NO160754B - Nivaaregulator for settefiskkar. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk verdifulle, substituerte malonsyremonohydrazider.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk verdifulle malonsyremonohydrazider.

Lavere alkylestere av N,N'-difenyl-hydrazider av malonsyre og a-substituert malonsyre kan ifølge det tyske patent nr.

1 085 534 fremstilles ved behandling av

eventuelt 4-substituert l,2-difenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin med vannfrie alkanoler under tilsetning av høykonsentrerte syrer som hydrogenkloridgass eller p-toluolsul-fonsyre. To andre fremstillingsfremgangs-måter for n-butyl-malonsyre-N,N'-difenyl-hydrazid-ethylester er allerede før beskre-vet i Heiv. Chim. Acta, Vol. 40 408—428

(1957). Ifølge det nevnte patent skal de

nevnte estere være lik difenyldioxypyrasol-idinene som tjener som utgangsstoffer,

med hensyn til deres farmakologiske egen-skaper. Hvori denne likhet består, angis ik-ke nærmere. I dyreforsøk viste seg i sam-menligning med 4-n-butyl-l,2-difenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin bare meget lav antiflogistisk og antipyretisk virkning.

Under de vanlige reaksjonsbetingelser

for hydrolyse av estere f.eks. ved kokning med alkanolisk alkalilut, dannes fra de nevnte estere igjen difenyldioxopyrazolidi-nene.

Det ble nå funnet at man oppnår substituerte malonsyremonohydrazider med den generelle formel I,

hvor Ri betyr en alkylrest med høyst 8 karbonatomer eller en fenyl-, benzyl-eller fenylethylrest og R2 et hydrogen-eller et halogenatom, og deres salter med uorganiske eller organiske baser, idet man a) behandler en forbindelse med den ge nerelle formel II, hvor X betyr hydrogen eller benzylresten, og Ri og Ra, som også i alle ytterligere generelle formler, har den under formel I angitte betydning, med katalytisk aktivert hydrogen inntil opptagelsen av i det vesentlige ekvimolar henholdsvis dobbeltmolar mengde, alt ef-ter betydningen av X, eller b) behandler en forbindelse med den ge nerelle formel III

hvor Y betyr hydrogen eller benzyl-oxycarbonylresten og X som foran hydrogen eller benzylresten, idet høyst et av de to symboler X og Y står for

hydrogen,

med natrium i flytende ammoniakk, eller

c) behandler en forbindelse med den generelle formel IV

med minst to ekvivalenter av et alkali-eller jordalkalimetallhydroxyd,

og overfører den erholdte forbindelse med den generelle formel I, hvis ønsket, til et salt med en uorganisk eller organisk base

De ifølge oppfinnelsen fremstillbare nye forbindelser såvel som deres salter in-nehar spesielt antiflogistisk og antipyretisk virkning og relativt lav toksisitet. De egner seg f.eks. for behandling av revmatiske og andre inflammatoriske symdomsprosesser, som f.eks. for profylakse og behandling av thrombophlebitis, idet de kan administreres oralt eller rektalt eller i form av vandige oppløsninger av deres salter, og også pa-renteralt, f.eks. intramuskulært eller intra-venøst. Med hensyn til deres parenterale anvendelse er den nøytrale inntil høyst svakt basiske reaksjon av de vandige opp-løsninger av deres salter spesielt fordel-aktige. Den antiflogistiske virkning av de ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser lar seg bestemme ved konstatering av hemmingen av eksudatdannelsen ved den gjennom i.p. injeksjon av formaldehydopp-løsning hos rotter fremkalte peritonitis.

Hydreringen ifølge fremgangsmåtevarianten a) utføres f.eks. i methanol, ethanol eller dioxan ved værelsetemperatur og normaltrykk i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. en edelmetallkatalysator, i sær-deleshet palladium på et vanlig bæremate-rial. Hydreringen avbrytes etter opptagelsen av omtrent den beregnede mengde hydrogen for å unngå spaltning av N-N-bind-ingen.

Fremgangsmåtevarianten b) kan gjen-nomføres på vanlig måte, f.eks. ved tilsetning av natrium til oppløsningen av utgangsstoffer i flytende ammoniakk ved temperaturer under ■— 33° inntil blivende blåfarging, spaltning av de dannede na-triumforbindelser med ammoniumklorid og avdampning av ammoniakk- Ved spaltning av forbindelser hvor X betyr hydrogen, kan natriumforbruket eventuelt ved anvendelse av et salt, f.eks. natriumsaltet i stedet for vedkommende frie syre forminskes med en ekvivalent.

Hydrolysen av en forbindelse med den generelle formel IV ifølge fremgangsmåtevarianten c) finner f.eks. sted ved hjelp av en fortynnet, vandig oppløsning av natrium- eller kalium-hydroxyd ved værelsetemperatur eller i varme, idet i siste til-fellet høyst uvesentlig mer enn to ekvivalenter base anvendes.

De for fremgangsmåtevariantene ifølge oppfinnelsen nødvendige utgangsstoffer fremstilles f.eks., ved at man omsetter N-acylerte hydrazobenzoler med den generelle formel V,

hvor Ac betyr benzyloxycarbonyl- eller trifluoracetylresten, og R2 har den ovenfor angitte betydning, med «-substituerte malonsyrebenzylester-klorider med den generelle formel VI,

hvor Ri har den ovenfor angitte betydning,

i nærvær av et syrebindende middel, som f.eks. diisopropylethylamin, triethylamin, pyridin eller collidin, i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. benzol eller diethylether, ved værelsetemperatur til moderat forhøyet temperatur. Reaksjonsprodukter med en benzyloxycarbonylrest som Ac er allerede utgangsstoffer for fremgangsmåtevariantene a) og b), de øvrige reaksjonsprodukter overføres ved hydrering analogt fremgangsmåtevarianten a) til frie syrer, som er utgangsstoffer for fremgangsmåtevarianten c). Til utgangsstoffer for variantene a) og b) kan man f.eks. også nå, idet man analogt den foran nevnte kondensasjon i stedet for benzylester-klorider med den generelle formel VI omsetter de tilsvarende ethylester-klorider eller methylester-klorider med N-benzyloxycarbonyl-hydrazobenzoler og partielt hydroly-

serer de erholdte ethylester-hydrazider henholdsvis methylester-hydrazider med den ekvivalente mengde kalium- eller na-triumhydroxyd i fortynnet, vandig-alkanolisk oppløsning ved værelsetemperatur eller moderat forhøyet temperatur til utgangsstoffer med de generelle formler II og III med et hydrogenatom som X. Forbindelser med den generelle formel III med benzylresten som X og hydrogen som Y oppnår man f.eks., idet man kondenserer en ifølge definisjonen for Ri substituert ma-lonsyremonobenzylester med hydrazobenzol eller et symmetrisk dihalogenert hydrazobenzol i nærvær av et carbodiimid, som f.eks dicyclo-hexylcarbodiimid. Denne kondensasjon gjennomføres f.eks. med absolutt tetrahydrofuran ved ca. 0° til moderat forhøyet temperatur. Fremstillingen av hittil ikke beskrevne forbindelser med de generelle formler V og VI kan finne sted på i og for seg kjente måter.

Oppløsninger av alkalimetallsalter av de nye forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles direkte ved oppløs-ning av forbindelsene i den beregnede mengde alkalilut, d.v.s. i oppløsninger av lithium-, natrium- eller kaliumhydroxyd. Ved kombinasjon med egnede farmasøy-tiske bærestoffer overføres de ifølge oppfinnelsen fremstilte nye forbindelser henholdsvis deres alkalimetallsalter eller salter med organiske baser, som f.eks. dime-thylaminoethanol eller piperazin, hvis ønsket, til legemidler. Slike legemidler er f.eks. injeksjonsoppløsninger bestående av vandige oppløsninger av alkalimetallsalter. Ytterligere legemidler er f.eks. tabletter, pulverholdige kapsler og granulater og videre for oral administrasjon egnede admi-nistrasjonsformer, som f.eks. fremstilles ved blanding av de nye forbindelser med den generelle formel I eller deres salter med farmasøytiske bærestoffer, som stivelse, høydispers kiselsyre, magnesiumstearat etc. og egnet formgivning. De nye forbindelser kan også administreres som suppositorier med halvfaste stoffer med egnet smelteom-råde, f.eks. kakaosmør.

De etterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning av oppfinnelsen samt av fremstilling av noen av de anvendte utgangsstoffer. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1

a) Man suspenderer 8 g magnesium-oxyd i en oppløsning av 18,4 g (0,1 mol)

friskt omkrystallisert hydrazobenzol i 180 ml absolutt benzol. Til suspensjonen tilset-

ter man under kraftig røring dråpevis ved 5—10° C 17,1 g (0,1 mol) klormaursyre-benzylester. Deretter rører man blandingen videre 3 timer ved 20° C og filtrerer den. Filtratet rystes med vann, 2-n natriumbi-carbonatoppløsning og igjen med vann, tør-kes over natriumsulfat og inndampes under vakuum til tørrhet. Resten krystalliseres fra ethanol, hvorved N-benzyloxycarbonyl-hydrazobenzol oppnås som lyse gule krystaller med smeltepunkt 96—97°. b) 6,36 g (0,02 mol) N-benzyloxycarbonyl-hydrazobenzol og 3,0 g (0,021 mol) di-isopropylethylamin oppløses i 50 ml absolutt benzol. Under nitrogen tildryppes nå langsomt ved 5° en oppløsning av 4,14 g (0,02 mol) n-butyl-malonsyre-ethylester-klorid (friskt destillert : kokepunkt 95— 98°/0,03 Torr) i 10 ml absolutt benzol. Deretter rører man ved 5° i 40 minutter og ved 50° i 1 time. Så avkjøler man den, og ryster blandingen med 15 ml vann. Vannet skilles fra, og benzoloppløsningen tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum. Den som gul-orange olje tilbakeblivende n-butyl-malonsyre-ethylester-N,N'-difenyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid arbeides direkte videre. c) En oppløsning av 9,8 g (0,02 mol) n-butyl-malonsyre-ethylester-N,N'-difenyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid i 100 ml methanol tilsettes en oppløsning av 1,2 g (0,02 mol) kaliumhydroxyd i 2 ml vann. Etter to dagers henstand ved værelsetemperatur inndampes oppløsningen under vakuum, og resten oppløses i 80 ml vann. Den vandige oppløsning ekstraheres med ether. Den vandige fase skilles fra, ansyres ved 5° med konsentrert saltsyre, og den utskilte olje opptas i ether. Man vasker etheroppløsningen med vann, tørker den over natriumsulfat og inndamper den under vakuum til tørrhet. Den oljeaktige rest krystalliserer fra ether-petrolether. Det erholdte n-butyl-malonsyre-N,N'-difenyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid smelter ved 105—108°. d) 2,3 g (0,005 mol) n-butyl-malonsyre-N,N'-difenyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid oppløses i 50 ml absolutt methanol og hydreres etter tilsetning av 0,8 g palladium-kull-katalysator (5 % Pd) ved værelsetemperatur og normaltrykk. Etter ca. 50 minutter er karbondioxydutviklingen avsluttet. Man filtrerer katalysatoren fra, og inndamper filtratet til tørrhet. Resten krystalliserer fra ether-petrolether. Etter to gan-gers omkrystallisasjon oppnår man litt n-butyl-malonsyre-anilid med smeltepunkt 153—155°. Fra moderluten oppnår man n-butyl-malonsyre-N,N'-difenyl-hydrazidet

som hvite krystaller med smeltepunkt 116— 117°.

Ifølge analoge reaksjonstrinn oppnås også de nedenstående forbindelser: n-propyl-malonsyre-N,N'-difenyl-hydrazid med smeltepunkt 93° fra ether-petrolether,

isopropyl-malonsyre-N,N'-difenyl-hydrazid med smeltepunkt 144° fra ether-petrolether,

tert.butyl-malonsyre-N,N'-difenyl-hydrazid med smeltepunkt 146° fra ether-petrolether,

n-pentyl-malonsyre-N,N'-difenyl-hydrazid med smeltepunkt 106° fra ether-petrolether og .

benzyl-malonsyre-N,N'-difenyl-hydrazid med smeltepunkt 134°.

Eksempel 2

a) En oppløsning av 25,0 g (0,1 mol) n-butylmalonsyre-monobenzylester i 75 ml

friskt destillert thionylklorid står til henstand i 18 timer ved værelsetemperatur. En tørr nitrogenstrøm ledes derved gjennom oppløsningen. Deretter konsentrerer man oppløsningen under 11 Torr ved 30° til tørr-het. Man tilsetter 50 ml absolutt benzol og konsentrerer enda en gang til tørrhet under 11 Torr ved 30°. Resten, en gul olje, tørkes i løpet av 15 timer under 0,01 Torr ved 30°.

n-butyl-malonsyre-benzylester-klori-det omsettes øyeblikkelig videre.

b) En oppløsning av 6,36 g (0,019 mol) di-isopropylethylamin i 50 ml absolutt benzol avkjøles til 5°. Under fuktighetsutelukkelse tildryppes langsomt en oppløsning av 5,1 g (0,019 mol) n-butyl-malonsyre-benzyl-ester-klorid i 20 ml absolutt benzol. Deretter røres blandingen 1 time ved 5° og så 48 timer ved værelsetemperatur Deretter

filtrerer man fra, og vasker filtratet med

20 ml 0,5-n saltsyre og 20 ml vann. Benzol-oppløsningen tørkes med natriumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40°. Resten

kromatograferer man på 300 g nøytralt aluminiumoxyd. Fraksjonene 3—5, eluert med ether-petrolether (2 : 3), inneholder rent

n-butyl-malonsyrebenzylester-N,N'-dife-nyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid. Forbindelsen foreligger som gul olje.

c) 1,0 g (0,0018 mol) n-butyl-malonsyre-benzylester-N,N'-difenyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid oppløses i 50 ml absolutt methanol og hydreres etter tilsetning av 0,5 g palladium-kull-katalysator (5 % Pd) ved værelsetemperatur og normaltrykk. For absorbsjon av det oppstående karbon-dioxyd anbringes over oppløsningen, som skal hydreres, et med fortynnet natronlut impregnert filterpapir. Etter 35 minutter avbrytes hydreringen. Man filtrerer fra, og konsentrerer filtratet under 11 Torr ved 40°. Resten oppløser man i 20 ml ether. Den etheriske oppløsning ekstraheres med 5 ml l-n natriumbicarbonatoppløsning. Den vandige fase skilles fra og ansyres ved 5° med l-n saltsyre. Den utfelte olje oppløses i 20 ml ether. Etheroppløsningen vaskes med 5 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40°. Resten krystalliseres fra ether-petrolether. Man oppnår litt n-butyl-malonsyre-anilid med smeltepunkt 153—155°. Fra moderluten oppnår man n-butyl-malonsyre-N,N'-dife-nyl-hydrazid med smeltepunkt 115—117°.

Eksempel 3

En oppløsning av 1,0 g (0,0018 mol) n-butyl-malonsyre-benzylester-N,N'-dife-nyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid i 10 ml absolutt ether tilsettes ved — 70° ca. 50 ml

■vannfri flytende ammoniakk. Deretter tilsetter man under røring ved — 70° por-sjonsvis 0,165 g (0,0072 mol) natrium. Etter avsluttet tilsetning er oppløsningen farget fiolett Etter 5 minutter skifter blandingen igjen farge. Man lar ammoniakken fordampe ved værelsetemperatur og konsentrerer så under 11 Torr ved værelsetemperatur til tørrhet. Resten oppløser man i 10 ml vann. Den vandige oppløsning ekstraheres med ether. Den vandige fase skilles fra og ansyres ved 5° med 2-n saltsyre. Den utskilte olje oppløses i ether. Etheroppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40°. Resten krystalliserer fra ether-petrolether. Man oppnår n-butyl-malonsyre-anilid med smeltepunkt 153—155°. Moderluten inndampes, og resten krystalliseres enda en gang fra ether-petrolether, hvorved man oppnår n-butyl-malonsyre-N,N'-difenyl-hydrazid med smeltepunkt 115—117°.

Eksempel 4

En oppløsning av 4,6 g (0,01 mol) n-butyl-malonsyre-N,N'-difenyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid i 15 ml absolutt ether tilsettes under fuktighetsutelukkelse ved

— 70° 50 ml vannfri flytende ammoniakk. Deretter tilsetter man under røring por-sjonsvis ved — 70° 0,7 g (0,03 mol) natrium. Etter avsluttet tilsetning er blandingen farget fiolett. Etter 3 minutter skifter blandingen igjen farge. Man fjerner kuldebadet og lar ammoniakken fordampe ved værelse-

temperatur. Deretter konsentrerer man under 11 Torr ved 40° til tørrhet. Resten opp-løser man i 30 ml vann. Den vandige opp-løsning ansyres med 2-n saltsyre ved 5°. Den utskilte olje ekstraheres med ether. Man skiller etheroppløsningen fra, vasker den med vann og tørker den over natriumsulfat. Herpå inndampes oppløsningen under 11 Torr ved 40 °- Resten oppløser man i ether-petrolether, hvorved litt n-butyl-malonsyre-anilid utkrystalliserer, smeltepunkt 154—156°. Resten av den inndamp-ende moderlut oppløses i litt ether. Ved tilsetning av petrolether krystalliserer n-butyl-malonsyre-N,N'-difenyl-hydrazid ut med smeltepunkt 115—117°.

Eksempel 5

a) En oppløsning av 18,4 g (0,1 mol) hydrazobenzol og 8 ml pyridin i 100 ml absolutt kloroform avkjøles til 0—5°. Man lar tildryppe under røring en oppløsning av 21 g (0,1 mol) trifluoreddiksyreanhydrid i

100 ml absolutt kloroform. Deretter rører man blandingen 12 timer ved 20° og heller på is. Kloroformoppløsningen skilles fra, vaskes med 2-n saltsyre, så med vann og tørkes over natriumsulfat. Deretter inndamper man oppløsningen under vakuum til tørrhet. N-trifluoracetyl-hydrazobenzo-len krystalliseres fra ethanol som lyse gule krystaller. Smeltepunkt 120—121°. b) En oppløsning av 5,6 g trifluorace-tyl-hydrazobenzol og 2,9 g di-isopropylethylamin i 50 ml absolutt benzol avkjøles til 5°. Under røring tilsetter man en opp-løsning av 5,4 g n-butyl-malonsyre-benzyl-ester-klorid. Blandingen røres 1 time ved 5° og deretter 18 timer ved værelsetemperatur. Så ekstraherer man benzoloppløsnin-gen med 10 ml 2-n saltsyre og 20 ml vann, tørker den med natriumsulfat og konsentrerer den til tørrhet under 11 Torr ved 40°. Resten, en orange olje, kromatograferer man på 300 g nøytralt aluminiumoxyd. Fraksjonene 3—10, eluert med ether-petrolether (1 : 3), gir rent n-butyl-malonsyre-benzylester-N,N'-difenyl-N'-trifluoracetyl-hydrazid. Forbindelsen foreligger som gul olje. c) 0,45 g av denne olje oppløses i 40 ml methanol og hydreres i nærvær av 0,40 g

palladium-aluminiumoxyd-katalysator (ca.

5 % Pd) ved værelsetemperatur og atmo-sfæretrykk tre timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet konsentreres ved 11 Torr til en olje

d) Den etter c) erholdte olje oppløses i 40 ml ethanol, tilsettes 40 ml l-n natronlut

og oppvarmer 24 timer ved 20°. Etter konsen-

trering, vasking med ether og ansyring av den vandige fase med saltsyre oppnås n-butyl-malonsyre-N,N'-difenyl-hydrazid som i eksempel 4.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av hit-

   til ukjente, terapeutisk verdifulle, substituerte malonsyremonohydrazider med den generelle formel I, hvor Ri betyr en alkylrest med høyst 8 karbonatomer eller en fenyl-, benzyl-eller fenylethylrest, og R2 et hydrogen- eller halogenatom, og deres salter med uorganiske og organiske baser, karakterisert ved at man a) behandler en forbindelse med den ge nerelle formel II, hvor X betyr hydrogen eller benzylresten og Ri og R2, som også i alle videre generelle formler, har den un der formel I angitte betydning, med katalytisk aktivert hydrogen inntil opptagelsen av en i det vesentlige ekvimolar, henholdsvis dobbelmolar mengde, alt etter betydningen av X, eller b) behandler en forbindelse med den ge nerelle formel III, hvor Y betyr hydrogen eller benzyloxy-carbonylresten og X som ovenfor hydrogen eller benzylresten, idet høyst ett av de to symboler X og Y står for hydrogen, med natrium i flytende ammoniakk eller c) behandler en forbindelse med den ge nerelle formel IV, med minst to ekvivalenter av et alkali-eller jordalkalimetallhydroxyd, og overfører, hvis ønsket, den erholdte forbindelse med den generelle formel I til et salt med en uorganisk eller organisk base.