NO161548B

NO161548B - Utstyr for oppreisning, fylling og lukking av ventilposer.

Info

Publication number: NO161548B
Application number: NO860044A
Authority: NO
Inventors: Loek J Dekker
Original assignee: Bates Cepro Bv
Priority date: 1985-01-10
Filing date: 1986-01-08
Publication date: 1989-05-22
Also published as: NO860044L; JPH0536281B2; DE3660110D1; ATE33234T1; CA1260443A; JPS61164901A; DK12786A; EP0187689A1; DK158082C; NL8500052A; NO161548C; DK158082B; EP0187689B1; DK12786D0

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive (4_(2-alkylidenalkanoyl)-aryloxyj -alkansyrer.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av [4-(2-alkylidenalkanoyl)-aryloxy ]-alkansyrer , som har diuretiske, natriuretiske og kloruretiske egenskaper og som derfor er nyttige ved behandling av mange lidelser som skyldes for stor til-bakeholdelse av elektrolytter.

Det har vist seg at 2-alkylidenalkanoyl)-aryloxy ]-alkansyrer kan fremstilles ved dehydrohalogenering av 4-(halogenalkanoyl)-aryloxyalkansyrer som inneholder halogenatomer på nabocarbonatomer i en eller begge av 2- og 3-st Ulingene i alkanoylkjeden. Eliminer-ingen av hydrogenhalogenid fører til umetning av acylenheten og be-virker således en binding av olefintypen mellom carbonatomene, til hvilke de reaktive hydrogen- og halogenatomer er bundet.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser av den generelle formel:

hvor R er hydrogen, halogen, lavere alkyl, fenyl eller benzyl,

R<1> er hydrogen, lavere alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc., fenyl, klor- eller hydroxy-substituert fenyl eller fenoxy, R <2>er hydrogen eller lavere alkyl, eller sammen kan

R 1 og R 2danne en alkylenkjede med 3 - 5 carbonatomer, X^, , X^- og X^, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, halogen,

lavere alkyl, lavere alkoxy eller sammen kan X^ og X^ eller X^ og X^ være forenet under dannelse av en hydrocarbylenkjede inneholdende 4 carbonatomer mellom sine festepunkter, f.eks. tet råmet hylen, 1,3-butadienylen (dvs. -CH=CH-CH=CH-) , etc, og n er et helt tall fra

1 til 5, samt salter, estere og amider derav, ved at en forbindelse av formelen: 12 i hvor R, R , R , X^> ' X5» x6 °9 n er som oven^or angitt, og Z og Z , som er like eller forskjellige, er hydrogen eller halogen, idet minst én av dem er halogen, omsettes med et dehydrohalogenerings-middel, og at den erholdte syre, om ønskes, overføres til et salt, en ester eller amidet derav på i og for seg kjent vis.

Generelt kan et hvilket som helst reagens som er i stand til å spalte av hydrogenhalogenid, anvendes som dehydrohalogenerings-middel ved foreliggende fremgangsmåte. Disse innbefatter f.eks. tertiære alkylaminer, pyridin, lutidin, kinolin og andre tertiære aminer, kalium-tertiært butoxyd i tertiær butanol, kaliumhydroxyd i lavere alkanoler, som methanol, ethanol eller propanol, metall-

halogenider, alkalimetallacetater, alkalimetallcarbonater, etc.

Det har imidlertid vist seg at følgende dehydrohalogeneringsmidler er spesielt egnet ved foreliggende fremgangsmåte: vannfritt lithiumklorid, lithiumbromid, sølvacetat, kaliumacetat, sølvfluorid og kaliumcarbonat .

Valget av oppløsningsmiddel i hvilket fremgangsmåten kan ut-føres, er ikke kritisk, og man har anvendt slike forskjellige opp-løsningsmidler som dimethylformamid, eddiksyre, benzen og methanol til dette formål med like gode resultater. på samme måte er valget av egnet reaksjonstemperatur en smaksak og avhenger hovedsakelig av reaktiviteten av halogenforbindelsen som skal dehydrohalogeneres.

I alminnelighet avhenger reaksjonstemperaturen og tiden i løpet av hvilken reaksjonen utføres, av reaktiviteten av de anvendte reaktanter, og hvor reaktantene er relativt inerte eller det er ønskelig å lette avspaltningen av hydrogenhalogenidbiproduktet, bør oppvarmning anvendes inntil reaksjonen er fullstendig.

[4~(2-halogenalkanoyl)-fenoxy]-alkansyrereaktantene ved foreliggende fremgangsmåte kan fremstilles på forskjellig vis. En av disse fremgangsmåter består i Friedel Craft<*>s reaksjon av et alkanoylhalogenid med en fenoxyalkansyre under dannelse av den tilsvarende (4-alkanoylfenoxy)-alkansyre, fulgt av omsetning av denne syre med et halogeneringsmiddel, f.eks. brom, klor, etc., for å erstatte hydrogenet i 2-stillingen på alkanoylkjeden med halogen. En annen fremgangsmåte som innbefatter Friedel Craft<*>s metoden for syntese innbefatter omsetningen av et alkansyrehalogenid, som er substituert i 2-stillingen i alkylkjeden med et halogenatom, med en fenoxy-alkansyre for å danne den ønskede [4-(2-halogenalkanoyl)-fenoxy]-alkansyreforbindelse. Når R i noen av de ovenfor viste struktur-formler er halogen, f.eks. klor, brom etc, og R<1> er fenyl, fremstilles reaktantene med fordel ved omsetning av benzaldehyd, med den passende (4-alkanoylfenoxy)-alkansyre for å fremstille det tilsvarende omega-fenylmethylenderivat av (4-alkanoylfenoxy)-alkansyre, og dette derivat halogeneres så, f.eks. med brom i eddiksyre, for å danne den ønskede [4-(omega-fenyl-alfa,beta-dihalogenalkanoyl)-fenoxy]-alkansyrereaktant. På den annen side fremstilles de reaktanter hvori R er forskjellig fra halogen, f.eks. lavere alkyl, og R er fenyl, lett ved omsetning av benzaldehyd, med den passende (4-alkanoylfenoxy)-alkansyre for å danne det tilsvarende omega - fenylmethylenderivat av 4-alkanoylfenoxy-alkansyre, og dette derivat

hydrogeneres så for å redusere benzylidengruppen til en tilsvarende benzylgruppe, det således fremstilte mettede mellomprodukt kon-denseres med formaldehyd eller paraformaldehyd i nærvær av et sekundært amin, f.eks. dimethylamin-hydroklorid, under dannelse av det tilsvarende Mannich-amin som så dehydroamineres til den tilsvarende 4-(2-benzylidenalkanoyl)-fenoxy-alkansyre, og dette methylen-mellomprodukt hydrogeneres derpå til den tilsvarende 4"(2-benzyl-alkanoyl)-fenoxy-alkansyre og halogeneres med brom eller klor for å

innføre halogen istedenfor hydrogen i 2-stillingen på alkanoylkjeden. Den således dannede forbindelse er den ønskede 4~(2-brom-2-benzylalkanoyl)-fenoxy-alkansyrereaktant. Når radikalet R er en annen gruppe enn fenyl, f.eks. hydrogen, lavere alkyl eller fenoxy, fremstilles de tilsvarende [4~(2-halogenalkanoyl)-fenoxy]-alkansyre-utgangsmaterialer ved å omsette den passende kjernesubstituerte eller kjerneusubstituerte fenoxyalkansyre med det passende alkanoylhalogenid for å danne den tilsvarende (4-alkanoylfenoxy)-alkansyre, fulgt av kondensering av denne syre med formaldehyd eller paraformaldehyd og dimethylaminhydrohalogenid for å danne det tilsvarende Mannich-aminderivat, dvs. [4-(2-dimethylaminomethylalkanoyl)-fenoxy]-alkansyre-hydrohalogenid, fulgt av desaminering av aminet ved omsetning derav med en svak base, f.eks. natriumbicarbonat, og hydrogenering av den således dannede [4-(2-methylenalkanoyl)-fenoxy]-alkansyre for å danne en [4~(2-methylalkanoyl)- fenoxy]-alkansyre som så halogeneres med et halogeneringsmiddel, f.eks. klor," brom, etc., for å danne den ønskede [4-(2-halogenalkanoyl)-fenoxy]-alkansyre. Omega-fenoxyalkanoylhalogenidet som anvendes ved foregående syntese, fremstilles ved omsetning av en passende omega-halogenalkansyre med et passende kjernesubstituert eller kjerne-usubstituert natriumfenoxyd, fulgt av omsetning av den således dannede omega-fenoxy-alkansyre med et passende halogeneringsmiddel, f.eks. thionylklorid. Når det er ønskelig å fremstille et produkt hvor radikalet R er methyl, og radikalet R1 er et av de ovenfor angitte organiske radikaler, fremstilles reaktantene i fremgangsmåten ved kondensering av de tilsvarende 2-methylsubstituerte alkanoylhalogenider med den passende fenoxyalkansyre for å danne det tilsvarende (4-alkanoylfenoxy)-alkansyre-mellomprodukt, fulgt av halogenering med brom eller klor for å danne den tilsvarende [4-(2-halogen-2-methylalkanoyl)-fenoxy]-alkansyrereaktant. Nok en annen fremgangsmåte ved fremstilling av [4-(2-halogenalkanoyl)-fenoxy]-alkansyrereaktantene består i omsetningen av et alkanoylhalogenid

med en fenylalkylether, f.eks. en anisol, for å danne den tilsvarende 4-alkanoylsubstituerte fenylalkylether, som så enten overføres til den tilsvarende fenol ved behandling med aluminiumklorid, fulgt av omsetning av fenolen med en passende omega-halogenalkansyre, eller en ester derav, for å danne den ønskede 4-alkanoylsubstituerte fenoxyalkansyre, eller hvis den anvendte omega-halogenalkansyre er esterderivatet, hydrolyseres den således dannede 4-alkanoylsubstituerte fenoxyalkansyreester til den tilsvarende syre. Dessuten når begge Z-grupper i utgangsmaterialene angitt ovenfor er halogen, og R er lavere alkyl, og R 1 og R 2 begge er hydrogen, fremstilles reaktantene ved omsetning av et alfa-halogen-alfa-(halogenmethyl)-alkanoylhalogenid med en passende fenoxyalkansyre for å danne den tilsvarende |4_[2-halogen-2-(halogenmethyl)-alkanoyl]-fenoxy|-alkansyrereaktant. Av den foregående beskrivelse vil fremgangs-måtene ved fremstilling av utgangsmaterialene ved foreliggende fremgangsmåte være åpenbare for en fagmann. Også andre fremgangsmåter kan imidlertid anvendes ved fremstilling av disse reaktanter.

Foreliggende oppfinnelse angår også fremstilling av syreaddi-sjonssaltene av de ifølge oppfinnelsen fremstilte fenoxy-alkansyrer, som fremstilles ved omsetning av disse syrer med en base med én ikke-toksisk farmasøytisk godtagbar kation. Generelt betraktes en hvilken som helst base som vil danne et syreaddisjonssalt med en carboxylsyre og hvis farmakologiske egenskaper ikke vil bevirke noen uheldig fysiologisk virkning når det opptaes i legemssystemet, som kommende innen rammen av foreliggende oppfinnelse, og egnede baser innbefatter således f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetall-hydroxydene, -carbonatene, etc; ammoniakk; primære, sekundære og tertiære aminer, som monoalkylaminer, dialkylaminer og trialkyl-aminer; og heterocycliske aminer, f.eks. piperidin, etc De således fremstilte syreaddisjonssalter er de funksjonelle ekvivalenter av de tilsvarende fenoxyalkansyrer og i den utstrekning fenoxyalkansyrene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige i terapi, er syreaddisjons-saltene som omfattes av oppfinnelsen, bare begrenset av det kriterium at basene som anvendes ved dannelse av saltene, er både ikke-toksiske og fysiologisk godtagbare.

Farmakologiske studier av produktene fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte viser at de er effektive diuretiske og saluretiske midler, og at de således er nyttige ved behandling av tilstander som skyldes en for høy konsentrasjon av elektrolytt i legemet, som ved behandling av vatersott-tUstander som skyldes f.eks. hjertesvikt.

Eksempel 1

[ 3- klor-4-(2- methylcrotonoyl)- f enoxy]- eddiksyre

Trinn A: ( 3- klor- 4- butyrylfenoxy)- eddiksyre

217 9 (1,625 mol) pulverisert aluminiumklorid og 4oO ml carbondisulfid anbringes i en 1-liters, 4-halset kolbe forsynt med rører, dråpet rakt, tilbakeløpskjøler og innvendig termometer. 93,3 g (0,5 mol) (3-klorfenoxy)-eddiksyre tilsettes i porsjoner under omrøring og derpå tilsettes 66,6 g (0,625 mol) n-butyrylklorid i porsjoner under omrøring i løpet av en halv time ved en temperatur på ca. 22 - 26°C. Efter omrøring i en time ved værelsetemperatur anbringes reaksjonskolben i et vannbad, og temperaturen holdes på 50°C i 3 timer. Carbondisulfidet dekanteres så fra, og aluminium-komplekset som er tilbake, tilsettes til en blanding av 1 kg is og 100 ml konsentrert saltsyre. Et fast stoff utskilles og oppløses i 1,5 1 mettet natriumbicarbonatoppløsning. Oppløsningen filtreres, og det klare, gule filtrat syres med saltsyre. Den gule olje som utskilles, størkner langsomt under dannelse av. et fast stoff som smelter ved 76 - 85°C. Efter omkrystallisasjon fra benzen fikk man 66,7 g (51%) (3-klor-4-butyrylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt 89 - 90°C.

Trinn B: [3-klor-4-(2-dimethylaminomethylbutyryi)-fenoxy]-eddiksyre-hyd roklorid

I en lOO ml rundkolbe forsynt med utløpsrør egnet for påføring av leilighetsvis sug, oppvarmes en intim blanding av 5,12 g (0,02 mol) (3-klor-4-butyrylfenoxy)-eddiksyre, 0,7 g (0,022 mol) paraformaldehyd, 1,78 g (0,02 mol) dimethylamid-hydroklorid og 4 dråper eddiksyre på dampbad i ca. 1,5 timer, hvorunder der påføres sug av et minutts varighet 5 eller 6 ganger. Ved avkjøling dannes et fast stoff som krystalliseres fra acetonitril og fra isopropanol, hvorved man får [3-klor-4-(2-dimethylaminomethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre-hydroklorid med smeltepunkt 127 - 129°C.

Trinn C: [ 3- klor- 4-( 2- methylenbutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

Mannich-forbindelsen erholdt som beskrevet i trinn B, oppløses i 25 ml vann, og oppløsningen gjøres svakt basisk ved tilsetning av 10%-ig natriumbicarbonatoppløsning. Den dannede oppløsning oppvarmes i 25 minutter på dampbad, avkjøles og syres med 6 N saltsyre, hvorved man får 3,7 g (69%) råprodukt med smeltepunkt I08 - 109,5°C. Efter omkrystallisasjon fra en blanding av cyclohexan og benzen fåes [3-klor-4-{2-methylenbutyry1)-fenoxy]-eddiksyre i form av en farve-las krystall med smeltepunkt lo9 - 111°C.

Trinn D: [3-klor-4-(2-methylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre

57,1 g (0,212 mol) [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre oppløses i 200 ml isopropanol, og 3,0 g 5%-ig palladium på carbon tilsettes. Blandingen hydrogeneres ved et begynnelsestrykk på o 2,4 kg/cm 2 overtrykk på o et Parr-apparat. i løpet av 40 minutter absorberes den nødvendige mengde hydrogen. Oppløsningen oppvarmes og filtreres for å fjerne katalysatoren, alkoholen fordampes og residuet krystalliseres fra benzen. Man får 4l,2 g [3~klor-4-(2-methylbutyry1)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 13° - 139,5°C. En prøve renset videre ved krystallisasjon fra benzen smelter ved 139 - i4o°c.

Trinn E: [3~klor-4-(2-brom-2-methylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre

IO g (0,037 mol) [3-klor-4-(2-methylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre oppløses i 200 ml eddiksyre, og 6^0 g (0,037 mol) brom i 50 ml eddiksyre tilsettes dråpevis under omrøring i løpet av ld - 15 minutter. (Reaksjonen initieres i begynnelsen ved tilsetning av 2 dråper 48%-ig hydrogenbromid). Blandingen tilsettes til 1 liter vann inneholdende litt natriumbisulfit. Det faste stoff som utskilles, oppsamles, vaskes med vann, tørres i luft ved 65°C og krystalliseres fra benzen. Produktet, [3-klor-4-(2-brom-2-met hyl-butyryl)-fenoxy]-eddiksyre (IO,9 g), smelter ved 123 - 124°C

Trinn F: [ 3- klor- 4-( 2- methylcrotonoyl)- fenoxy]- eddiksyre

14 g (0,04 mol) av bromforbindelsen fremstilt i trinn B,

5,1 g (0,12 mol) lithiumklorid og dimethylformamid ble blandet og oppvarmet ved 80 - 90°C i 4 timer. Blandingen ble helt i 500 ml vann. Det faste stoff som utskiltes, felles igjen 2 ganger fra natriumbicarbonat og krystalliseres fra benzen, hvorved man får 4,5 g [3-klor-4-(2-methylcrotonoyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 114 - 116°C.

Eksempel 2

( 3- klor- 4- orethacryloylfenoxy)- eddiksyre

Trinn A: ( 3- klor- 4- isobutyrylfenoxy)- eddiksyre

En 1-liters, 4-halset kolbe forsynes med en effektiv rører, dråpetrakt, tilbakeløpskjøler og innvendig termometer. Kolben flammetørres under spyling med nitrogengass. 83,9' g (0,63 mol) pulverisert aluminiumklorid ble anbrakt i en kolbe sammen med 200 ml carbondisulfid. 37,3 g (0,20 mol) 3-klorfenoxyeddiksyre ble tilsatt i porsjoner under omrøring. 26,6 g (0,25 mol) isobutyrylklorid ble så tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 30 minutter. Temperaturen steg sakte fra 22°C til 26°C, og carbondisulfidet kokte rolig under tilbakeløp. Efter omrøring i en time ved værelsetemperatur ble reaksjonskolben neddykket i et vannbad, og vannbadtemperaturen ble holdt på 50°C i 3 timer. Efter en time gjorde utskillelsen av et viskøst bunnfall omrøring umulig.

Efter at oppvarmningsperioden var avsluttet, ble carbondi-sulf idet fradekantert, og det viskøse aluminiumkompleks ble skrapet ut av kolben og tilsatt i porsjoner til en blanding av 500 g is og 125 ml konsentrert saltsyre. Et gult fast stoff utskiltes. Da isen var smeltet, ble blandingen ekstrahert med 250 ml benzen. På dette punkt ble der dannet et uoppløselig fast stoff på skille-flaten mellom benzen og vann. Vannskiktet ble fraskilt, og benzen-oppløsningen inneholdende det suspenderte, uoppløselige, faste stoff ble avkjølt i et isbad og derpå filtrert, hvorpå man fikk 23,9 g av et fuktig råprodukt. Det faste stoff ble tilsatt sakte til 200 ml mettet natriumbicarbonatoppløsning og triturert inntil nesten alt var oppløst. Da brusingen opphørte, var der en liten mengde uoppløst, gult, mykt, fast stoff tilbake. Dette ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble forsiktig syret med konsentrert saltsyre. Efter avkjøling av blandingen i et isbad ble et visst bunnfall oppsamlet ved filtrering og tørret i en ovn ved 65°C. Utbyttet var 8,93 g (17,3%) (3~klor-4-isobutyrylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt 137 - 139°C (korrigert).

Trinn B: [ 3- klor- 4-( 2- bromisobutyryi)- fenoxy]-eddiksyre

10,.17 g (0,0397 mol) ( 3-klor-4-isobutyrylf enoxy) -eddiksyre ble oppløst i 250 ml iseddik ved værelsetemperatur i en 500 ml rundbunnet kolbe forsynt med rører, dråpetrakt og utløpsrør. 6,34 g (0,0397 mol) brom i 30 ml iseddik ble tilsatt dråpevis til reak-

sjonsblandingen ved 25°C under omrøring i løpet av en time. Bromet reagerte lett, og noe hydrogenbromid ble utviklet. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere en time, og derpå ble blandingen tilsatt til en blanding av 300 g is og 500 ml vann. Et hvitt, fast stoff utskiltes og ble frafiltrert ved sugning efter at isen var smeltet. Det faste stoff ble vasket på filteret med litt vann og tørret ved 65°C til konstant vekt. Råproduktet ble krystallisert fra 7o ml benzen og blandingen avkjølt til værelsetemperatur i løpet av 30 minutter og avkjølt ved 5°C i en time. 8,39 g (63%) [3~klor-4-(2-bromisobutyryl)-fenoxy]-eddiksyre ble oppsamlet ved sugefiltrering og tørret ved 65°C og hadde et smeltepunkt på 124,5 - 125°C (korrigert).

Trinn C: ( 3- klor- 4- methacryloylfenoxy)- eddiksyre

•5 g (0,Ol49 mol) av den bromerte forbindelse fra trinn B ble oppløst i 200 ml benzen i en 500 ml rundbunnet kolbe forsynt med rører og tilbakeløpskjøler. 5 g (0,02990 mol) sølvacetat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, og 150 ml vann og 15 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Vannfasen ble fraskilt, og benzenskiktet ble tørret over natriumsulfat og konsentrert til 50 ml. Ved avkjøling utskiltes 2,8 g av et fast stoff med smeltepunkt 125 - 127°C. Det faste stoff ble krystallisert fire ganger fra benzen for å få 1,05 g (3-klor-4-methacryloylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt 128 - 129°C (korrigert).

Eks empel 3

( 4- methacryloylfenoxy)- eddiksyre

Trinn A: ( 4- isobutyrylfenoxy)- eddiksyre

l6o g (1,2 mol) pulverisert aluminiumklorid og 200 ml carbon-disulf id ble anbrakt i en 1-liters, 4-halset kolbe forsynt med rører, dråpetrakt, tilbakeløpskjøler og innvendig termometer. 6l g (0,4 mol) fenoxyeddiksyre ble tilsatt i porsjoner under omrøring og derpå ble 53,5 g (0,5 mol),isobutyrylklorid tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av en halv time med en temperatur på ca. 22 - 26°C. Efter omrøring i en time ved værelsetemperatur ble reaksjonskolben anbrakt i et vannbad og temperaturen holdt på 50°C i 3 timer. Carbondisulfidet ble så fradekantert, og det gjenværende aluminiumkompleks ble tilsatt til en blanding av 500 g is og 125 ml konsentrert saltsyre. Den gule olje som ble dannet, ble fraskilt og ga

51,6 g (4-isobutyrylfenoxy)-eddiksyre med kokepunkt 185 - 190°C

(1 mm trykk).

Trinn B: [4~( 2- bromisobutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

35,6 g (0,l6 mol) (4-isobutyrylfenoxy)-eddiksyre ble tilsatt til 125 ml iseddik ved værelsetemperatur. 25,7 g (0,l6 mol) brom i 30 ml iseddik ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen ved 25°C under omrøring i løpet av en time. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere en time, og derpå ble blandingen tilsatt til en blanding av 300 g is og 500 ml vann. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet på et filter, vasket og omkrystallisert fra benzen, hvorved man fikk 33 g [4-(2-bromisobutyryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 144 - i45°c.

Trinn C: ( 4- methacryloylfenoxy)- eddiksyre

12 g (0,o4 mol) av den bromerte forbindelse erholdt i trinn B ble oppløst i 800 ml benzen, og 15 g (0,09 mol) sølvacetat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer og derpå avkjølt. 150 ml vann og 15 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, hvorpå sølvsaltene ble felt og fjernet ved filtrering. Benzenet ble så inndampet til lite volum, fortynnet med hexan, og det faste stoff som utskiltes, ble krystallisert fra benzen, hvorved man fikk (4-methacryloylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt 124,5 - 126,5°C i et utbytte på 4,1 g.

Eksempel 4

[ 3- klor- 4-( 2- ethylidenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre

Trinn A: 3- klor- 4-( 2- ethylbutyryl)- fenol

Til en blanding av 31,52 g (0,2 mol) 3-klorfenetol og 26,92 g (0,2 mol) alfa-ethyl-butyrylklorid i petrolether ble 73,34 g (0,6 mol) aluminiumklorid tilsatt gradvis under omrøring ved 5°C i løpet av 0,5 timer. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 20 minutter og fikk så lov til å oppvarmes til 25°C under omirøring i ytterligere 3 timer. Blandingen ble så holdt ved 25 - 30°C i 48 timer. Pet roi-etheren ble så fradekantert og residuet tilsatt til 500 g is inneholdende 40 ml konsentrert saltsyre. Den mørke olje som utskiltes, ble ekstrahert med ether og etheroppløsningen vasket med vann og ekstrahert med 2,5%-ig natriumhydroxyd. Natriumhydroxydekstraktet ble behandlet med Norite, filtrert fri for carbon og syret med saltsyre, hvorved man fikk en grønn olje som derpå ble ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble tørret over natriumsulfat, etheren fordampet og residuet destillert ved 148 - l8l°C ved 0,3 mm trykk, hvorved man fikk 11,44 g (25%) 3-klor-4-(2-ethylbutyryl)-fenol.

Trinn B: [3-klor-4-(2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre

11,44 g (0,050 mol) 4-(2-ethylbutyryl)-3-klorfenol i til-strekkelig glycoldimethylether til å oppløse den ble tilsatt langsomt til en suspensjon av 2,42 g (0,05 mol) natriumhydrid (51% i mineralolje) i glycoldimethylether. Blandingen omrøres i 15 minutter, og 8,45 g (0,050 mol) ethylbromacetat tilsettes dråpevis under omrøring. Blandingen kokes så under tilbakeløp i 2,5 timer, og glycoldimethyletheren fordampes under nedsatt trykk ved (8o - 90°C. 4,14 g (0,101 mol) natriumhydroxyd i 30 ml vann tilsettes til residuet, blandingen omrøres og oppvarmes ved 90°C i 1,5 timer, og den gjenværende mineralolje ekstraheres med ether fra den avkjølte oppløsning. Vannskiktet syres med saltsyre, og det faste materiale som utskilles, oppløses i natriumbicarbonatoppløsning og behandles med "Nor it e", filtreres og. syres, hvorved man får 12,3 9 (85%) [3-klor-4-(2-ethylbutyryl)-fenoxy-eddiksyre, som efter tørring i luft smeltet ved 146 - l47°C. Krystallisasjon fra benzen ga et produkt som smelter ved 147 - l49°C.

Trinn C: f 3- klor- 4-( 2- ethy1- 2- brombutyryi)- fenoxy]- eddiksyre

Til en oppløsning av IO,64 g (0,0374 mol) [3-klor-4-(2-ethyl-butyryl)-fenoxy]-eddiksyre i 200 ml eddiksyre tilsettes under om-røring 2 dråper 48%-ig hydrogenbromid, fulgt av dråpevis tilsetning av 6,0 g (0,0374 mol) brom i 50 ml eddiksyre. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 15 minutter og derpå helt i en liter vann inneholdende 2 g natriumbisulfit. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet på et filter, vasket med vann, tørret i luft og krystallisert fra 55 ml benzen, hvorved man fikk lO,l6 g [3-klor-4-(2-ethyl-2-brombutyryl)-fenoxy]-eddiksyre som smeltet ved 130 - 131°C.

Trinn D; [3-klor-4-(2-ethylidenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre

6 g (0,0l85 mol) av bromketonet fremstilt i trinn B ble opp-løst i 400 ml varm benzen. 7 g (0,042 mol) pulverisert sølvacetat ble tilsatt sakte under mekanisk omrøring. Blandingen ble oppvarmet i ca. 5,5 timer og derpå syret med 6 N saltsyre. Sølvsaltene som ble dannet, ble fjernet ved filtrering, benzenskiktet ble fraskilt, og

2 g "Darco" ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 25 - 30°C i

48 timer. Oppløsningen ble så filtrert, fortynnet med ether og ekstrahert med 5%-ig natriumbicarbonatoppløsning. Vannekstraktet ble behandlet med"Norite", og syret, hvorved man fikk [3-klor-4-(2-ethylidenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre som, efter tørring i luft ved 65°C og omkrystallisasjon fra benzen, smeltet ved 118 - 119°C. Utbyttet var 2,9 g.

Eksempel 5

[3-klor-4-(2-ethylidenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre

8,3 g (0,0228 mol) av bromketonet fremstilt i eksempel 5, trinn C, ble oppløst i 6o ml dimethylformamid, og 2,9 9 (0,0684 mol) vannfritt 1ithiumklorid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i 2 timer under leilighetsvis ryst ing, avkjølt og helt i en liter koldt vann. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 500 ml vann og så oppløst i fortynnet natriumbicarbonatoppløsning. Oppløsningen ble rystet med"Norite" filtrert fri for fast stoff og syret. Det faste stoff som utskiltes, ble tørret i luft, hvorved man fikk 5 9 [3-klor-4-(2-ethyliden-butyryl)-fenoxy]-eddiksyre som, efter omkrystallisasjon fra benzen, smeltet ved 118 - 119°C. Utbyttet var 2,9 g.

Eksempel 6

[3-klor-4~(crotonoyl)-fenoxy]-eddiksyre

Trinn A: [3-klor-4-(3-klorbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre

Til en suspensjon av 33,3 9 (0,25 mol) aluminiumklorid og

9,4 g (0,05 mol) 3-klorfenoxyeddiksyre ble tilsatt en oppløsning av 7,75 g (0,055 mol) 3-klorbutyrylklorid i 25 ml carbondisulfid i løpet av 15 minutter ved værelsetemperatur. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter og carbondisulfidet fradekantert. Residuet ble avkjølt i et isbad og behandlet med 125 ml isvann og 25 ml konsentrert saltsyre. Produktet ble ekstrahert med ether, etherekstraktet ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet på dampbad. Residuet ble krystallisert fra en blanding av benzen og hexan, hvorved man fikk [3-klor-4-(3-klorbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 102,5 - io4°c.

Trinn B: [3-klor- 4-( crotonoyl)- fenoxy]- eddiksyre

En oppløsning av 1,5 g (0,005 mol) [3-klor-4-(3-klorbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre i IO ml methanol inneholdende 1,5 g (0,015 mol) friskt smeltet kaliumacetat fikk lov til å stå ved værelsetemperatur i 5"timer og ble så inndampet til tørrhet i vakuum ved værelsetemperatur. Residuet ble oppløst i vann, syret med fortynnet saltsyre, og produktet ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet på dampbad. Residuet ble krystallisert fra en blanding av benzen og methylcyclohexan, hvorved man fikk [3-klor-4~(crotonoyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 117 - 119°C.

Eksempel 7

[ 3- methy1- 4-( 2- bromcrotonoyl)-fenoxy]-eddiksyre

Trinn A: ( 3- methyl- 4- crotonoylfenoxy)- eddiksyre

Til en blanding av 16,6 g (0,1 mol) (3-methylfenoxy)-eddiksyre og IO,5 g (0,1 mol) propanoylklorid i 150 ml carbondisulfid, avkjølt i et isbad ble tilsatt 40 g (0,3 mol) aluminiumklorid porsjonsvis i løpet av 45 minutter. Blandingen ble holdt på en temperatur på mellom 0 - 15°C i 5 timer og derpå ved værelsetemperatur i l8 timer. Det gule kompleks ble oppsamlet på et filter og tilsatt porsjonsvis til en blanding av 250 mg is og 50 ml konsentrert saltsyre. Det fremstilte faste materiale ble ekstrahert med ether, og etherekstraktet ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av benzen og methylcyclohexan, hvorved man fikk (3-methyl-4-crotonoylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt 85 - 87°C.

Trinn B: [ 3~ methyl- 4-( 2, 3- dibrombutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

En oppløsning av 3,2 g (0,02 mol) brom i 25 ml kloroform bl<*>e tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter til en oppløsning av 4,7 9 (0,02 mol) [3-methyl-4-(crotonoyl)-fenoxy]-eddiksyre i 50 ml ether avkjølt i et isbad. Efter omrøring i 45 minutter ved værelsetemperatur ble oppløsningen inndampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra en blanding av benzen og methylcyclohexan, hvorved man fikk [3-methyl-4-(2,3-dibrombutyryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 119 - 121°c.

Trinn C: [3-methyl-4-(2-bromcrotonoyl)-fenoxy]-eddiksyre

En oppløsning av 3,9 g (0,01 mol) [3-methyl-4-(2,3-dibrom-butyryi)-fenoxy]-eddiksyre i 50 ml methanol inneholdende 3,0 g

(0,03 mol) kaliumacetat ble omrørt ved værelsetemperatur i 48 timer, filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann, syret med fortynnet saltsyre, og produktet ble ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat , filtrert, konsentrert og eluert med petrolether, hvorved man fikk [3-methyl-4-(2-bromcrotonoyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 137 - i4o°c.

Eksempel 8

[ 3- klor-4-(2-brom-3-fenylacryloyl)-f enoxy]-eddiksyre Trinn A: ( 3- klor- 4~ acetylfenoxy)- eddiksyre

43,5 g (0,325 mol) pulverisert aluminiumklorid og 150 ml carbondisulfid ble anbrakt i en 1-liters, 4-halset kolbe forsynt med rører, dråpetrakt, tilbakeløpskjøler og innvendig termometer.

17,06 g (0,1 mol) (3-klorfenoxy)-eddiksyre ble tilsatt porsjonsvis under omrøring, og derpå ble 7,85 g (0,125 mol) acetylklorid tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 0,5 timer ved en temperatur på ca. 22 - 26°C. Efter omrøring i en time ved værelsetemperatur ble reaksjonskolben anbrakt i et vannbad og temperaturen holdt ved 50°C i 3 timer. Carbondisulfidet ble så fradekantert, og aluminium-komplekset som var igjen, ble tilsatt til en blanding av 500 g is og 125 ml konsentrert saltsyre. Det erholdte produkt ble felt igjen fra en natriumbicarbonatoppløsning ved syring med saltsyre, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff som, når det ble omkrystallisert fra benzen, ga 4,94 g (3-klor-4-acetylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt 107 - 109°C.

Trinn B: [ 3- klor -4-( 3 - f enylacryloyl.) -f enoxy ]-eddiksyre

4,4 g (0,0193 mol) (3-klor-4-acetylfenoxy)-eddiksyre og 2,1 g (0,0193 mol) benzaldehyd ble oppløst i en blanding av 1,8 g (0,45 mol) natriumhydroxyd i l6o ml vann og 10 ml ethanol. Oppløsningen ble holdt ved 25 - 30°C i 16 timer. Ble så syret, og det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet, tørret ved 65°C og krystallisert fra benzen, hvorved man fikk 1,2 g [3-klor-4-(3-fenylacryloyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 139 - l4o°C.

Trinn C: f 3-klor-4-(2, 3- dibrom- 3- f enylpropiony1)- f enoxy j- eddiksyre

23,8 g (0.075 mol) [3-klor-4-(3-fenylacryloyl)-fenoxy|-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i trinn B, ble oppløst i 300 ml eddiksyre ved 50°C, og 12 g (0,075 mol) brom i 20 ml eddiksyre ble tilsatt dråpevis under omrøring ved 4o - 50°C i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så helt i en liter vann inneholdende 1 - 2 g natriumbisulfit. Et ufiltrerbart, voluminøst, hvitt, fast stoff ble dannet og ble ekstrahert med ether. Etherekstrakt et ble vasket med vann og tørret over nat riumsulfat. En prøve av det tørrede etherekst rakt, hvorved man fikk et blekt, gult, fast stoff som ble identifisert som [3-klor-4-(2,3-dibrom-3-fenylpropiony1)-fenoxy J-eddiksyre med smeltepunkt 157 - 158°C efter krystallisasjon fra benzen.

Trinn D: [3-klor-4-( 2- brom- 3- fenylacryloyl)- fenoxy]- eddiksyre

300 ml eddiksyre ble tilsatt til den tørrede etheroppløsning erholdt i trinn C. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i en åpen kolbe for å fordampe etheren. Bunnfallet som først ble dannet, oppløstes sakte. Da etheren var fullstendig fordampet, ble l8,8 g (0,135 mol) vannfritt natriumcarbonat tilsatt forsiktig. Blandingen ble så oppvarmet på dampbad i 5 timer, avkjølt og helt i en liter vann, og det blekt gule faste stoff som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en liter vann i små porsjoner og krystallisert fra en blanding av isopropylalkohol og vann, hvorved man fikk l8 g [3-klor-4-(2-brom-3~fenylacryloyl)-fenoxyj-eddiksyre med smeltepunkt 159 - l6o°C En liten prøve omkrystallisert to ganger til fra en blanding av isopropylalkohol <p>g vann smeltet ved I60 - l6l°C.

Eksempel 9

[2,3-diklor-4-(2-ethylidenbutyryi)-fenoxy]-eddiksyre

Trinn A: 2- ethyl- 2', 3'- diklor- 4'- hydroxybutyrofenon

En blanding av 53,11 g (0,35 mol) 2,3-dikloranisol, 350 ml carbondisulfid og 80,77 g (0,6 mol) 2-ethylbutyrylklorid ble behandlet under vannfrie betingelser med 4o,00 g (0,3 mol) aluminiumkloridpulver i 5 minutter under omrøring. Blandingen ble omrørt i 6 timer ved værelsetemperatur og fikk så stå ved værelsetemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under omrøring i et 55°C vannbad, inntil utviklingen av hydrdgenklorid opphørte

(1,5 timer), avkjølt til værelsetemperatur og behandlet under vannfrie betingelser med 40,00 g (0,3 mol) aluminiumkloridpulver i 5 minutter under omrøring. Carbondisulfidet ble så fjernet under nedsatt trykk ved destillasjon. Et like stort volum tørr heptan ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet på dampbad under omrøring i 3 timer. Efter avkjøling til værelsetemperatur ble heptanet fradekantert, og det gummiaktige residuum ble tilsatt til en blanding av 450 g is og 45 ml konsentrert saltsyre. Den dannede olje ble ekstrahert med ether, tørret over vannfritt natriumsulfat, og etheren ble så fjernet under nedsatt trykk, hvorved man fikk et halv-fast residuum. Dette materiale ble behandlet med overskudd av 5%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning og oppvarmet under tilbake-løp i en time, derpå avkjølt og ekstrahert med ether for å fjerne uoppløselig olje. Den klare, vandige oppløsning ble syret med konsentrert saltsyre, den dannede olje ble ekstrahert med ether, og den gjenværende olje ble destillert, hvorved man fikk 34,45 g (44%) produkt i form av en væske med kokepunkt l4o - l42°C ved 0,5 mm trykk. Efter tre omkrystallisasjoner fra hexan fikk man 2-ethyl-2',3'-diklor-4'-hydroxybutyrofenon i form av hvite nåler med smeltepunkt 85 - 86°C.

Trinn B: [2,3-diklor-4-(2-ethylbutyryi)-fenoxy]-eddiksyre

En oppløsning av 2,53 9 (0,11 mol) natrium i 300 ml absolutt ethanol ble behandlet først med 26,12 g (0,1 mol) 2-ethy1-2',3'-diklor-4'-hydroxybutyrofenon og så med 20,04 9 (0,12 mol) ethylbromacetat, og den dannede klare oppløsning ble oppvarmet under til-bakeløp under omrøring i 2 timer. Derpå ble 11,22 g (0,2 mol) kaliumhydroxyd i form av en 5%-ig vandig oppløsning tilsatt, og kokingen under tilbakeløp med omrøring ble fortsatt i ytterligere en time. Alkoholen ble fjernet ved destillasjon ved atmosfæretrykk, og det kokende, vandige residuum ble gjort surt mot kongorødt papir ved tilsetning av konsentrert saltsyre. En olje utskiltes som størknet ved avkjøling til værelsetemperatur. Den ble ekstrahert med ether, etherekstraktet ble tørret over vannfritt natriumsulfat, og etheren ble fjernet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 31,9 g (10O%) [2 ,3-diklor^4-(2-ethylbutyryl)-fenoxy ]-eddiksyre i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 128 - 139°C. En omkrystallisasjon fra en blanding av benzen og cyclohexan ga 28,7 9 (90%) av produktet i form av nåler som smeltet ved 144,5 - l45,5°C.

Trinn C: [2,3-diklor-4-( 2- brom- 2- ethylbutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

Dette produkt ble fremstilt praktisk talt på samme måte som beskrevet i eksempel 4, trinn B, under anvendelse av følgende reagenser: 19,26 g (0,0603 mol) [2,3-diklor-4-(2-ethylbutyryl)-fenoxy ]-eddiksyre, 9,64 9 (0,o603 mol) brom og 530 ml iseddik.

Ovenstående fremgangsmåte gir 23,71 9 (99%) [2,3-diklor-4-(2-brom-2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre i form av et fast hvitt stoff med smeltepunkt 151,5 - 152,5°C.

En omkrystallisasjon fra benzen ga produktet i form av hvite nåler med smeltepunkt 151,5 - 152,5°C.

Trinn D: |"2 ,3-diklor-4-( 2-et hy lidenbut y ryi) - f enoxy ]- eddiksyre

Dette produkt ble fremstilt på praktisk talt samme måte som beskrevet i eksempel 4, trinn C, under anvendelse av følgende reagenser: 19,91 g (0,05 mol) [2,3-diklor-4-(2-brom-2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre, 6,36 g (0,15 mol) lithiumklorid og 140 ml dimethylformamid.

En omkrystallisasjon fra en blanding av benzen og cyclohexan ga 14,52 g (92%) [2,3-diklor-4-(2-ethylidenbutyryi)-fenoxy]-eddiksyre i form av hvite nåler med smeltepunkt 124 - 125,5°C. En annen omkrystallisasjon fra samme oppløsningsmiddelblanding forandret ikke smeltepunktet.

Eksempel IO

[ 2- methyl-3-klor-4~(2-ethyl idenbut yryl)-fenoxy]-eddiksyre

Trinn Ai [2-methy1-3-klor-4-(2-ethylbutyry1)-fenoxy]-eddiksyre

36,0 g (0,15 mol) 2-ethyl-2'-methyl-3'-klor-4'-hydroxybutyrofenon i 120 ml vann ble forenet med en oppløsning av 24 g (0,6o mol) natriumhydroxyd i 5 ml vann. Til den dannede oppløsning ved 45°C ble tilsatt under omrøring en oppløsning av 28,3 g (0,30 mol) klor-eddiksyre i IO ml vann i løpet av en time ved en temperatur på 40 - 45°C. Temperaturen ble hevet til 100°C i løpet av 30 minutter, og omrøringen fortsatte ved 100°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ved 100°C ble behandlet med en oppløsning av 5,2 g (0,055 mol) klor-eddiksyre i 10 ml vann i 2 timer. Samtidig og i løpet av de følg-ende 3 timers omrøring ved 100°C ble der tilsatt en oppløsning av 4,4 g (0,11 mol) natriumhydroxyd i 10 ml vann med mellomrom når det var nødvendig for å holde reaksjonsblandingen basisk. Den kokende

oppløsning ble syret med konsentrert saltsyre. Oljen som utskiltes efter avkjøling i et isbad til værelsetemperatur, ble ekstrahert med ether, tørret over vannfritt natriumsulfat, og etheren ble fordampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk en olje. Oljen ble oppløst i benzen, og benzenet ble fjernet under nedsatt trykk, hvorved man fikk et voksaktig fast materiale. Det erholdte råprodukt ble omkrystallisert fra 300 ml benzen og 500 ml cyclohexan, hvorved man fikk 20,0 g (45% utbytte) [2-methyl-3-klor-4-(2-ethyl-butyryl)-fenoxy]-eddiksyre som smeltet ved 143 - l44°C.

Trinn B: [2-methyl-3-klor-4~(2-brom-2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre

Til en oppløsning av 14,8 g (0,06 mol) [2-methy1-3-klor-4-(2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre i 350 ml eddiksyre ble tilsatt under omrøring 2 dråper 48%-ig hydrogenbromid fulgt av dråpevis tilsetning av 9,63 g (0,06 mol) brom i 50 ml eddiksyre. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 15 minutter og derpå helt i en liter vann inneholdende 2 g nat riumbisulfit. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet på et filter, vasket med vann, tørret i luft og krystallisert fra 55 ml benzen. Det således erholdte råprodukt (19,2 g, 85%) ble omkrystallisert fra lOO ml benzen og 350 ml cyclohexan, hvorved man fikk 16 g [2-methyl-3-klor-4~(2-brom-2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre som smeltet ved 136 - 137°C.

Trinn C: [ 2- methyl-3- klor- 4-( 2- ethylidenbutyryl)- fenoxy]-eddiksyre .

13,0 g (0,0345 mol) [2-methyl-3-klor-4-(2-brom-2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble oppløst i 90 ml dimethylformamid, og 4,4 Q (0,104 mol) vannfritt lithiumklorid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på dampbad under leilighetsvis ryst ing i 2 timer, avkjølt og helt i en liter koldt vann. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 500 ml vann og oppløst i fortynnet natriumbicarbonatopp-løsning. Oppløsningen ble rystet med "Nor it e", filtrert fri for fast stoff og syret. Råproduktet (9,8 g, 96%) som utskiltes ved syring, ble omkrystallisert fra lOO ml benzen og 300 ml cyclohexan, hvorved man fikk 9,0 g [2-methyl-3-klor-4-(2-ethylidenbutyryi)-fenoxy]-eddiksyre som smeltet ved 132,5 - 133,5°C.

Eksempel 11

[2,3-dimethyl-4-(2- ethylidenbutyryi)- fenoxy]- eddiksyre Trinn A: [2, 3- dimethyl- 4~( 2- ethylbutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

Ovenstående produkt ble fremstilt ved praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 3, trinn A, under anvendelse av følgende materialer: 90 g (0,50 mol) (2,3-dimethylfenoxy)-eddiksyre, 84 g (0,62 mol) 2-ethylbutyrylklorid, 400 ml carbondisulfid og 217 g (1,63 mol) aluminiumklorid.

Man fikk på denne måte 65 g (47%) [2 ,3-dimeth<y>l ^-^-ethyl-butyryl)-f enoxy ]-eddiksyre som, efter omkrystallisasjon fra methylcyclohexan, smeltet ved 97 - 98°C.

Trinn B: [2,3-dimethyl-4-(2-brom-2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre

Ovenstående produkt ble fremstilt ved praktisk talt samme fremgangsmåte som i eksempel 4» trinn B, under anvendelse av følg-ende materialer: IO,4 Q (0,0374 mol) [2,3-dimethyl-4-(2-ethyl-butyryl)-fenoxy]-eddiksyre, 6,0 g (0,0374 mol) brom og 250 ml iseddik .

Produktet, 13,4 g (100%) [2,3-dimethyl-4-(2-brom-2-ethyl-butyryl)-fenoxy]-eddiksyre, erholdt ved ovenstående fremgangsmåte, smeltet efter omkrystallisasjon fra l6o ml cyclohexan ved 117 - 118°C.

Trinn C: [ 2, 3- dime thyl- 4-( 2- ethylidenbutyry1)- fenoxy]-eddiksyre

Dette produkt ble fremstilt ved praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5 under anvendelse av følgende materialer: 8,15 g (0,0228 mol) [2,3-dimethyl-4-(2-brom-2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre, 2,90 g (0,o684 mol) vannfritt lithiumklorid og 6o ml dimethylformamid.

Produktet (6,0 g, 74%) erholdt som beskrevet, ble omkrystallisert fra l8o ml methylcyclohexan, hvorved man fikk 5,0 g [2,3-dimethyl-4-(2-ethylidenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre som smeltet ved 103 - 104°C.

Eksempel 12

[3-klor-4-(2- propylidenvaleryl)- fenoxy]- eddiksyre

Trinn A: 3'- klor- 4'- hydroxy- 2- propylvalerofenon

Til en blanding av 31,52 g (0,2 mol) 3-kloranisol og 26,92 g (0,2 mol) 2-propylvalerylklorid i petrolether ble tilsatt gradvis under omrøring ved 5°C i løpet av en halv time 73,34 g (0,6 mol) aluminiumklorid. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 20 minutter og fikk så lov til å oppvarmes til 25°C under omrøring i ytterligere 3 timer. Blandingen ble så holdt ved 25 - 30°C i 48 timer. Petrol-etheren ble så fradekantert og residuet tilsatt til 500 g is inneholdende 40 ml konsentrert saltsyre. Den mørke olje som utskiltes, ble ekstrahert med ether, etheroppløsningen ble vasket med vann og ekstrahert med 2,5%-ig natriumhydroxyd. Nat riumhydroxydekstraktet ble behandlet med "Norite" og filtrert fri for carbon, syret med saltsyre, hvorved man fikk en grønn olje som så ble ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble tørret over n at riumsulf at , etheren ble fordampet og residuet destillert, hvorved man fikk 12,96 g 3'-klor-4'-hydroxy-2-propylvalerofenon i form av en viskøs olje med kokepunkt l40°C ved 0,5 mm trykk.

Trinn B: [ 3 - klo r- 4-( 2 - pro py 1 va ler yl.) - fenoxy ] - eddiksyre

13,21 g (0,05l8 mol) 3'-klor-4'-hydroxy-2-propylvalerofenon ble tilsatt til en oppløsning av 1,19 g (0,05l8 mol) natrium oppløst i 100 ml absolutt ethanol. Blandingen ble oppvarmet og omrørt mens 8,66 g (0,05l8 mol) ethylbromacetat ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Efter oppvarmning i 6 timer på dampbad ble ethanolen fjernet ved nedsatt trykk og residuet behandlet med natriumhydroxyd og opparbeidet på praktisk talt samme måte som beskrevet i eksempel 5, hvorved man fikk 7,7 g [3-klor-4-(2-propylvaleryl)-fenoxy]-eddiksyre som efter omkrystallisasjon fra benzen smeltet ved 134 - 135°C

Trinn C: [ 3- klor~ 4-( 2- propyl- 2- bromvaleryl)- fenoxy]- eddiksyre

7,2 g (0,023 mol) av forbindelsen erholdt i trinn A ble oppløst i 100 ml eddiksyre og bromert ved praktisk talt samme fremgangsmåte som i eksempel 4, trinn B, hvorved man fikk 8,05 Q [3-klor-4-(2-propyl-2-bromvaleryl)-fenoxy]-eddiksyre som efter krystallisasjon fra en .9:2 blanding av cyclohexan og benzen smeltet ved 125 - 125,5°C.

Trinn D: [ 3- klor- 4~( 2- propylidenvaleryl)- fenoxy]- eddiksyre

7 g (0,02 mol) av bromforbindelsen erholdt i trinn B ble opp-løst i 40 ml dimethylformamid,. og 5,6 g (0,064 mol) lithiumbromid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 80 - 90°C i 4 timer og derpå opparbeidet ved praktisk talt samme fremgangsmåte som i eksempel 4, hvorved man fikk 3 g [3-klor-4-(2-propylidenvaleryl)-fenoxy]-eddiksyre som, efter krystallisasjon fra benzen, smeltet ved 114 - 114,5°C.

Eksempel 13

[3-klor-4~(2-isopropylidenpropionyl)-fenoxy]-eddiksyre Trinn A: ( 3- klor- 4- isovalerylfenoxy)- eddiksyre

Ved å anvende de følgende reagenser istedenfor dem som ble anvendt i eksempel 8, trinn A, og ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte som der beskrevet, fåes (3-klor-4-isovalerylfenoxy)-eddiksyre: 32,6 g (0,272 mol) isovalerylklorid, 44,7 g (0,24 mol)

(3-klorfenoxy)-eddiksyre, IOI g (0,755 mol) aluminiumklorid og 250 ml carbondisulfid.

Råproduktet fåes i form av et gummiaktig, fast stoff som ble triturert med en liter varm 5%-ig natriumbicarbonat, og den dannede oppløsning ble filtrert for uoppløselige aluminiumsalter. Filtratet ble behandlet med 5 g "Darco" (avfarvende trekull) og syret med saltsyre. Det faste stoff som utskiltes, ble tørret og krystallisert fra benzen, hvorved man fikk 33,8 g (3-klor-4-isovalerylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt IO7 - lo8°C.

Trinn B: [3-klor-4~(2-dimethylaminomethylisovaleryl)-fenoxy]-eddiksyre- hydroklorid

I en 100 ml rundkolbe forsynt med utløpsrør egnet for påføring av leilighetsvis sug, ble en intim blanding av 27 g (0,1 mol) (3-klor-4-isovalerylfenoxy)-eddiksyre, 3 g (0,1 mol) paraformaldehyd, 8,15 g (0,1 mol) tørt dimethylamin-hydroklorid og 0,5 ml eddiksyre oppvarmet på dampbad i ca. 1,5 timer idet der leilighetsvis ble på-ført sug av omtrent 1 minutts varighet 5 eller 6 ganger. Den varme reaksjonsblanding ble oppløst i 5o ml varmt aceton. Det faste stoff (22 g) som utskiltes ved avkjøling, smeltet ved 159 - l63°C. Efter oppslutning av dette produkt i varmt aceton fikk man det rensede [3-klor-4-(2-dimethylaminomethyl)-isovalerylfenoxy]-eddiksyre-hydroklorid med smeltepunkt 167 - l69°C.

Trinn C: [ 3- klor- 4-( 2- methylenisovaleryl)- fenoxy]- eddiksyre

19 g (0,052 mol) av Mannich-forbindelsen erholdt som beskrevet ovenfor, ble oppløst i 25 ml vann og oppløsningen gjort svakt basisk ved tilsetning av 10%-ig natriumbicarbonatoppløsning. Den erholdte oppløsning ble oppvarmet i 25 minutter på dampbad, avkjølt og syret med 6 N saltsyre, hvorved man fikk [3-klor-4-(2-methylenisovaleryl)-fenoxy]-eddiksyre som, efter krystallisasjon fra benzen, smeltet ved 122,5 - 123,5°C i et utbytte av 9 g.

Trinn D: [ 3- klor- 4~( 2, 3- dimethylbutyryi)- fenoxy]- eddiksyre

10 g (0,0355 mol) [3-klor-4-(2-methylenisovaleryl)-fenoxy]-eddiksyre ble oppløst i 275 ml isopropanol og hydrogenert i nærvær av 5%-ig palladium på trekull ved 26°C og 756 mm trykk på et Parr-apparat. I løpet av ca. 4o minutter ble hydrogen absorbert. Opp-løsningen ble oppvarmet og filtrert for å fjerne katalysatoren, alkoholen ble fordampet og residuet krystallisert fra benzen, hvorved man fikk 8,4 g [3-klor-4-(2,3-dimethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre som smeltet ved 132,5 - 133,5°C.

Trinn E: [3-klor-4-(2,3-dimethyl-2-brombutyryl)-fenoxy]-eddiksyre

2,96 g [3-klor-4-(2,3-dimethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre fremstilt ved fremgangsmåten i trinn D, ble bromert ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte som i eksempel 4, trinn B, hvorved man fikk 2,8 g [3~klor-4-(2,3-dimethyl-2-brombutyryl)-fenoxy]-eddiksyre som, efter krystallisasjon fra benzen, smeltet ved 151,5 - 152°C.

Trinn F: [ 3- klor-4-(2-isopropylidenpropionyl)-fenoxy]-eddiksyre

6,5 g (0,Ol8 mol) av forbindelsen erholdt i trinn E ble opp-løst i 40 ml dimethylformamid, 2,3 g (0,054 mol) lithiumklorid ble tilsatt, og forbindelsen ble dehydrobromert ved praktisk talt samme fremgangsmåte.som i eksempel 4, hvorved man fikk 1,5 g [3-klor-4-(2-isopropylidenpropionyl)-fenoxy]-eddiksyre som efter gjentatte krystallisasjoner fra benzen, smeltet ved 144 - l46°C.

Eksempel 14

[ 3 - klo r-4-(2-isopropyliden but yry1)- f enoxy]- eddiks yre og

[ 3- klor-4-(2-ethyli den- 3- methylbutyry1)- fenoxy]- eddiksyre Trinn A: 2'- klor- 4'- hydroxy- 2- isopropylbutyrofenon

Til en blanding av 38,8 g (0,272 mol) 3-kloranisol og 25 g (0,168 mol) 2-isopropylbutyrylklorid i 250 ml carbondisulfid ble der tilsatt under omrøring 46,6 g (0,35 mol) aluminiumklorid. Blandingen ble så oppvarmet ved 50 - 6o°C i 5 timer. Carbondisulfidet ble så fjernet ved destillasjon, 300 ml heptan og 26,67 9 (0,2 mol) aluminiumklorid ble tilsatt og blandingen omrørt og oppvarmet på dampbad i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble så fradekantert, og 400 ml isvann ble tilsatt sakte under ytre avkjøling i et isbad. Dette ble fulgt av tilsetning av 40 ml konsentrert saltsyre og ekstraksjon med ether. Etherekstrakt et ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat, og etheren ble så fordampet og residuet destillert. Fraksjonen som kokte ved 156 - l67°C ved 0,5 mm trykk (15,8 g) ble oppsamlet. Produktet størknet, og efter krystallisasjon fra cyclohexan fikk man 7,l4 9 2 *-klor-4'-hydroxy-2-isopropylbutyrofenon med smeltepunkt 75 - 77°C.

Trinn B: [3-klor-4-(2-isopropylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre

Ved å erstatte fenolen anvendt i eksempel 4, trinn A, med en ekvimolar mengde 2'-klor-4'-hydroxy-2-isopropylbutyrofenon og ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i trinn A av eksempel 4, fåes [3-klor-4-(2-isopropylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre som, efter krystallisasjon fra en blanding av benzen og hexan smelter ved 136 - 137°C.

Trinn C: [ 3- klor- 4-( 2- brom- 2- isopropylbutyryl)- fenoxy]-eddiksyre

6,6l g (0,0221 mol) av produktet erholdt i trinn B ble bromert ved praktisk talt samme fremgangsmåte som i eksempel 4, trinn B, hvorved man fikk 4 9 [3-klor-4-(2-brom-2-isopropylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre som, efter krystallisasjon fra en blanding av benzen og hexan, smeltet ved 126 - 127°c.

.Trinn D: [ 3- klor-4~( 2- isopropylidenbutyry1)- fenoxy]- eddiksyre

og

[ 3- klor- 4-( 2- ethyliden- 3- methylbutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

4 g (0,0106 mol) av forbindelsen erholdt i trinn C i 25 ml dimethylformamid ble dehydrobromert ved praktisk talt samme fremgangsmåte som i eksempel 4> hvorved man fikk et fast materiale som smeltet ved 91 _ 94°C. Det faste materiale ble ekstrahert med 8oo ml varm hexan i fire porsjoner. Ved forening og avkjøling fikk man 1,2 g av en blanding av [3-klor-4~(2-isopropylidenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre og [3-klor-4-(2-ethyliden-3-methylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 95 - 97°C. Kjernemagnetiske resonnansspektra viste at produktet var en hovedsakelig 1:1 blanding av forbindelsene.

Eksempel 15

[3-met hyl-4-(2-isopropyliden-3-methylbutyry1)-fenoxy]-eddiksyre Trinn A: 2- isopropyl- 3, 2'- dimethyl- 4'- hydroxybutyrofenon

Til en omrørt blanding av 24,43 9 (0,2 mol) 3-methoxytoluen, 32,53 g (0,2 mol) 2-isopropyl-3-methylbutyrylklorid og 200 ml carbondisulfid i en 1-liters kolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og rører ble tilsatt 26,6 g (0,2 mol) aluminiumklorid sakte under om-røring ved 10 - 20°C ved hjelp av en Erlenmeyer-kolbe forbundet med en Gooch-hylse til halsen av reaksjonskolben. Blandingen ble så kokt forsiktig i 6,5 timer, og carbondisulfidet ble så fjernet ved destillasjon. lOO ml n-heptan og 26,67 9 aluminiumklorid ble så tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløp i 7 timer, avkjølt, og 400 ml isvann ble tilsatt forsiktig under omrøring og avkjøling i et isbad. Blandingen ble så syret med 40 ml konsentrert saltsyre og de organiske bestanddeler ekstrahert med ether. Etheroppløsningen ble vasket med vann og ekstrahert med overskudd av 10%-ig natriumhydroxyd i flere porsjoner. De basiske ekstrakter ble forenet og vasket med ether og syret med saltsyre. Det lysebrune, faste materiale som utskiltes (smeltepunkt 114 - H9°C, 12,85 g) , ble krystallisert fra benzen, hvorved man fikk 9,67 g 2-isopropyl-3,2•-dimethyl-4'-hydroxy-butyrofenon med smeltepunkt 123 - 124,5°C.

Trinn B: [ 3- methy1- 4-(2-i sopropyl- 3- methylbutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

0,8l6 g (0,0355 g atom) natrium ble oppløst i 100 ml vannfri ethanol i et egnet apparat og 8,30 g (0,0355 mol) av produktet frem-

stilt i trinn A ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble oppvarmet til kokning, og 5,93 g (0,0355 mol) ethylbromacetat ble tilsatt og blandingen oppvarmet i 4 timer. Alkoholen ble så fordampet og residuet oppvarmet ved 8o - 90°C med 50 ml 10%-ig natriumhydroxyd i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, ekstrahert med ether og syret med saltsyre, og det faste stoff som utskiltes, ble ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble fraskilt, vasket med vann og tørret over natriumsulfat, etheren ble fordampet og residuet krystallisert fra en blanding av benzen og cyclohexan, hvorved man fikk 1,9 g [3-methyl-4~(2-isopropy1-3-methylbutyry1)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 95 - 95,5°C.

Trinn C: [3~methyl-4-(2-brom-2-isopropy1-3-methylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre 5 g (0,017 mol) av produktet fremstilt i trinn B ble oppløst i 40 ml eddiksyre og oppløsningen oppvarmet til 50°C og noen dråper av en oppløsning av 2,56 g (0,016 mol) brom i 20 ml eddiksyre ble tilsatt. Bromfarven vedvarte i 30 minutter, på hvilket tidspunkt 0,5 ml 48%-ig hydrogenbromid ble tilsatt, og den røde bromfarve forsvant langsomt. Blandingen fikk lov til å avkjøle til 20 - 25°C, og ca. halvparten av den gjenværende bromoppløsning ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Efter ytterligere 2 timer ved 20 - 30°C ble reak-sjons blandingen, som igjen var lysegul, oppvarmet til 50°C, og resten av bromoppløsningen ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Blandingen ble holdt ved 20 - 25°C i 17 timer, og derpå helt i vann inneholdende litt natriumbisulfit. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet ved filtrering, vasket godt med vann, hvorved man fikk 6,3 g [3-methyl-4-(2-brom-2-isopropyl-3-methylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt ca. l4o - l4l°C. Da forbindelsen er ustabil, ble den anvendt direkte i neste trinn.

Trinn D-, [ 3 -met hy 1 -4-( 2-isopropy liden -3-met hy lbut yry 1) -f enoxy ] -eddiksyre

5,2 g (0,0141 mol) av bromforbindelsen fremstilt i trinn C og 3,59 g (0,04ll mol) lithiumbromid ble anbrakt i 34 ml dimethylformamid og oppvarmet til 80 - 90°C i 5 timer. Blandingen ble så tilsatt til vann, og det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av hexan og benzen, idet den samtidig ble avfarvet med aktivt carbon, hvorved man fikk 1,8 g [3-methyl-4-(2-isopropyliden-3-methylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt HO - 112°C.

Eksempel l6

j" 3- klor- 4-( 3- methylcrotonoyl) - f enoxy ]- eddiksyre

Trinn A: [3-klor-4-(2-bromisovalery1)-fenoxy]-eddiksyre

14,6 g (0,0054 mol) av (3-klor-4-isovalerylfenoxy)-eddiksyren fremstilt som beskrevet i eksempel 13, trinn A, ble oppløst i ca. lOO ml eddiksyre, og 8,7 Q (0,054 mol) brom i 20 ml eddiksyre ble tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 10 - 15 minutter. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av 2 dråper 48%-ig hydrogenbromid. Blandingen ble tilsatt til ca. 1 liter vann inneholdende litt natriumbisulfit, og det faste stoff som utskiltes, ble opp-, samlet, vasket med vann og tørret. Det erholdte produkt ble krystallisert fra isopropylalkohol, hvorved man fikk 17,0 g [3~klor-4-(2-bromisovaleryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 171 - 172°C.

Trinn B: f 3- klor- 4~( 3- methylcrotonoyl)- fenoxy]- eddiksyre

12,3 g (0,035 mol) [3-klor-4-(2-bromisovaleryl)-fenoxy]-eddiksyre ble tilsatt til en oppløsning av 23,6 g (0,4 mol) trimethylamin i 150 ml absolutt ethanol. Oppløsningen ble innelukket i en glass-foret autoklav og oppvarmet ved 8o°C i 18 timer. Ved avkjøling og åpning av autoklaven viste det seg at reaksjonsblandingen besto av en rødbrun oppløsning og et hvitt krystallinsk bunnfall av trimethylamin-hydrobromid. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert til lite volum ved inndampning på dampbad. Da residuet ble tilsatt til vann, dannet der seg en blakket oppløs-ning av trimethylaminsaltet av produktet. Ved syring med 6 N saltsyre dannet der seg et fast bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i fortynnet natriumbicarbonat. Oppløsningen ble rystet med avfarvende trekull, filtrert og syret med saltsyre. Det mørkt ravfarvede faste stoff som utskiltes (7,3 g med smeltepunkt 120 - 130°C), ble krystallisert fra en blanding av 50 ml cyclohexan og 70 ml benzen, og derpå fra benzen, hvorved man fikk 1,4 g [3-klor-4-(3-methylcrotonoyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 134 - 136°C.

Eksempel 17

[ 3- klor- 4~(2-propy1idenpropionyl)-f enoxy]-eddiksyre Trinn A: ( 3- klor- 4- n- valerylfenoxy)- eddiksyre

En tørr 1-liters rundkolbe ble forsynt med rører og tilbake-løpskjøler. I kolben ble anbrakt 36,2 g (0,30 mol) n-valerylklorid, 44,7 g (0,24 mol) (3-klorfenoxy)-eddiksyre og 240 ml carbondisulfid. lOl g (0,755 mol) pulverisert aluminiumklorid ble tilsatt i små porsjoner ved 10°C under mekanisk omrøring. Efter at halvparten av aluminiumkloridet var tilsatt, ble blandingen temmelig viskøs, og resten av aluminiumkloridet ble tilsatt under håndomrøring. Da blandingen ble bevegelig nok, ble mekanisk omrøring gjenopptatt og fortsatt i en time. Blandingen ble så oppvarmet under 50°C under omrøring i ytterligere 3 timer. Carbondisulfidet ble avdekantert,

og residuet ble tilsatt til en blanding av 1 kg is og 30 ml konsentrert saltsyre. Oljen som utskiltes, ble ekstrahert med ether,

og etherekstraktet ble så ekstrahert med 10%-ig natriumbicarbonat-oppløsning. Bicarbonatekstraktet ble syret med konsentrert saltsyre, og det erholdte råprodukt ble krystallisert fra en 2:1 blanding av ligroin og benzen, hvorved man fikk 30 g (3-klor-4-n-valerylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt 82,5 - 83,5°C (korrigert).

Trinn B: / h~[ 2-( diraethylaminomethyl) -va ler yl ] -3-klorf enoxy_/-eddiksyre - hydroklorid

I en 100 ml rundkolbe forsynt med utløpsrør egnet for påføring av leilighetsvis sug ble en intim blanding av 6,76 g (0,025 mol)

(3-klor-4-n-valerylfenoxy)-eddiksyre, 0,825 g (0,0275 mol) paraformaldehyd, 2,24 g (0,0275 mol) tørt dimethylamin-hydroklorid og 4 dråper eddiksyre oppvarmet på dampbad i ca. 1,5 timer, i løpet av hvilke sug ble påført i tidsrom på ca. 1 minutt fem eller seks ganger. Det erholdte sirupaktige residuum ble triturert med ether, hvorved man fikk 5,4 g /3-klor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-valeryl]-fenoxy/- eddiksyre-hydroklorid i form av et fast stoff som ble oppsamlet og anvendt i det neste trinn uten videre rensning.

Trinn C: [ 3- klor- 4-( 2- methylenvaleryl)- fenoxy]- eddiksyre

/3-klor-4-[2-(dimethylaminomethyl) -valeryl ]-f enoxy_/-eddiksyre-hydrokloridet fremstilt som beskrevet ovenfor, ble oppløst i vann

og filtrert for å fjerne blakning. Den klare oppløsning ble så

gjort basisk med natriumbicarbonat og oppvarmet i 25 minutter på dampbad. Den erholdte oppløsning ble så avkjølt og syret med 6 N saltsyre, hvorved man fikk 1,8 g [3-klor-4-(2-methylenvaleryl)-fenoxy]-eddiksyre i form av et fast stoff, som efter krystallisasjon fra benzen, ga 1,4 g renset [3-klor-4-(2-methylenvalery1)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 101 - 102°C.

Trinn D: [ 3- klor- 4-( 2- methylvaleryl)- fenoxy]- eddiksyre

8,7 g [3-klor-4-(2-methylenvaleryl)-fenoxy]-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i trinn C, ble oppløst i 250 ml isopropylalkohol og 3 g 5%-ig apalladium på trekull ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved et begynnelsestrykk på o 2,4 kg/cm 2 i et Parr-apparat. I løpet av ca. 4o minutter var den nødvendige mengde hydrogen absorbert. Oppløsningen ble oppvarmet og filtrert for å fjerne katalysatoren, alkoholen ble fordampet og residuet krystallisert fra benzen, hvorved man fikk 4,8 g [2-klor-4-(2-methyl-valeryl)-fenoxy]-eddiksyre som, efter krystallisasjon fra benzen, smeltet ved 123 - 124,5°C

Trinn E: [3-klor-4~(2-brom-2-methylvalery1)-fenoxy]-eddiksyre

2,15 g (0,0075 mol) av [3-klor-4-(2-methylvalery1)-fenoxy]-eddiksyren erholdt i trinn D ble bromert ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 10, trinn B, hvorved man fikk 2,1 g [ 3 -klor-4-( 2 -brom -2 -met hyl valery 1) -f enoxy ] -eddiksy re som, efter krystallisasjon fra en 2:1 blanding av cyclohexan og benzen, smeltet ved 115 - 117°C.

Trinn F: [ 3- klor- 4~( 2- propylidenpropionyl)- fenoxy]- eddiksyre

12,8 g (0,0352 mol) [3-klor-4-(2-brom-2-methylvaleryl)-fenoxy]-eddiksyre fremstilt som beskrevet i trinn E, ble oppløst i 60 ml dimethylformamid, og 2,9 g (0,0684 mol) vannfritt lithiumklorid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på dampbad under leilighetsvis omrystning i 2 timer, avkjølt og helt i en liter koldt vann. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 500 ml vann og så oppløst i fortynnet natriumbicarbonat-oppløsning. Oppløsningen ble rystet med "Norite", filtrert fri for faststoff og syret. Det faste stoff som utskiltes, ble tørret i luft, hvorved man fikk 2, 2, g [3-klor-4-(2-propylidenpropionyl)-fenoxy]-eddiksyre som, efter krystallisasjon fra en blanding av ether og ligroin, smeltet ved 96 - 97°C.

Eksempel 18

[3-klor-4-(2-isobutylidenpropionyl)-fenoxy]-eddiksyre Trinn A: [ 3- klor- 4-(4- methylvaleryl)- fenoxy]- eddiksyre

Dette produkt ble fremstilt ved å. følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 20, trinn A, under anvendelse av følgende reaktanter: 134,6 g (0,272 mol) 4-methylvalerylklorid, 44,8 g (0,24 mol) (3-klorfenoxy)-eddiksyre, 108 g (0,755 mol) aluminiumklorid og 250 ml carbondisulfid.

produktet, [3-klor-4-(4-methylvaleryl)-fenoxy]-eddiksyre, ble erholdt i form av et farveløst fast stoff, og, efter krystallisasjon fra en blanding av ether og ligroin, fikk man 20 g [3-klor-4-(4-methylvaleryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 89,5 - 90°C.

Trinn B: [3-klor-4-(2-m ethylen- 4~ methylvaleryl)- fenoxy]- eddiksyre

En blanding av 17,5 g (0,063 mol) [3-klor-4-(4-methylvalery1)-fenoxy]-eddiksyre, 1,91 g (0,063 mol) paraformaldehyd, 5,15 g (0,063 mol) dimethylamin-hydroklorid og 0,5 ml eddiksyre ble oppvarmet ved 90 - 100°C i 4 timer. Blandingen ble så oppløst i 40 ml aceton og ether tilsatt inntil intet videre bunnfall ble dannet. Ether-acetonblandingen (a) ble fradekantert og residuet oppløst i vann. Den vandige oppløsning (b) ble ekstrahert med ether, gjort basisk med 10%-ig natriumbicarbonat, oppvarmet ved 80 - 90°C i 15 minutter og syret. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet ved filtrering, og hadde smeltepunkt 114 - ll6°C. Ether-aceton-ekstraktet (a) ble ekstrahert med 5%-ig natriumbicarbonatoppløsning i porsjoner inntil syring av det vandige ekstrakt ikke ga ytterligere bunnfall. Bicarbonatekst raktene ble forenet og syret med saltsyre, hvorved man fikk et faststoff med smeltepunkt 111 - ll4°C. De to utbytter av fast materiale ble tørret i luft ved 65°C og så krystallisert fra en 9:10 blanding av cyclohexan og benzen og derpå fra benzen, hvorved man fikk 14,1 g [3-klor-4-(2-methylen-4-methyl-valeryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 115 - ll6°C.

Trinn C: [ 3- klor- 4-( 2- isobutylpropiony1)- fenoxy]- eddiksyre

19,05 g (0,0642 mol) [3-klor-4-(2-methylen-4-methylvaleryl)-fenoxy]-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i trinn B, ble hydrogenert ved praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17, trinn D, hvorved man fikk 13,1 g [3-klor-4-(2-isobutyl-propionyl)-fenoxy]-eddiksyre som, efter krystallisasjon fra benzen, smeltet ved 127 -128,5°C.

Trinn P: [ 3- klor- 4-( 2- brom- 2- isobutylpropiony1)- fenoxy]-eddiksyre

Til en oppløsning av 12,1 g (0,o4o5 mol) [3-klor-4-(2-isobutyl-propionyl)-fenoxy]-eddiksyre i 200 ml eddiksyre ble tilsatt under omrøring 2 dråper 48%-ig hydrogenbromid fulgt av dråpevis tilsetning av 6,0 g (0,0374 mol) brom i 50 ml eddiksyre. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 15 minutter og derpå helt i en liter vann inneholdende 2 g natriumbisulfit. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet på et filter, vasket med vann, tørret i luft og krystallisert fra 55 ml benzen, hvorved man fikk 14,4 g [3-klor-4-(2-brom-2-isobutylpropionyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 115 - 116°C.

Trinn E: [ 3- klor-4-(2-isobutylidenpropionyl)-fenoxy]-eddiksyre

9,5 g (0,025 mol) [3-klor-4-(2-brom-2-isobutylpropionyl)-fenoxy]-eddiksyre, fremstilt som beskrevet i trinn D, ble oppløst i 60 ml dimethylformamid og 2,9 g (0,0684 mol) vannfritt lithiumklorid

ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på dampbad under leilighetsvis rystning i 2 timer, avkjølt og helt i en liter koldt vann. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 500 ml vann og så oppløst i fortynnet natriumbicarbonatoppløsning. Oppløsningen ble rystet med "Norite" , filtrert fri for faststoff og syret. Det faste stoff som utskiltes, ble tørret i luft, hvorved man fikk 1,8 g [3-klor-4-(2-isobutylidenpropionyl)-fenoxy]-eddiksyre som, efter krystallisasjon fra benzen, smeltet ved 123 - 124°C.

Eksempel 19

[ 3- klor- 4~(3-brom-2-ethyliden-propionyl)-fenoxy]-eddiksyre

Trinn A: /3-klor-4-[2-(dimethylaminomethyl) -buty ry 1 ]-f enoxy_7-eddiksyre

I en 100 ml rundkolbe forsynt med utløpsrør egnet for påfør-ing av leilighetsvis sug ble en intim blanding av 14,52 g (0,06 mol)

(3~klor-4-butyrylfenoxy)-eddiksyre, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn A, 2,1 g (0,072 mol) paraformaldehyd, 5,34 g ('0,066 mol) tørt dimethylamin-hydroklorid og 4 dråper eddiksyre oppvarmet på dampbad i ca. 1,5 timer i løpet av hvilken tid sug ble påført i ca. 1 minutts perioder fem eller seks ganger. Ved av-kjøling fikk man 19 g av et faststoff som ble triturert med aceton. Det hvite, faste stoff som ble dannet, ble krystallisert fra acetonitril og isopropylalkohol, hvorved man fikk /3-klor-4-[2-dimethyl-aminomethyl) -butyryl ] -f enoxy_/-eddiksy re-hydroklorid med smelt epunkt 127 - 129°C.

Trinn B: [ 3- klor- 4-( 2- methylenbutyryl) -, f enoxy ] - eddiksyre

1 g (0,003 mol) av Mannich-forbindelsen erholdt som beskrevet i trinn A, ble oppløst i 25 ml vann og oppløsningen ble gjort svakt basisk med tilsetning av 10%-ig natriumbicarbonatoppløsning. Den dannede oppløsning ble oppvarmet i 25 minutter på dampbad, avkjølt og syret med 6 N saltsyre, hvorved man fikk 0,7 9 fast [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxyeddiksyre. Efter omkrystallisasjon fra en blanding av cyclohexan og benzen fikk man [3-klor-4~(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 109 - H0°C.

Trinn C: /3-klor-4-[2-brom-2-(brommethyl) -butyrylf enoxy_/-eddiksyre

4,03 g (0,0l5 mol) [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre ble oppløst i 150 ml kokende carbontetraklorid og en opp-løsning av 2,4 g (0,Ol5 mol) brom i 50 ml carbontetraklorid ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Bromfarven forsvant hurtig efter tilsetning til den kokende oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt, og det hvite faste stoff som utskiltes, ble fjernet ved filtrering og vasket med friskt carbontetraklorid, hvorved man fikk 5,94 9 (92%) /3-klor-4-[2-brom-2-(brommethyl)-butyryl]-fenoxy7-eddiksyre med smeltepunkt 146 - l49°C. Produktet ble omkrystallisert vekselvis fra toluen og så acetonitril, hvorved man fikk et materiale som smeltet ved 153,5 - 155°C (korrigert).

Dehydrohalogenering av /3-klor-4-[2-brom-2-(brommethyl)-butyryi]-fenoxy/-eddiksyre ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 4, trinn D, ga forbindelsen [3-klor-4-(3-brom-2-ethyliden-propionyl)-fenoxy]-eddiksyre.

Eksempel 20

[3-klor-4~(3-methylerotonoyl)-fenoxy]-eddiksyre

En blanding av 5,8 g (0,0165 mol) [3-klor-4-(2-bromisovaleryl)-fenoxy]-eddiksyre erholdt som beskrevet i trinn A av eksempel 16, og 2,12 g (0,05 mol) lithiumklorid ble oppløst i 60 ml dimethylformamid og oppvarmet på dampbad i 3 timer. Den erholdte farveløse oppløs-ning ble tilsatt til 500 ml vann, og det faste stoff som utskiltes, ble krystallisert fra benzen, hvorved man fikk 4,0 g [3-klor-4-(2-' klorisovaleryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 146 - l47°C.

Dehydrohalogenering av [3-klor-4-(2-klorisovaleryl)-fenoxy]-eddiksyre ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 16, trinn D, ga forbindelsen [3-klor-4-(3-methylcroton-oy1)-fenoxy]-eddiks yre.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formelen:

hvor R er hydrogen, halogen, lavere alkyl, fenyl eller benzyl, R"*" er hydrogen, lavere alkyl, fenyl, klor- eller hydroxy-substituert fenyl eller fenoxy, R 2 er hydrogen eller lavere alkyl, eller sammen kan R 1 og R 2 danne en alkylenkjede med 3 - 5 carbonatomer , Y~ 2> ^3» ^5 oa; x6' som ^an være like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller sammen kan X_ og X~ eller X- og X^ være forenet under dannelse av en hydrocarbylenkjede inneholdende 4 carbonatomer mellom sine festepunkter, og n er et helt tall fra 1 til 5, samt salter, estere og amider derav, karakterisert ved at en forbindelse av formelen: 12

hvor R, R , R , X^, X^, X^, X^ og n er som ovenfor angitt, og Z og Z<2>, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller halogen, idet minst én av dem er halogen, omsettes med et dehydrohalogen-eringsmiddel, og at den erholdte syre, om ønskes, overføres til et salt, en ester eller amidet derav på i og for seg kjent vis.