NO154276B - Innretning for ¨ skumme av stoffer som flyter p¨ vann. - Google Patents

Abstract

Innretning for avskumming av stoffer som flyter på vann, særlig olje, med en mot vannoverflaten skråstilt pålopsskråflate (1) hvis fremre ende (10) ligger under og hvis bakre ende (9) ligger over vannlinjen (7) inklusive oljesjikt (7a). Minst en oppfangingsåpning (17) er anordnet i pålopsskråflaten (1) over vannlinjen inklusive oljesjikt, hvilken åpning er forbundet med et oppfangingsrom (2). På-lopsskråf laten inneslutter en spiss vinkel med underkanten (8) til oppfangmgsrommet og utstrekker seg fra dette og oppover. Pålopsskråflaten danner sammen med oppf angingsrorr.met (2) en del av et f lytelegeme. Den fremre kant (10) av pålopsskråflaten (1) danner det laveste, under vannlinjen (7) liggende området til det etter pålopsskråflaten (1) anordnede innretningsavsnitt, og på fremkanten er det over hele bredden til pålopsskråflaten anordnet et strømnings-. profillegeme (10).

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive steroidketoner med 17-halogenalkynylgrupper.

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av steroidketoner med 17-halogenalkynylgrupper, og visse av deres derivater.

I norsk patent nr 122 643 er angitt en fremgangsmåte for fremstilling av en 13-polykarbonalkyl-gon- 4- eller 5{l0)-en-3-oner; disse forbindelser har nyttig farmasøytisk aktivitet eller er mellomprodukter for fremstilling av andre forbindelser med slik aktivitet. Det er nu funnet at visse medlemmer av den klasse så vel som andre nær beslektede forbindelser, som alle er nye, oppviser overraskende bedre farmasøytisk aktivitet enn resten av klassen.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er en for fremstilling av et nytt steroidketon med strukturen:

hvor hver gruppe R er hydrogen eller en alkylgruppe inneholdende opptil 5 karbonatomer, R<1> er en n-alkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer, R 2 er en halogenalk-l-ynylgruppe inneholdende opptil 5 1 3 karbonatomer og i trans-konfigurasjon i forhold til R , OR er en hydroksygruppe, en foretret hydroksygruppe med opptil 5 karbonatomer, fortrinnsvis en tetrahydropyranyloksygruppe, eller en acyloksygruppe med opptil 19 karbonatomer, Q er en metylen- eller etylengruppe, substituentene på de tertiære karbonatomer i ringen c er i trans-anti-transkonfigurasjon, og ringen A inneholder en dobbeltbinding i 4(5)- eller 5(10)-stillingen og fremgangsmåten karakteri-seres ved at man hydrolyserer et steroidketon-derivat med den generelle formel

12 3

hvor R, R , R , R , Q og konfigurasjonen av ringen C er som ovenfor angitt, og X betyr en syre-hydrolyserbar, beskyttet 3-oksogruppe, som inneholder en organisk gruppe bundet til ringen A gjennom oksygen, svovel eller nitrogen i kombinasjon med en dobbeltbinding forbundet med 5-stillingen og med eller uten en annen dobbeltbinding forbundet med 3-stillingen, under lempelige betingelser til et gon-5(10)-en-3-on eller under kraftige betingelser til et gon-4-en-3-on, og eventuelt isomeriserer man et gon-5(10)-en-3-ori-produkt til et gon-4-en-3-on-produkt, eller eventuelt foretrer eller acylerer man et produkt hvor OR 3 er hydroksy, og eventuelt

hydrolyserer man selektivt et 3-enol-acylat erholdt ved acyleringen.

En alkylgruppe kan i denne sammenheng være en lineær

eller forgrenet gruppe. Når en gruppe R er en alkylgruppe, kan den f.eks. være en metyl- eller etylgruppe.

R"*" kan f.eks. være en etyl-, n-propyl eller n-butylgruppe. R er en halogenalkynylgruppe med sin acetylenbindmg ved karbonatomet nærmest den steroide ring D. Eksempler på halogenalkynylgrupper er kloretynyl (ClC=C-), brometynyl, fluoretynyl- og trifluormetyletynylgrupper. R 30 kan være hydroksy, en foretret hydroksygruppe med opptil 5 karbonatomer, f.eks. en 2-tetrahydro-pyranylgruppe, eller en acyloksygruppe med opptil 19 karbonatomer, f.eks. en acetoksy- eller n-heptanoyloksygruppe. ;Særlig verdifulle- er de forbindelser i hvilken hver ;gruppe R er hydrogen, eller bare én gruppe R i molekylet er en alkylgruppe og dette er en metylgruppe; de i hvilke B?~ er en etylgruppe; de i hvilke R 2 er en kloretynylgruppe; og de i hvilke R^ er hydrogen. ;I forbindelsene med struktur (II) inneholder gruppen X, ;som er i 3-stilling i steroidmolekylet, et organisk radikal bundet til ring A med oksygen, svovel eller nitrogen. Det organiske radikal kan være bundet til karbonatomet i 3-stilling med to slike heteroatomer. ;Eksempler på egnede X-grupper er alkoksygrupper (f.eks. ;en metoksy-, etoksy-, metoksymetoksy- eller dihydroksypropyloksy-gruppe), alkyltiogrupper (f.eks. en etyltio- eller benzyltiogruppe), dialkylaminogrupper (f.eks. en N-pyrrolidylgruppe), alkylendioksy-grupper (f.eks. en etylendioksygruppe) eller alkylenditio- eller alkylentiooksygrupper. ;Umettetheten tilstede i ring A eller ring B som er ;knyttet til gruppen X, kan bestå av en enkel etylenbinding som ender i 5-stillingen (slik at den kan være i 4,5-, 5,6- eller 5,10-stillingen). Umettetheten kan også være i form av to etylenbindinger, hvorav én ender ved 3-stillingen (slik at den kan være i 2,3- eller 3,4-stillingen), og den andre ved 5-stillingen, og slike etylenbindinger kan være konjugerte eller ukonjugerte. Forbindelsene med én etylenbinding er slike ihvilke to heteroatomer er bundet til karbonatomet i 3-stillingen, og eksempler på disse er 3-ketaler, 3-merkaptoler og 3-hemitioketaler, som alle representerer derivater av et 3-keton. Forbindelsene med to etylenbindinger er de som bare har et heteroatom bundet til karbonatomet i 3-stillingen, og eksem- ;pier på disse er enoletere, enoltioetere og tertiære aminoforbin-delser, som representerer derivater av enolformen av et 3-keton. ;Egnede utgangsmaterialer for hydrolyseprosessen er blandinger av 3-alkoksy-3,4- og -3,5(10)-diener (enoletere fra 4,5-etyleniske 3-ketoner), 3-alkoksy-2,5(1/)-diener (enoletere av 5,lO-etyleniske 3-ketoner), 3-acyloksy-3,5-diener (enolestere fra 4,5-etylenketoner), blandinger av 3,5-alkylen-dioksy-5- og ;-5(10)-ener (alkylenketaler fra 4,5-etylen-3-ketoner), 3,3-alkylen-dioksy-5(10)-ener (alkylenketaler av 5,10-etyleniske 3-ketoner) ;og 3-tertiære alkylamino-3,5(6)-diener (de tertiære aminer fra 4,5-etyleniske 3-ketoner). ;Særlig viktige er de derivater i hvilke x er en alkoksygruppe (f.eks. metoksy) og ring A har etylenbindinger i 2(Sj- ;og 5(10)-stillingene, de i hvilke x er en etylendioksygruppe og ringen A og ringen B har en etylenbinding i enten 5(6)- eller 5(10)-stillingen, og de i hvilke X er en alkoksygruppe og ringene A og B har etylenbindinger i 3(4)- og 5(6)- eller 5(10)-stillingene. ;Utgangsmateriale med struktur (II) hvor R 3 er hydrogen ;kan fremstilles ved alkylering av det tilsvarende 17-keton i 17-stillingen, med innføring av en halogenalk-l-ynyl-gruppe R 2. Denne fremgangsmåte er beskrevet i fransk patent nr 1 566 154. ;Hydrolyse av et steroidketon-derivat med struktur (II) ;til steroidketonet av struktur (I) kan utføres ved å bringe ut-gang smaterialet i kontakt med en syre og vann ved en passende temperatur. Den forbindelse som hydrolyseres, er fortrinnsvis et 3-alkoksy-2,5(10)-dien. Når utgangsmaterialet inneholder en etylenbinding i 5,10-stillingen, kan 6Y-ume.ttede ketoner (gon-5(l0)-en-3-oner) ifølge oppfinnelsen fremstilles under lempelige hydrolysebetingelser, som med vandig, alkoholisk oksalsyre ved 30°C ;og under; under mer kraftige syrebetingelser, som f.eks. med 6N vandig saltsyre ved romtemperatur, lettes isomerisering til de a-B-umettede ketoner (gon-4-en-3-oner), og det utvunnede produkt er det konjugerte. Når utgangsmaterialet ikke inneholder en etylenbinding i 5(10)-stilling, skjer hydrolyse under dannelse av ketonet med konjugert umettethet. I noen tilfeller, f.eks. når X ;er en acyloksygruppe, kan hydrolysereaksjonen utføres ved anvendelse av en base, f.eks. natriumhydroksyd i vandig metanol. I mange tilfeller er hydrolyse med vann unødvendig, og alt som kreves, er et hydroksylisk medium, f.eks. en alkohol eller en karboksylsyre. ;Steroidketoner fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som har en etylenbinding i 4(5)-stillingen, kan også fremstilles ved isomerisering av de tilsvarende forbindelser med en etylenbinding i 5(10)-stillingen. Denne isomerisering kan utføres under basiske betingelser, som f.eks. med vandig, alkoho- ;lisk natrium- eller kaliumhydroksyd ved romtemperatur, eller med natriumalkoksyd i en alkohol ved 60°C. Kraftige syrebetingelser, ;så som oppvarmning i metanol med konsentrert saltsyre, kan også anvendes. Isomeriseringsprosessen skjer slik at hydrogenatomet i 10-stillingen fremkommer anti til hydrogenatomet i 9-stillingen. ;En forbindelse med strukturen (I) hvor OR"* er en hydroksygruppe kan foretres i 17-stilling for å danne en forbindelse hvor OR 3 er en foretret hydroksygruppe, f.eks. ved omsetning med 2,3-dihydropyran for å danne en tetrahydropyraneter. En forbindelse med struktur (I) hvor OR 3 er hydroksy kan dobbeltbindingen i 4(5)-stillingen acyleres for å danne et 3,17-diacylgona-3,5-dien, fulgt av utvelgende hydrolyse av 3-enol-acylatgruppen for å danne et gon-4-en-3-on med struktur(I), hvor OR er en acyloksygruppe.

I de ovenstående strukturer (I) og (II) er 13S og 13a-forbindelsene ikke helt adskilt, da 13S- og 13a-formene i produktet etter en totalsyntese som ikke har omfattet et egnet separerings-trinn, vil være tilstede i ekvimolekylære-mengder eller i racemat-form. Fortrinnsvis er utgangsmaterialet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen en separert 13B-enantiomer. Oppfinnelsen omfatter særlig fremstilling av enantiomerer med 13B-alkylgruppen,

i nærvær eller fravær av sine 13a-alkyl-enantiomerer, slik at den omfatter fremstilling av de separerte 13B-etylforbindelser og 13B-formene i sammenblanding med de tilsvarende 13a-formene, særlig racemiske former.

Produktene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er nyttige enten som farmasøytiske preparater med progestational aktivitet, pituitær gonadotropisk hemmende aktivitet,

eller andre verdifulle steroidale hormone egenskaper, eller som mellomprodukter for slike legemidler. Forbindelser med struktur (I) kan f.eks. reduseres med et borhydrid for å gi den tilsvarende 3-ol som eventuelt kan acyleres for å gi 3-acyloksy-forbindelsen. Denne fremgangsmåte er beskrevet i fransk patent nr 1 566 154.

Det er funnet at egenskapene for legemiddelpreparatene i alminnelighet er overlegne overfor eller forskjellige fra egenskapene for de tilsvarende forbindelser med en 13-metylgruppe. Forskjellen i egenskaper mellom produktene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og de tilsvarende 13-metylforbindelser er imidlertid ikke bare en gradsforskjell, men også en kvalitativ forskjell.

Særlig er det iakttatt at homologering med et ytterligere karbonatom i 18-stillingen (slik at man får en 13-etylgruppe) i alminnelighet resulterer i at de verdifulle egenskaper for de tilsvarende 13-metylforbindelser beholdes og økes. Produkter fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen med n-propyl eller n-butyl i 13-stillingen oppviser i alminnelighet mindre aktivitet, men er fremdeles verdifulle, fordi de oppviser særlige aktiviteter som er forskjellige fra de som oppvises av de tilsvarende 13-metylforbindelser.

PROGESTATIONAL AKTIVITET

Måling av progestational aktivitet ved Claubergmetoden etter Elton og Edgren, Endocrinoloqy, 1958, 6_3, 464, har gitt de følgende resultater:

(+)-13B-metylforbindelsen som er angitt for sammenlignings skyld, er ett av de mest aktive progestationale midler som hittil er kjent. Aktivitetene av 13B-etylforbindelsene er bemerksesverdige, særlig da de aktive (+)-enantiomerer vil ha tilsvarende høyere aktivitet.

PITUITÆR GONADOTROPISK HEMMENDE AKTIVITET

Ved et forsøk for å måle pituitær blokade-aktivitet fjernes eggstokken på den ene siden hos voksne hunnrotter, og disse behandles daglig i 14 dager med forsøksforbindelsen. Ved autopsi den 15. dag fjernes den gjenværende eggstokk (den venstre) og veies. Hemikastrering frigjør delvis det hypotalamiskpituitære system

fra eggstokksekresjonen, sommåles på grunnlag av en kompenserende

overvekst (hypertrofi) av den gjenværende eggstokk. Aktive forbindelser hindrer denne overvekst, sannsynligvis ved å blokkere gonadotrofinsekresjonen. De følgende resultater ble oppnådd ved dette forsøk:

(+)-13B-metylforbindelsen anvendes som standard for sammenligning og de angitte resultater viser en bemerkelsesverdig øket aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, særlig i betraktning av at de er racemater.

ØSTROGEN-ANTAGONISTISK AKTIVITET

Østrogen-antagonistisk aktivitet som målt ved musvaginal-smøreprøven etter Edgren, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 1960, 105, 252 ga følgende resultater:

Steroidketoner ifølge oppfinnelsen som har en 5,10-etylenbinding, er også verdifulle som kjemiske mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende 4,9(10)-dien-3-oner, som beskrevet i svensk patent nr 330 381.

Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler, hvor temperaturangiveIsene er i °C. Infrarøde absorpsjonsdata (IR) henviser til maksimalverdier gitt i cm~^, og ultrafiolette absorps jonsdata (UV) henviser til maksimalverdier gitt i nya med tallet i parentes som angir molekylære ekstihksjonskoeffisienter ved disse bølgelengder.

EKSEMPEL 1

FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALE FOR EKSEMPLENE 4 OG 7.

(±)-13B-etyl-3-metoksygona-2,5(10)-dien-17-on (8 g) ble tilsatt under omrøring til litiumkloracetylid (fremstilt fra litiummetyl, 5,53 g, og cis-1,2-dikloretylen, 16,9 g) i eter (lOO ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur, helt i vann og produktet ble isolert ved hjelp av eter. Det erholdte faste materiale ble utgnidd med varm metanol, avkjølt og det krystallinske, faste materiale ble filtrert fra som rå (±)-17a-kloretynyl-13B-etyl-3-metoksygona-2,5(10)-dien-17B-ol (4,5 ml); IR: 3390, 2200, 1695, 1670.

EKSEMPEL 2

FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALE FOR EKSEMPLENE 5 OG 8.

(±)-3-metoksy-13B-n-propylgona-2,5(10)-dien-17-on (8 g)

i eter (250 ml) ble tilsatt under omrøring under nitrogen til litiumkloracetylid (fra litiummetyl, 5,53 g), og cis-dikloretylen, 16,9 g) i eter (300 ml). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur, og oppløsningen avkjølt under anvendelse av et bad ved -70°C, mettet vandig ammoniumklorid (50 ml) ble derpå tilsatt dråpevis, fulgt av vann (200 ml), og blandingen lot man henstå for å oppnå romtemperatur. Eterlaget ble fraskilt, vasket med vann, tørket og inndampet og man fikk et residuum som ble omkrystallisert fra metanol så at man fikk (±)-17a-kloretynyl-3-metoksy-13B-n-propylgona-2,5(lO)-dien-17B-ol (2,5 g), sm.p. 110-116°C; IR: 2200, 1685, 1660.

••v'"- EKSEMPEL 3

p,. v.. FREMSTILLING AV UTGANGMATERIALE FOR EKSEMPLENE 6 OG 9.

Til litiummetyl (94,6 g) i eter (300 ml) ble tilsatt cis-kbretylen (11 g) i løpet av én time, etterfulgt av (±)-13B-etyl--D-homp-3.-metpksygona-2, 5 (10)-dien-17a-on (12 g) suspendert i eter (200 ml), ved romtemperatur under omrøring. Blandingen ble derpå avkjølt i et isbad og mettet vandig ammoniumklorid (250 ml) ble tilsatt dråpevis. Det fraskilte eterlag ble vasket, tørket og inndampet; Utgnidning av det krystallinske residuum med kokende metanol (100 ml) ga (<+>)-17aa-kloretynyl-13B-etyl-D-homo-3-metoksygona-2,5(10)-dien-17aB-ol (13 g), sm.p. 120-126°C (spaltn.), IR: 3340, 2200, 1695, 1670.

EKSEMPEL 4

(±)-17a-kloretynyl-13B-etyl-3-metoksygona-2,5(10)-dien-17B-ol (2,5 g) ble tilsatt tii en blanding av metanol (100 ml), dioksan (200 ml) og oksalsyre (dihydratet, 2 g) og blandingen ble omrørt i 2 timer. Derpå ble tilsatt vann og produktet ble isolert ved hjelp av eter. Suksessiv krystallise-

ring fra en blanding av etylacetat og heksan, og fra acetonitril ga (+)-17a-kloretynyl-13B-etylgon-5(lO)-en-17B-ol-3-on (1,9 g),

sm.p. 110-114°C; IR: 3390, 2200, 1710. Omkrystallisering av en prøve for analyse fra en blanding av eter og heksan økte smelte-punktet til 115-120°C).

(Funnet: 73,2% C, 8,0% H, 9,7% Cl

<C>21<H>27°2Cl krever: 72,8% c' 7,85%H,10,2% Cl).

EKSEMPEL 5

Oksalsyre (dihydratet, 1,2 g) i vann (10 ml) ble tilsatt under omrøring til (±)-17a-kloretynyl-3-metoksy-13B-n-propylgona-2,5(10)-dien-17B-oI (1,0 g) i isopropylalkohol (150 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 2 timer, helt i vann og ut-felningen filtrert fra og tørket som rå (±)-17a-kloretynyl-13B-n-propylgon-5(10)-en-17B-ol-3-on, sm.p. 145-150°C. Dette ble renset ved oppløsning av en del i benzen etterfulgt av kromatografi på silikagel; utvaskning med en blanding av benzen og eter fulgt av fjernelse av oppløsningsmiddel og omkrystallisering fra en blanding av eter og heksan ga den rå forbindelse (0,35 g), sm.p. 174-176°C;

IR: 3470, 2210, 1715.

(Funnet: 73,5% C, 8,4% H

<C>22<H>29°2Cl krever: 73,2% C, 8,1% H).

EKSEMPEL 6

(±)-17aa-kloretynyl-13B-etyl-D-homogona-2,5(10)-dien-17aa-ol (2,5 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt til metanol

(80 ml) som'inneholdt vann (10 ml) og oksalsyremonohydrat (1,75 g).

Et fast materiale ble utfelt nesten øyeblikkelig; ytterligere tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt, og blandingen omrørt under nitrogen i 45 minutter. Den resulterende klare oppløsning ble helt ivsaltoppløsning og produktet isolert ved hjelp av eter og omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan for å gi (±)-17aa-klor-etynyl-138-etyl-D-homogon-5(10)-en-17a6-ol-3-on (1,4 g), sm.p. 150 - 154°C; IR: 3480, 2210, 1715.

EKSEMPEL 7

Rå (±) -17a-kloretynyl-13B-etyl-3-metoksygona-2,5(10) - dien-178-ol (3 g, erholdt som beskrevet i eksempel 1) ble omrørt i metanol (36 ml) som inneholdt 11 N saltsyre (2,4 ml) og vann

(1,6 ml) i 30 minutter. Derpå ble tilsatt vann og produktet isolert ved hjelp av eter og renset ved å ta det opp i benzen og kromatografering av den resulterende oppløsning på nøytralt aluminiumoksyd; utvasking med eter og omkrystallisering av det isolerte produkt fra en blanding av etylacetat og heksan ga (±)-17a-kloretynyl-13B-etylgon-4-en-17B-ol-3-on (1 g), sm.p. 183-184°C (spaltn.), efter forutgående smeltning med pånystivning ved 152-154°C. Prøver erholdt ved omkrystallisering av det kroma-tograferte materiale fra en blanding av metanol og vann (3 deler til 1 av volum) hadde sm.p. 187-190°C (spaltn.); UV: 240 (16.800); IR: 3280, 2200, 1655;

(Funnet: 72,7% C, 7,8% H, 10,2% Cl.

C21<H>27°2C1 krev6r: 12' 7°/ o c 7,8% H, 10,2% Cl).

EKSEMPEL 8

Rå (±) -17c£-kloretynyl-13B-n-propyl-3-metoksy-gona-2,5(10) - dien-178-ol (5,5 g, erholdt som beskrevet i eksempel 2) ble omrørt i metanol (90 ml) inneholdende isopropylalkohol (10 ml) og vann

(4 ml) med 11 N saltsyre (6 ml) i 30 minutter under nitrogen. Blandingen ble derpå fortynnet med vann, produktet isolert ved hjelp av eter og renset ved å ta det opp i benzen og å kromatografere "den resulterende oppløsning på aktivert valke jord. Utvasking med benzen som inneholdt en liten mengde eter og isolering av produktet fulgt av omkrystallisering fra en blanding av etylacetat og heksan ga (±)-17a-kloretynyl-13B-n-propylgon-4-en-17B-ol-3-on (1,1 g) , sm.p. 179-81°C; UV: 240 (16.900); IR: 3460, 2200, 1670.

(Funnet: 73,5% C, 8,2% H, 9,9% Cl.

<C>22<H>29°2C1 krever: 73,2% C, 8,1% H, 9,8% Cl).

EKSEMPEL 9

(±)-17aa-kloretynyl-13B-etyl-D-homo-3-metoksygona-2,5(10)-dien-17a«-ol (13 g) ble suspendert i metanol (180 ml) som inneholdt tetrahydrofuran (15 ml), dioksan (15 ml),vann (8 ml) og konsentrert saltsyre (12 ml) og blandingen ble omrørt under nitrogen i 45 minutter. Den resulterende klare oppløsning ble helt i saltoppløs-

ning og produktet isolert ved hjelp av eter; omkrystallisering fra en blanding av etylacetat og heksan ga (±)-17aa-kloretynyl-13B-etyl-D-homogon-4-en-17a8-ol-3-on (7,4 g) , sm.p. 204-6°C;

UV: 240 (16.800); IR: 3450, 2215, 1670.

(Funnet: 73,5% C, 8,1% H, 9,6% Cl.

<C>22<H>29°2Cl krever: 73,2% C, 8,1% H, 9,8% Cl).

EKSEMPEL 10

(±)-17a-kloretynyl-13B-etylgon-4-en-17B-ol-3-on (0,5 g)

ble tilsatt til 2,3-dihydropyran (5 ml) som inneholdt benzen (0,8 ml) og toluen-p-sulfonsyrembnohydrat (0,014 g), og blandingen ble opphetet til kokepunktet og holdt ved denne temperatur inntil oppløsningen var fullstendig. Oppløsningen ble derpå avkjølt til romtemperatur og holdt i 16 timer ved denne temperatur, hvorefter den ble fortynnet med eter og vasket med mettet vandig natriumbi-karbonat, derefter med vann og så med saltoppløsning. Inndampning av det tørkede oppløsning og krystallisering av residuet fra heksan ga (±)-17a-kloretynyl-13B-etyl-17B-(2'-tetrahydropyranyloksy)gon-4-en-3-on (0,36 g), sm.p. 125-31°C.

(Funnet: 72,4% C, 8,1% H, 8,2 % Cl.

C26<H>35<0>3<C>1 krever: 72,45% C, 8,2% H, 8,2% Cl).

EKSEMPEL 11

FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALE FOR EKSEMPEL 12

(±)-17a-kloretynyl-13B-etylgon-4-en-176-ol-3-on (3,0 g), eddiksyreanhydrid (48 ml), acetylklorid (24 ml) og pyridin (2,4 ml) ble opphetet sammen under tilbakeløpskjøling i to timer. Det gjenværende acyleringsmiddel og oppløsningsmiddel ble inndampet under redusert trykk og residuet fordelt mellom vann og en blanding av benzen og eter; den organiske fase ble vasket, tørket og inndampet så at man fikk rå krystallinsk (±)-17a-kloretynyl-3,17B-diacetoksy-138-etylgona-3,5-dien. En prøve efter utgnidning med kald eter, filtrering og vasking med heksan, hadde sm.p. 177-80°C;

IR: 2220, 1755, 1740, 1670; UV: 236 (18.800).

EKSEMPEL 12

Til (±)-kloretynyl-3,17B-diacetoksy^l3B-etyl-gona-3,5-

dien (ca. 2,5 g) oppløst i metanol (70 ml) og tetrahydrofuran (70 ml) under nitrogen og avkjølt til 0°C ble tilsatt en 2%

oppløsning metanolisk kaliumhydroksyd (200 ml) og blandingen ble

omrørt ved 0°C i én time. Oppløsningen ble derpå helt i salt-oppløsning, den resulterende suspensjon gjort sur med 10% vandig saltsyre og produktet isolert ved hjelp av eter, tatt opp i benzen som inneholdt en liten mengde lettbensin, og oppløsningen filtrert gjennom nøytralt aluminiumoksyd. Inndampning av oppløs-ningsmidlet og omkrystallisering fra en blanding av eter og heksan ga (±)-17B-acetoksy-17a-kloretynyl-13S-etylgon-4-en-3-on (1,27 g), sm.p. 185-7°C; IR: 2215, 1740, 1670; UV: 240 (16.900).

(Funnet: 71,0% C, 7,7% H,

C23H29°3Cl krever: 71'°% C' 7'5% H)•

EKSEMPEL 13

FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALE FOR EKSEMPEL 14

En blanding av (±)-17a-kloretynyl-13B-etylgon-4-en-17B-ol-3-on (3,0 g), n-heptansyreanhydrid (50 ml), pyridin (2,4 ml)

og n-heptanoylklorid (25 ml) ble opphetet ved 100°C i 3 1/2 time og avkjølt; fast pyridiniumsalt ble filtrert fra og det gjenværende acyleringsmiddel og pyridin ble destillert fra ved 0,5

mm Hg, så at man som residuum fikk (±)-17a-kloretynyl-3,17B-diheptanoyloksy-13B-etylgona-3,5-dien (3,7 g) en liten mengde av dette ble krystallisert fra metanol som et voksaktig fast materiale, sm.p. 56-65°C; IR: 2880, 2220, 1735.

EKSEMPEL 14

Til (±)-17a-kloretynyl-3,17B-diheptanoyloksy-13B-etyl-gona-3,5-dien (3,5 g) oppløst i metanol (360 ml) under nitrogen og avkjølt til 0°C ble tilsatt en 2% oppløsning av metanolisk kaliumhydroksyd (120 ml) og blandingen ble omrørt ved 0°C i to timer. Den resulterende oppløsning ble helt i mettet saltoppløsning, og produktet isolert ved hjelp av eter som en gummi, som ble tatt opp i benzen, som inneholdt en liten mengde eter, og filtrert gjennom nøytralt aluminiumoksyd, og (±)-17a-kloretynyl-138-etyl-17B-heptanoyl-oksygen-4-en-3-on ble isolert som en ikke-krystalli-serbar gummi (3,7 g).

EKSEMPEL 15

13B-etyl-6-metyl-3-metoksygona-2,5(10)-dien-17-on (2 g) ble under omrøring satt til litiumkloracetylid (fremstilt fra litiummetyl, 1,4 g og cis-1,2-dikloretylen, 4,2 g) i eter (25 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 4 timer, avkjølt i et

isbad og dekomponert ved tilsetning av vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket, tørret og inndampet for å gi et residuum bestående av 13B-etyl-6-metyl-3-metoksy-176-hydroksy-17a-kloretynyl-gona-2,5(10)-dien. Residuet ble omrørt med konsentrert saltsyre (2,4 ml) i vann (1,6 ml) og metanol (36 ml) i 2 timer. Vann ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert i eter. Eteroppløs-ningen ble vasket, tørret og inndampet, og residuet ble krystallisert fra eter for å gi 13B~etyl-6-metyl-17B-hydroksy-17a-klor-etynylgon-4-en-3-on (0,6 g), sm.p. 172-175°. IR 3,0, 4,53, 6,01, 6,17, 930^.

Analyse:

Beregnet for C22<H>2<g>02Cl: C: 73,21%; H: 8,09%.

Funnet: C: 73,50%; H: 8,33%.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive

steroid-ketoner med 17-halogenalkynylgrupper og av den generelle formel hvor hver gruppe R er hydrogen eller en alkylgruppe inneholdende opptil 5 karbonatomer, R"*" er en n-alkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer, R 2 er en halogenalk-l-ynylgruppe inneholdende opptil 5 karbonatomer og i trans-konfigurasjon i forhold til R 1 , OR 3er en hydroksygruppe, en foretret hydroksygruppe med opptil 5 karbonatomer, fortrinnsvis en tetrahydropyranyloksygruppe, eller en acyloksygruppe med opptil 19 karbonatomer, Q er en metylen- eller etylengruppe, substituentene på de tertiære karbonatomer i ringen C er i trans-anti-transkonfigurasjon, og ringen A inneholder en dobbeltbinding i 4(5)- eller 5(10)-stillingen,karakterisert ved at man hydrolyserer et steroidketon-derivat med den generelle formel 12 3 hvor R, R , R , R , Q og konfigurasjonen av ringen C er som ovenfor angitt, og X betyr en syre-hydrolyserbar, beskyttet 3-oksogruppe, som inneholder en organisk gruppe bundet til ringen A gjennom oksygen, svovel eller nitrogen i kombinasjon med en dobbeltbinding forbundet med 5-stillingen, og med eller uten en annen dobbeltbinding forbundet med 3-stillingen, under lempelige betingelser til et gon-5(10)-en-3-on eller under kraftige betingelser til et gon-4-en-3-on, og eventuelt isomeriserer man et gon-5(10)-en-3-on produkt til et gon-4-en-3-on produkt, eller eventuelt foretrer eller acylerer man et produkt hvor OR"* er hydroksy, og eventuelt hydrolyserer man selektivt et 3-enol<«->acylat erholdt ved acyleringen.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man som utgangsmateriale anvender et 3-alkoksy-2,5(10)-dien.

3. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 og 2, karakterisert ved at man anvender et utgangsmateriale 1 2 hvor hver R er hydrogen, R er en etylgruppe, R er en kloretynylgruppe, R<3> er hydrogen, og Q er en metylen- eller etylengruppe.