NO155373B - Elektrisk fleksibel stroemfoerende slange samt fremgangsmaate for fremstilling av fleksibel elektrisk stroemfoerende slange. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for stabilisering av vandige oppløsninger som inneholder lipofile stoffer.

Fremstillingen av vandige oppløsnin-ger av lipofile stoffer ved hjelp av ikke-ionogene emulgatorer er kjent og gjentag-ne ganger blitt beskrevet i litteraturen. Spesiell interesse innehar de ikke-ionogene emulgatorer på farmasøytisk område, da de inntil en viss grad egner seg til å solubili-sere fettoppløselige vitaminer som vitamin A, D, E og Ki, hvorved disse lipofile for-bindelser blir tilgjengelige for en bredere anvendelse. I denne sammenheng er det å henvise til U.S. patent nr. 3 070 499 og til Per Finholdt, Forelesninger i galenisk far-masi, side 190—191 (Oslo—Bergen 1960).

En ytterligere fordel ved de ikke-iono-gne emulgatorer er deres forenbarhet med tallrike aktivstoffer og hjelpesubstanser, hvilke anvendes i den farmasøytiske indu-stri og på næringsmiddel- og formiddelsek-toren. F. eks. påvirkes de ikke-ionogene emulgatorer i alminnelighet lite ved en-dring av hydrogenionekonsentrasjonen, ved ikke for høye tilsetninger av salter, som koksalt og natriumcarbonat, av syrer, som sitronsyre, av oppløsningsmidler, som alko-hol, aceton og hexan, av polyoler, som sakkarose, glucose, glycerin og sorbit, i deres virkning.

I tallrike tilfelle har det imidlertid vist seg at slike med ikke-ionogene emulgatorer fremtilte oppløsninger er bare kort-tidig eller overhodet ikke anvendbare, da de ikke råder over den nødvendige fysikalske sta-bilitet. F. eks. opptrer ofte økning av opales-sensen eller blakkingen, når preparatene inneholder polyoler, som sukkersirup, invertsukkersirup, sorbitsirup, glucosesirup, stivelsessirup og lignende eller salter, som natriumklorid og natriumcarbonat i rela-tivt høy konsentrasjon. Videre kan også nærværet av visse hydrofile kolloider (for-tykkelsesmiddel) som f.eks. metylhcellulose, traganth, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, guar og pectin skader stabiliteten. En tilblanding av vannoppløselige aktivstoffer, fremfor alt av vitaminer isærdeles-het til de ovenfor anførte siruper, kan alt etter anvendte mengdeforhold, likledes vir-ke destabiliserende. I alle disse oppløsnin-ger inntrer en mer eller mindre utpreget svekkelse av den emulgerende virkning av de vanlig ikke-ionogene emulgatorene, hvis graduelle gradering avhenger av innholdet av polyoler. Spesielt tydelig blir denne svekkelse ved polyolkonsentrasjoner over 30%. Etter kortere eller lengere lagring, ofte allerede ved fremstillingen skiller oppløsningen seg i skikt, hvorved for det meste den lipofile substansen skummer opp med en stor del av den ikkeionogene emulgatoren. Denne skilling inntrer særlig raskt og utpreget ved høyere temperaturer, som den ved transport, ved lagring eller ved andre stress-situasjoner, som f. éks~; ved tidsspar-ende holdbarhetsforsøk, ikke er å unngå. Skillingen kan også gå for seg langsomt og fører da til en uavbrutt avtagende homo-genitet av produktet, slik at dets praktiske anvendelse dras i tvil eller gjøres fullkom-men umulig.

Det ble nå funnet at ved tilsetning av ione-aktivt fuktningsmiddel elimineres de nevnte ulemper vidtgående.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for stabilisering av vandige oppløsninger av lipofile stoffer, spesielt fettoppløselige vitaminer, som inneholder ikke-ioniske emulgatorer som oppløsningsformidlere, og eventuelt polyoler eller hydrokolloider og/ eller vannoppløselige stoffer, er karakterisert ved at man anvender ioneaktive fuktningsmidler, spesielt natriumsaltet av sulforavsyredioctylester eller natriumlaurylsulfat som stabilisator.

Sammenlignet med produktene uten ione-aktivt fuktningsmiddel innehar disse preparatene en vesentlig øket lagrings- og temperaturbestandighet. Den spesielt ved innholdet av polyoler betingete opptreden av opalessens, blakking eller skilling fore-bygges vidtgående inntil høyere polyolkonsentrasjoner. Man oppnår således pre-parater, som tilfredsstiller en stor del av kravene for den praktiske anvendelighet.

Spesielt foretrukne lipofile substanser er fettoppløselige vitaminer, som A, D, E, Ki, deretter lipofile derivater av vannopp-løselige vitaminer, som f. eks. panthenol-cethylether, pyridoxintripalmitat, såvel som forbindelses-klassen av carotinoider. Videre kommer i betraktning aromaessenser og aromaolje, såvel som oljer som ricinusolje etc.

Egnede ikke-ionogene emulgatorer er polyoxyethylengrupper inneholdende emulgatorer som f. eks. polyoxyethylert ricinusolje, polyoxyethylensorbitanmonooleat og polyoxyethylenpolyoxypylenether.

Som ione-aktive fuktningsmidler anvendes kationaktive, amfotere og isærdeles-het anione-aktive fuktningsmidler. Fra disse tre grupper er foretrukket slike med god stabiliserende virkning, f. eks. natriumsaltet av sulforavsyredioctylester og den tilsvarende di-hexylester, natriumlaurylsulfat, natriumisopropylnaftalinsulfonat, gly-cocolsurt natrium, taurocolsurt natrium, diethanolaminpalmitat, polyoxyethylenok-thylfenolsulfonsurt natrium, p-fenoxy-ethyl-dimethyl-diodecyl-ammoniumbro-mid, trimethyldodecylammoniummethosul-fat; trimethyl-octadecylammonium-metho-sulfat og MIRANOL CS, (natriumsaltet av et fettsyrederivat av l,3-diaza-2-cyclopen-tan).

Som polyalkoholer foretrekkes sukker (sakkarose), sorbit, glucose, invertsukker, stivelsessirup, glycerin og som hydrokolloider methylcellulose, tragant, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, pectin og/eller guar til anvendelse.

Egnede vannoppløselige aktivstoffer er vannoppløselig vitaminer, som f. eks. ascorbinsyre, Bi, B2, Bo og nikotinsyreamid.

Eksempel 1:

Vannfritt konsentrat med 200' 000 IEA/ g: 14 g vitamin A-palmitat (med 1,7 Mio.

IEA/g)

2 g natriumsalt av sulforavsyredioctylester og 84 g av et kondensasjonsprodukt av ricinusolje med ethylenoxyd (mol-vekt ca. 2700) blandes ved 60°. 5 g av dette konsentrat oppløses i 95 g av en 50 %'ig (vektprosent) sukkersirup. Blakkingspunktet for den således erholdte mitamin-A-sirup med 10'000 IEA/ml ligger over 90° C, mens derimot blakkingspunktet uten tilsetning av natriumsaltet av sulforavsyredioctylester ligger under 50° C. 5 g av dette konsentrat oppløses i 95 g av en 40 %'ig (vektprosent) vandig sorbit-oppløsning. Bakkingspunktet for den således erholdte vitamin-A-oppløsning ligger over 90° C. Den tilsvarende oppløsning uten tilsetning av natriumsaltet av sulforavsyredioctylester blakkes ved oppvarmning til 50° C.

Eksempel 2:

Vandig konsentratoppløsning med 100' 000 IEA/ g: 7 g vitamin A-palmitat (inneholdende 1,7 Mio IEA/g),

15 g glycerin,

25 g av et polyoxyethyleringsprodukt av ricinusolje og 1 g natriumsalt av sulforavsyredioctylesteren blandes ved 50° og fortynnes under røring ved 70° med 52 g destillert vann, avkjøles deretter

ved værelsetemperatur.

Når 10 g av denne oppløsning fortynnes med 90 g glycerin (90 vektprosent) resul-teres en klar oppløsning, som også ennu er klar ved en oppvarmning til 30° C. Den tilsvarende oppløsning uten tilsetning av natriumsaltet av sulforavsyredioctylesteren oppviser en blakking og skiller seg allerede ved en økning av temperaturen til 30° C.

Eksempel 3:

Vitamin E- konsentrat med 30% vitamin E:

33 g tocoferolacetat,

2 g natriumsalt av sulforavsyredioctylesteren og 65 g av et polyoxyethyleringsprodukt

av ricinusolje blandes ved 70°.

Dette konsentrat egner seg spesielt til fortynning med sirup. Når f. eks. 300 mg av det samme fortynnes med 10 ml av en suk-keroppløsning (64 vektprosenfig) gis en klar oppløsning, mens en oppløsning uten tilsetning av natriumsaltet av sulforavsyre-esteren oppviser en sterk blå opalessens.

Eksempel 4:

Vitamin A—h vitamin C- sirup

350 mg vitamin A-palmitat (med 1,7

Mio IEA/g),

1,3 g av et polyoxyethyleringsprodukt

av ricinusolje og

0,1 g natriumsalt av sulforavsyredioctylesteren blandes ved 60° og

9,6 g vann røres langsomt dertil ved 70° og blandes etter avkjøling med 84 g av en invertsukkersirup (inneholdende 42 % invertsukker og 25 % sakkarose), i hvilken 5 g

ascorbinsyre oppløses på for-hånd.

Det resulterer en praktisk klar sirup, mens det samme preparat uten tilsetning av ioneaktivt fuktningsmiddel er blakket.

Eksempel 5:

Multivitamin- sirup

70 mg vitamin A-palmitat, (med 1,7 Mio.

IEA/g),

10'000 IE vitamin D3

0,5 g polyoxyethylensorbitanmonooleat

0,1 g natriumsalt av suforavsyre-dioctylesteren blandes og røres med

10 ml vann ved 70°

0,05 g vit. BiHCl,

0,05 g vit. BeHCl,

0,05 g vit. Ba-fosfat 1,0 g ascorbinsyre og 0,5 g nikotinsyreamid oppløse i 10

ml vann og blandes med den vandige oppløsning av vitamin A og D3. Deretter oppløses 1 g methocel 4000 CPS/70 HG i 20

ml H20 og tilsettes dertil. Deretter oppfylles med invertsukkersirup ad 100 ml.

Dette gir seg en fysikalsk stabil sirup, i motsetning til sirup uten tilsetning av natriumsaltet av sulforavsyredioctylesteren, ved hvilken vitamin A skummer opp med tiden.

Eksempel 6:

Vitamin Ki- oppløsning

12 mg vitamin Ki

22 mg av et polyoxyethyleringsprodukt av ricinusolje

10 mg glycerin og

1 mg p-fenoxyethyl-dimethyl-dode-cylammoniumbromid blandes ved 60° og oppfylles under rør-ing med vann ad 1 ml.

Denne oppløsning lar seg sterilisere i 20 minutter ved 120° og blir dermed homo-gen. I motsetning dertil blakkes oppløsnin-gen uten tilsetning av et ione-aktivt fuktningsmiddel allerede ved en temperatur under 100° og skiller seg.

Eksempel 7:

Vitamin Ki- oppløsning

12 mg vitamin Ki,

22 mg av et polyoxyethyleringsprodukt av ricinusolje,

10 mg glycerin og

1 mg Na-laurylsulfat blandes ved 60° og oppfylles under røring med vann ad 1 ml.

Denne oppløsning lar seg sterilisere i 20 minutter ved 120° og blir derved homo-gen. I motsetning dertil blakkes oppløsnin-gen uten tilsetning av et ioneaktivt fuktningsmiddel allerede ved en temperatur under 100° og skiller seg.

Eksempel 8:

Vitamin A- sirup med 50' 000 IEA/ 5 ml 10 mg appelsinolje 600 mg vitamin A-palmitat (inneholdende 1,7 Mio. IEA/g), 2,5 g av et polyoxyethyleringsprodukt av ricinusolje, 0,3 g av et amfotert fuktningsmiddel fra firma Miranol Chem. Corp., 227 Coit St., Irvington 11, N.., USA med betegnelsen Miranol CS og 1.5 g glycerin blandes ved 50° og 6 g vann røres dertil ved 70°. Etter at denne oppløsning er kjølt ved røring, tilsettes 90 g invertsukkersirup (inneholdende 42 % invertsukker og

25 % sakkarose).

Det resulterer en klar oppløsning, mens den tilsvarende oppløsning uten tilsetning av Miranol CS kons. oppviser en blakking og skiller seg allerede ved liten temperatur-økning.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for stabilisering av vandige oppløsninger av lipofile stoffer,, spesielt fettoppløselige vitaminer, som inneholder ikke-ioniske emulgatorer som oppløsnnigsformidlere, og eventuelt polyoler eller hydrokolloider og/eller vannopp-løselige stoffer, karakterisert ved at man anvender ioneaktive fuktningsmid

   ler, spesielt natriumsaltet av sulforavsyredioctylester eller natriumlaurylsulfat som stabilisator.