 3,9 liter iseddiksyre). Reaksjonen kan med fordel bevirkes ved, f.eks. et trykk på 1-10 atmosfærer eller mer foretrukket 3 atmosfærer, og en temperatur på 25-80°C, mens 25-40°C er foretrukket, (mer foretrukket 40°C). Reaksjonen kan avsluttes i løpet av 3 timer under de foretrukkede reaksjonsbetingelser som er angitt ovenfor.
Produktet fra trinn 5, dvs. forbindelser med formel N, kan utvinnes på en hvilken som helst egnet måte. Utvinningen bevirkes fortrinnsvis ved filtrering av reaksjonsblandingen gjennom "Celite" diatomerjord slik at katalysatoren fjernes; inndampning av oppløsningsmidlet fra filtratet; oppløsning av filtreringsresiduet i en blanding av 80% kloroform og 20% toluen, vasking av den resulterende oppløsningen med vann, tilsats av en tilstrekkelig mengde alkali (f.eks. vandig NaOH) til det resulterende organiske laget under omrøring og avkjøling slik at man får en pH på ca. 8,5, fjerning av det resulterende vandige laget, vasking av den gjenværende organiske fasen med vann, fjerning av den vaskede organiske fasen og Inndampning av oppløsningsmidlet fra denne; og sammenslåing av delene av produktet som slik utvinnes fra filtratet og filtreringsresiduet.
Trinn 6.
I det neste trinnet (trinn 6) i fremgangsmåten til fremstilling av noroksymorfon fra morfin (f.eks fremstilling av noroksymorfon fra 3-0,N-(dietoksykarbonyl)-noroksymorfon), bevirkes hydrolyse av forbindelsen med formel N, fortrinnsvis ved at forbindelsen bringes i kontakt med en sur eller basisk hydrolysekatalysator, fortrinnsvis i nærvær av vann under hydrolysebetingelser, derved fremstilles det tilsvarende hydrolyse-katalysator-saltet av noroksymorfon. Deretter utvinnes noroksymorfon fortrinnsvis ved nøytralisering av hydrolyseblandlngen med et nøytraliseringsmiddel, filtrering av den nøytraliserte blandingen, og vasking og tørking av filtratet. Egnede sure hydrolysekatalysatorer innbefatter, f.eks. metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trlkloreddiksyre, hydrobromsyre (fortrinnsvis i iseddiksyre), saltsyre (fortrinnsvis i Iseddiksyre), blandinger i maursyre og sterk syre (noen ganger betegnet som maursyre/sterk syre), 20% saltsyre, og blandinger av n-butanol og sterk syre (noen ganger betegnet n-butanol/sterk syre), og svovelsyre. Egnede basiske hydrolysekatalysatorer Innbefatter f.eks. kalium-hydroksyd, som kan benyttes som en oppløsning 1 etanol, vann, eller dletylenglykol e.l. Svovelsyre er foretrukket. Der hvor svovelsyre anvendes som hydrolysekatalysatoren er nøytraliserlngsmldlet fortrinnsvis vandig ammoniumhydroksyd.
Hydrolysen kan utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære i nærvær av en 8N vandig svovelsyre.
Egnede betingelser for hydrolysereaksjon i trinn 6 innbefatter tilsats av en mengde svovelsyre (vandig) som tilsvarer 0,1-10 liter av 8N vandig svovelsyre pr. mol 3,17-(di-Rj-oksykarbonyl )noroksymorfon-forbindelse som anvendes, (fortrinnsvis 2 liter av 8N vandig svovelsyre på samme basis). Hydrolyse kan fordelaktig bevirkes ved f.eks. atmosfære-trykk og en temperatur på 90-100°C, mens 100-105°C er foretrukket. Den inerte atmosfæren er fortrinnsvis nitrogen.
Selv om det er fordelaktig å avkjøle reaksjonsblandingen etter at reaksjonen i trinn 4 er avsluttet (som beskrevet ovenfor), og før ekstraheringen, kan en slik kjøling utelates med tilfredsstillende resultat. Tilsvarende kan utvinningen av 14-hydroksyforbindelsene med formel M med tilfredsstillende resultat utelates før hydrogeneringen av forbindelsen. Dersom slik utvinning utelates, kan forbindelsen med formel M hydrogeneres direkte in situ i reaksjonsblandingen etter at reaksjonen i trinn 4 er fullført. Der hvor forbindelsen av formel N fremstilles ved en slik in situ metode, anvendes, etter utvinningsfremgangsmåten innbefattet filtrering og oppløsningsmiddelsekstraksjon, som angitt ovenfor for trinn 5, fortrinnsvis utvinningsfremgangsmåten som angitt i trinn 4, innbefattende anvendelsen av vandig blanding av NaOH og NH4OH og filtrering for å bevirke fjernelse av syren svarende til persyren som anvendes, (f.eks. m-klorbenzosyrefjernelse der hvor m-klorperbenzosyre er persyren) og syrekatalysatoren som er anvendt i trinn 4. Ekstraksjonen som angitt 1 trinn 4 anvendes også fortrinnsvis ifølge ovenstående beskrivelse ved denne ln situ utførelsen.
Utførelsen av foreliggende oppfinnelse illustreres ved de følgende eksempler. Alle deler og prosentdeler som angis står for vektdeler og vekt-$ med mindre annet er angitt. Med mindre annet er angitt, ble identiteten av forbindelsene som er fremstilt i hvert eksempel bekreftet ved hjelp av massespektroskopi, IR og NMR (proton og karbon-13), og reaksjonstrykket var i hvert eksempel tilnærmet lik atmos-færetrykket.
Eksempel 1
Fremstilling av 3- 0 . N-( dietoksykarbon, yl ) normorf in fra morfin ( trinn 1 ).
En suspensjon av 60,6 g morfin • H2O i 600 ml toluen ble kokt med tilbakeløp under Dean-Stark betingelser i 3 timer under nitrogen. Deretter ble toluenet skilt fra under vakuum og 300 g kallumbikarbonat og 2000 ml kloroform ble tilsatt. Til den omrørte blandingen ble det sakte tilsatt 149 ml etylklorformat i løpet av 5 minutter. Den resulterende oppløsningen ble kokt med tilbakeløp i 6 timer under nitrogen; etter avkjøling til 25°C ble det tilsatt 1000 ml vann til den omrørte blandingen, dette resulterte 1 dannelse av en organisk fase som inneholddt produktet og en vandig fase som inneholdt vann-blandbare faste stoffer som ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved tilsatsen. Det vandige laget ble fjernet, og den organiske fasen ble vasket en gang med 200 ml vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Det faste stoffet som ble oppnådd ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan slik at man fikk 78 g 3-0,N-(dietoksykarbonyl) normorfin, tilsvarende 94$ utbytte. Fremstilling av 3- 0. N-( dietoksykarbonylInormorfInon fra 3- 0, N-( dietoksykarbonyl) normorfln ( trinn 2 ).
En oppløsning av 50,1 g 3-0,N-(dietoksykarbonyl)normorfin (fremstilt i det vesentlige som angitt i trinn 1), i 450 ml aceton ble avkjølt til 0-10°C under nitrogen. Deretter ble det dråpevis tilsatt 46 ml av en Jones reagens-oppløsning som inneholdt 13,2 g kromtrioksyd, 12 ml konsentrert svovelsyre og 55 ml vann, mens temperaturen ble holdt ved 0-10°C. Ved avslutningen av tilsatsen av Jones reagens ble det tilsatt 20 ml isopropylalkohol og 50 g fast natriumbikarbonat, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble acetonoppløsningen dekantert og de gjenværende faste stoffene ble vasket to ganger med 50 ml aceton og dekantert. De dekanterte acetonoppløsningene ble samlet og inndampet fra 2B vannfri etanol slik at man fikk 33,5 g 3-0 ,N-(dietoksykarbonyl)-normorfinon, som tilsvarer et utbytte på 81$.
Fremstilling av 3- 0. N-( dietoksykarbonylInormorfinon enol acetat fra 3- 0, N-( diaetoksykarbonyl) normorfinon ( trinn 31.
En blanding av 94 g 3-0,N-(dietoksykarbonyl)normorfinon (fremstilt i det vesentlige som angitt i trinn 2), 18,7 g vannfri natriumacetat og 430 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til 100-105°C under nitrogen i 2 timer. Oppløsnin-gen ble avkjølt til 25°C, 500 ml kloroform ble tilsatt og den organiske blandingen ble vasket to ganger med 100 ml vann. Det organiske laget ble grundig tørket ved omrøring over vannfritt natriumsulfat i 30 minutter. Konsentrering av den resulterende oppløsningen ga en mørk brun olje som ble analysert til å inneholde 93 g 3-0,N-(dietoksykarbonyl)normorfinon enol acetat, som tilsvarer 90$ utbytte.
Fremstilling av 3- 0 , N-( dietoksykarbonyl )- 14- hydroksy-normorfinon frå 3- 0. N-( dietoksykarbonylInormorfinon enol acetat ( trinn 4 ).
Rått 3-0,N-(dietoksykarbonyl)normorfinon enol acetat (ca. 90-95$ renhet og fremstilt i det vesentlige som angitt i trinn 3), inneholdende 104 g ren forbindelse, og 9,5 g vannfri oksalsyre ble oppløst i 575 ml iseddiksyre og avkjølt til 15°C. Deretter ble det under omrøring tilsatt en total mengde på 54,4 g m-klorperbenzosyre i tilnærmet like store porsjoner med 10 minutteres intervaller. Ca. 10-15 minutter etter den siste tilsatsen ble reaksjonsblandingen under omrøring helt inn i en blanding av 20 ml 50$ NaOH, 800 ml NH4OH og 800 g ls, og produktet ble ekstrahert med kloroform flere ganger. De samlede kloroformekstraktene ble konsentrert slik at man fikk et residu som ved analyse viste seg å inneholde 88 g 3-0,N-(dletoksykarbonyl)-14-hydroksy normorfinon, hvilket tilsvarer 90$ produkt.
Fremstilling av 3- 0, N-( dietoksykarbonylInoroksymorfon fra 3-0. N-( dietoksykarbonyl1- 14- hvdroksy normorfinon ( trinn 5).
En oppløsning av 49 g 3-0,N-(dietoksykarbonyl)-14-hydrok-symorfinon (fremstilt i det vesentlige som angitt i trinn 4) i 425 ml iseddiksyre ble forsiktig tilsatt til en hydrogenerIngsflaske som inneholdt 5 g 5$ Pd på trekull i 10 ml iseddiksyre. Den resulterende blandingen ble ristet i en Parr apparatur under hydrogenatmosfære ved 40°C i 3 timer, trykket i reaksjonskammeret ble holdt i det vesentlige konstant ved 372,2 kPa. Etter at hydrogeneringsreaksjonen i det vesentlige var avsluttet, som det fremgikk ved HPLC overvåkning av reaksjonen, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C, hydrogentilførselen ble stengt av, og reaksjonskammeret ble spylt med N2. Deretter ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom "Celite" diatomerjord og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i 4:1 kloroform/toluen og vasket to ganger med 50 ml vann. Det organiske laget ble omrørt og avkjølt mens det ble tilsatt IN NaOH oppløsning inntil en pH på 8,5 ble oppnådd. Det vandige laget ble fjernet og den organiske fasen ble vasket to ganger med 100 ml vann. Inndampning av oppløsningsmidlet fra den vaskede organiske fasen ga 49 g av 3,17-(dietoksykarbonyl)noroksymorfon, analysert ved væskekromatografi, dette tilsvarer et utbytte på 100$.
Fremstilling av noroksymorfon fra 3- 0, N-( dietoksykarbonyl ) noroksymorfon ( trinn 6).
Rå 3,17-(dietoksykarbonyl )noroksymorfon (ca. 90-98$ renhet og fremstilt i det vesentlige som angitt i trinn 5) som inneholdt 28 g ren forbindelse, ble oppvarmet i kontakt med 128 ml 8N svovelsyreoppløsning ved 100-105°C under nitrogen i 12 timer. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt til 25°C, og sulfatsaltet av rå noroksymorfon ble samlet. Saltet ble oppløst i vann og konsentrert HC1 ble tilsatt for å justere pH til 4,5; 2 g trekull og 2 g filtreringshjelpemiddel ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble oppvarmet til 50°C i 10 minutter. Den varme blandingen ble filtrert og etter avkjøling til 25°C ble filtratet justert til pH 8,8-9,0 med konsentrert ammoniumhydroksyd, derved utfelles noroksymorfon (et fast stoff). Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket 1 3 timer ved 90°C slik at man fikk 12,5 g noroksymorfon med renhet 90$, dette svarer til 60$ utbytte for trinn 6 i den totale syntesen av noroksymorfon.
Det totale utbyttet av noroksysmorfon for de seks trinnene 1-6, er 37$ basert på morfin.
Eksempel 2.
Fremstilling av noroksymorfon fra 3- 0. N-( dietoksvkarbonyl) normorf inon.
Trinn 3.
En blanding av 26,9 g 3-0,N-(dietoksykarbonyl)normorfinon (fremstilt ifølge fremgangsmåten i trinn 2 i eksempel 1), 5,3 g vannfritt natriumacetat og 122 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til 100-105°C under nitrogen i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til 25°C, 140 ml kloroform ble tilsatt og den organiske blandingen ble vasket to ganger med 30 ml vann. Det organiske laget ble grundig tørket ved omrøring over vannfritt natriumsulfat i 30 minutter. Konsentrering av den resulterende oppløsningen ga en mørk brun olje som ved analyse viste seg å inneholde 26,5 g 3-N-0-(dietoksykarbonyl) normorfinon enol acetat, som svarer til et utbyttte på 90$.
Trinn 4.
Enolacetatoljen og 2,7 g vannfri oksalsyre ble oppløst i 180 ml iseddiksyre ved at iseddiksyren ble tilsatt til oljen under omrøring, etterfulgt av tilsats av oksalsyren under omrøring. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt til 15°C. Deretter ble det under omrøring tilsatt en totalmengde på 15,4 g m-klorperbenzosyre i tilnærmet like store porsjoner med 10 minutters intervaller. Ca. 10-15 minutter etter den siste tilsatsen ble det tilsatt 6 ml vann og den resulterende oppløsningen ble omrørt i 30 minutter. Etter denne tiden ble oppløsningen analysert, og den viste seg å inneholde 20,9 g 3-0,N-(dietoksykarbonyl-14-hydroksy normorfinon, som svarer til et utbytte på 84$ for trinn 4.
Trinn 5.
Til oppløsningen av 20,9 g 3-0,N-(dietoksykarbonyl)-14-hydroksynormorfinon fremstilt 1 trinn 4 ble det under omrøring tilsatt tilstrekkelig iseddiksyre til å øke volumet av oppløsningen til 230 ml. Den resulterende oppløsningen ble forsiktig tilsatt til en hydrogeneringsflaske som Inneholdt 27 g 5$ Pd på trekull i 10 ml iseddiksyre.
Det resulterende blandingen ble ristet i en Parr apparatur under hydrogenatmosfære ved 40°C i 3 timer. Katalysatoren ble under hydrogenatmosfære ved 40°C i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite" diatomerjord og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i 4:1 kloroform/toluen og vasket to ganger med 50 ml vann. Det organiske laget ble omrørt og avkjølt mens det ble tilsatt IN NaOH oppløsning til det ble nådd en pH på 8,5. Det vandige laget ble fjernet og den organiske fasen ble vasket to ganger med 50 ml vann. Inndampning av oppløsningsmidlene ga 20,0 g 3,17-(dietoksykarbonyl )noroksymorfon, identifisert ved vaeskekromatograf i, dette gir et utbytte på 95$ for trinn 5.
Trinn 6.
Rå 3,17-(dietoksykarbonyl) noroksymorfon som inneholdt 20,0 g ren forbindelse ble oppvarmet med 128 ml 8N svovelsyre-oppløsning ved 100-105°C under nitrogen i 12 timer. Oppløsningen ble avkjølt til 25° C og sulfatsaltet av rå noroksymorfon ble samlet. Saltet ble oppløst i vann, og konsentrert HC1 ble tilsatt for å justere pH til 4,5; 2 g trekull og 2 g filtreringshjelpemiddel ble tilsatt og oppvarmet til 50° C for 10 minutter. Den varme oppløsningen ble filtrert og etter avkjøling til 25°C ble filtratet justert til pH 8,8-9,0 med konsentrert ammoniumhydroksyd. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket 3 timer ved 90°C slik at man fikk 11,1 g noroksymorfon, svarende til et utbytte på 84$ for trinn 6.
Det totale utbyttet av noroksymorfon for de fire trinnene i eksempel 2 er 60$ basert på utgangsmaterialet bestående av substituert morfin. Med de typiske utbyttene som angitt ovenfor for trinnene 1 og 2, fremgår det at noroksymorfon lett kan fremstilles fra morfin med et utbytte på 46-50$ eller mer basert på morfin.
Noroksymorfon kan omdannes til antagonister for narkotika og andre terapeutisk nyttige produkter som f.eks. nalokson, naltrekson og nalbufin. Se US-PS 3.254.088 (nalokson); 3.332.950 (naltrekson); og 3.393.197 (nalbufin).
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av noroksymorfon fra morfin,karakterisert ved at den innbefatter: A) omvandling av morfin til 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-normorfin ved omsetning med Rj-klorformat, B) 3-0.N-Cdi-Rj-oksykarbonyl)-normorfin oksyderes fortrinnsvis med kromtrioksyd under sterkt sure betingelser og i nærvær av isopropylalkohol til 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-normorfinon, C) 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-normorfinon omsettes med vannfritt natriumacetat og eddiksyreanhydrid til 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-normorf inon-enolacetat, D) enolacetatet oksyderes fortrinnsvis med m-klorperbenzosyre i nærvær av en moderat sterk syre som har en pKa fra 0,3 til 3,5 til 14-hydroksy-3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-normorfinon, E) 14-hydroksy-3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-normorfinon hydrogeneres katalytisk til 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-noroksymorfon, og F) 3-0,N-(di-Rj-oksykarbonyl)-noroksymorfon hydrolyseres til noroksymorfon, hvori Rj fortrinnsvis er Cj-C^alkyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59374484A | 1984-03-27 | 1984-03-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851218L NO851218L (no) | 1985-09-30 |
| NO162190B true NO162190B (no) | 1989-08-14 |
| NO162190C NO162190C (no) | 1989-11-29 |
Family
ID=24375968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851218A NO162190C (no) | 1984-03-27 | 1985-03-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av noroksymorfon fra morfin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO162190C (no) |
-
1985
- 1985-03-26 NO NO851218A patent/NO162190C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO851218L (no) | 1985-09-30 |
| NO162190C (no) | 1989-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5112975A (en) | Preparation of noroxymorphone from morphine | |
| EP0158476B1 (en) | Preparation of noroxymorphone from morphine | |
| TWI465451B (zh) | 製備ｎ-烷基納曲酮鹵化物之方法 | |
| US7361759B2 (en) | Method for producing L-biopterin | |
| EP0159823B1 (en) | Preparation of 14-hydroxy-n-ethoxy-carbonyl-norcodeinone | |
| NO162190B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av noroksymorfon fra morfin | |
| US4314939A (en) | Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor | |
| EP1841739B1 (en) | Process for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-yl)methyl] piperidine or salt thereof via novel intermediate | |
| JP2003212861A (ja) | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| JPH0532612A (ja) | ４−アルキルスルホニル−２−クロロ−ｍ−キシレンの製法 | |
| JP4028030B2 (ja) | ２−トリフルオロメトキシ−アニリンの製造方法 | |
| US20050059825A1 (en) | Novel process for the preparation of flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof | |
| US7057045B2 (en) | Process for obtaining 17β-(substituted)-3-oxo-Δ1,2-4-azasteroids and intermediates | |
| JP2999889B2 (ja) | １，３−オルタネート型カリックスアレーン誘導体 | |
| JP2639709B2 (ja) | ４’−デメチルエピポドフィロトキシン誘導体の新規製造法 | |
| US6906039B2 (en) | Process for preparation of erythromycin compounds | |
| WO2022144911A1 (en) | Novel process for the synthesis of noroxymorphone from morphine | |
| US6916792B2 (en) | Process for preparing erythromycin compound | |
| EP0146923A1 (en) | Preparation of halogenated phenols | |
| JPH06239812A (ja) | １−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１ｈ−インデン誘導体の製造法 | |
| JP2006508156A (ja) | 触媒として白金を用いたテルビナフィンの製造方法 | |
| JP4168457B2 (ja) | ６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドと関連化合物の製造方法 | |
| KR850000944B1 (ko) | 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 | |
| NO153769B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-oxo-dihydro-benzo-(d)(1,3)-oxaziner. | |
| JPH10120652A (ja) | 光学活性２−ピペリジンメタノールの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |