NO152079B - Tannfyllingsmaterialer paa basis av organiske kunststoffer i pastoes form - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktivt 3-(3'-dimetylaminopropyli-(len)-dibenzo (a, d) cyclohepta-l,4-dien-N-oksyd eller syreaddisionssalter herav.

Den foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av 3-(3'-di-metylaminopropyliden)-dibenzo (a,d) cyc-lohepta-l,4-dien-N-oksyd som i det følgen-de kalles amitriptylin-N-oksyd med formelen:

eller syreaddisjonssalter herav.

Det har vist seg at dette hittil ukjente

stoff er verdifullt som legemiddel, spesielt

ved behandling av endogene depressjonstil-stander, da det har en sedativ effekt, men

i motsetning til de vanligst anvendte anti-depressiva ikke har noen anticholinerisk

effekt, hvilket betyr at ved dets anvendelse

unngås endel generende bivirkninger.

Amitriptylin-N-oksyd fremstilles ifølge

oppfinnelsen ved at en forbindelse med

formelen:

hvor R betegner et halogenatom eller gruppen -N(CHS)9, omsettes med dimetylhydroksylamin, hvis R er halogen, eller med hydrogenperoksyd, hvis R er gruppen -N(CH.,)2, hvoretter reaksjonsproduktet isoleres som sådant eller i form av et syre-addisjonssalt.

Omsetning skjer hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel. Ved omsetning med dimetylhydroksylamin er således aceton velegnet som oppløsningsmid-del, og videre skjer omsetningen fortrinns-vis under tilsetning av et syrebindende stoff, f. eks. kaliumkarbonat.

Ved omsetningen med hydrogenperoksyd er metanol eller andre lavmolekylære alkoholer hensiktsmessige oppløsningsmid-ler.

Til belysning av amitriptylin-N-oksy-dets sedative virkning er det utført følgen-de forsøk.

Nedgangen i motorisk aktivitet etter intraperitoneal inngivning av amitriptylin-N-oksyd i en dose på 20 mg/kg legemsvekt ble bestemt ved kryssforsøk på 6 rotter av hankjønn sammenlignet med en kontroll på 6 andre rotter av hankjønn som intra-peritonealt fikk inngitt samme mengde fysiologisk saltvann. Rottenes gjennom-snittsvekt var 236 g. I arbitrært valgte enheter var kontrollens samlede motoriske aktivitetsmasse 13 timer etter inngivning 228 enheter, mens de andres samlede motoriske aktivitetsmasse etter et tilsvarende tidsrom bare var 183 enheter, altså en nedgang på 45 enheter.

Til sammenligning kan det anføres at det tilsvarende forsøk med det kjente N-(3-dimetylaminopropyl) -iminodibenzyl i form av hydrokloridet ga en nedgang i den samlede motoriske aktivitetsmasse på 96 enheter.

Sedativvirkningen av amitriptylin-N oksyd er således noe mindre enn det kjente stoffs. Til gjengjeld er imidlertid den anti-cholinerge effekt meget kraftig nedsatt i forhold til det kjente stoffs, hvilket frem-går av nedenstående tabell over den spasmolytiske effekt på isolerte tynntarmstyk-ker av marsvin. I tabellen er det videre an-gitt effekten av selve amitriptylinets hyd-roklorid, idet den for alle tre stoffers ved-kommende er satt i forhold til det kjente spasmolytikum 2-dimetylaminoetylbenz-hydryleter, hvis spasmolytiske virkning er satt lik 1.

Som det sees, atskiller det her omhand-lede stoff seg tydelig fra sammenlignings-stoffene ved kun å ha en ganske svak spasmolytisk effekt. Det er især bemer-kelsesverdig at effekten overfor de med acetylcholin fremkalte spasmer er så svak, idet acetylcholin jo er den kjemiske for-midler i det parasympatiske nervesystem, som således må antas ikke å påvirkes av det her omtalte stoff.

Med hensyn til toksisiteten står de tre stoffer i tabellen noenlunde likt, idet den-ne i tabellens rekkefølge er henholdsvis 110 mg/kg, 88 mg/kg og 80 mg/kg bestemt ved intraperitoneal inngivning på mus.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal ytterligere belyses ved følgende ek-sempler:

Eksempel 1.

31,1 g (0,1 mol) 3-(3'-dimetylamino-propyliden)-dibenzo (a,d)-cyclohepta-l,4-dien HC1 oppløses i vann, og basen frigjø-res ved tilsetning av en 28 pst.'s vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Den utskilte base suges fra, vaskes med vann og oppløses i 100 ml metanol. Til oppløsnin-gen settes 31 ml 30 pst.'s hydrogenperoksyd.

Etter henstand i 7 dager fortynnes med

200 ml vann og det meste av metanolen

avdampes i vakuum. De utskilte krystaller

suges fra, vaskes med vann og tørkes, hvor-ved det fremkommer 27 g amitriptylin-N-oksyd, 2 H,0 med smeltepunkt 102—103°C. I vannfri tilstand er smeltepunktet 228— 230°C.

Ved oppløsning av N-oksydet i aceton og tilførsel av hydrogenklorid til svakt sur reaksjon utfelles hydrokloridet som et hvitt krystallinsk stoff med smeltepunkt 172—173,6°C.

Eksempel 2.

31,3 g 3-(3'-brompropyliden)-dibenzo (a,d)-cyclohepta-l,4-dien, 7,3 g dimetylhydroksylamin og 14 g kaliumkarbonat i 200 ml aceton kokes under tilbakeløp i 6

timer. Det utskilte N-oksyd frafiltreres,

vaskes først med aceton og deretter med

vann, deretter omkrystalliseres det fra en

blanding av metanol og aceton (1:3). Ut-byttet er 22 g hvite krystaller med smeltepunkt 228—230°C.

Utgangsstoffet i eksempel 1 kan på kjent måte fremstilles fra dibenzo(a,d)-cyclohepta-l,4-dien-5-on ved Grignarder-ing med 3-dimetylaminopropylmagnesium-klorid, hydrolyse og vannavspaltning fra

det dannede karbinol. En halogenering av

det derved frembragte stoff med hydrogen-bromid gir utgangsstoffet i eksempel 2.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(3'-dimetylamlno-pro-pyliden)-dibenzo (a,d)-cyclohepta-l,4-dien-N-oksyd med formelen

   eller syreaddisjonssalter herav, kar ak -| teri sert ved at en forbindelse med formelen: hvor R betegner et halogenatom eller gruppen -N(CH3)2 omsettes med dimetylhydroksylamin hvis R er halogen, eller med hydrogenperoksyd hvis R er gruppen -N(CH3)2, hvoretter reaksjonsproduktet isoleres som sådant eller i form av et syre-addisjonssalt.