NO146466B

NO146466B - Fremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt propanolamin, metoprolol

Info

Publication number: NO146466B
Application number: NO793121A
Authority: NO
Inventors: Soini Kanerva Huhta; Lasse Antero Koskenniska
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1979-09-28
Filing date: 1979-09-28
Publication date: 1982-06-28
Also published as: NO146466C; NO793121L

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt propanolamin, metoprolol.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte

for fremstilling av l-isopropylamino-3-[4-(2-metoksyety1)fenoksy]-2-propanol eller metoprolol med formelen

og syreaddisjonssalter derav.

Metoprolol er et såkalt Ø-reseptorblokkerende middel.

De fleste 3_reseptorblokkerende midler har den ulempe at de

ikke bare blokkerer hjertets ^-reseptorer, men også 3-reseptorene i blodkar og lunger. Metoprolol er derimot hjertespesifikk,

og er derfor et viktig legemiddel innen hjerteterapieh.

Fremstillingen av metoprolol er kjent, f.eks. fra svensk patent 354.851, der 12 analogifremgangsmåter for dens fremstilling er beskrevet. Felles for disse metoder er at de alle angår fremstillingen av propanolsidekjeden.

Foreliggende oppfinnelse karakteriseres ved at et propanolaminderivat med formelen

reduseres med natriumborhydrid til metoprolol. Aminderivatet III er en kjent forbindelse (Acta Pharmacol. et Toxicol. 19 75 , 36 , suppl. V, 125). Norsk patent 145.402 angår en fremgangsmåte der tilsvarende ketoforbindelse med formelen

reduseres med natriumborhydrid til metoprolol under sterkt sure betingelser, hvor det som syrer anvendes trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Det er nu overraskende funnet at det er enda fordelaktigere å anvende alkoholmellom-produktet III som utgangsmateriale.

Ifølge publikasjonen G.W. Gribble, R.M. Leese, Synthesis 1977, 172 er det kjent at keto- og alkoholgrupper kan reduseres med natriumhydrid i trifluoreddiksyre til en metylengruppe. Imidlertid lykkes reduksjonen tilfredsstillende bare med benz-hydrolderivater, men ikke f.eks. med a-metyl-benzylalkohol. Sammenlignet med teknikkens stand er det altså overraskende at mellomproduktet III, som er en substituert a-metoksymety1-benzylalkohol, kan reduseres med godt utbytte under tilsvarende forhold. Metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre er tidligere ikke anvendt som reagens ved reduksjon med natriumborhydrid.

Det er således karakteristisk for fremgangsmåten

ifølge oppfinnelsen at alkoholgruppen -CH-0H i 4-substituenten i fenylgruppen i fenoksypropanolamin-forbindelsen III reduseres med natriumborhydrid under sterkt sure betingelser via karbo-kationet IV til en metylengruppe. Som sure reagenser anvendes trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.

Reaksjonen kan beskrives med følgende formelskjerna:

Sammenlignet med reduksjonen av ketoforbindelsen V

med natriumborhydrid har foreliggende fremgangsmåte følgende fordeler:

- utbyttene er merkbart høyere

- i det siste trinn er såvel natriumborhydrid- som syremengdene mindre - av ovennevnte årsaker forbedres lønnsomheten på en avgjørende måte.

Utgangsmaterialet III fremstilles f.eks. ved å hydrogenere 4-hydroksy-w-metoksyacetofenon med en liten mengde natriumborhydrid i etanoloppløsning til tilsvarende alkohol (I)

som ikke behøver å isoleres. Den omsettes med natriummetoksyd og epiklorhydrin, hvorved man med kvantitativt utbytte får en blanding av l-klor-3-[4-(l-hydroksy-2-metoksyetyl)fenoksy]-2-propanol og 1,2-epoksy-3-[4-(l-hydroksy-2-metoksyetyl)fenoksy]-propan (Ila og Ilb). Blandingen omsettes ved konvensjonelle metoder med isopropylamin, hvorved man får.l-isopropylamino-3-[4-(l-hydroksy-2-metoksyetyl)fenoksy]-2-propanol (III) med et utbytte på 78%. Forbindelsen III oppnås i form av en olje som langsomt krystalliserer. Smeltepunkt 65-67°C.

Reduksjonen av forbindelsen III med natriumborhydrid utføres ved en temperatur på ca. 0°C i trifluoreddiksyre, som kan fortynnes med et egnet inert organisk oppløsningsmiddel så som metylenklorid, eller i et inert oppløsningsmiddel til hvilket metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre tilsettes.

Oppfinnelsen beskrives nærmere i følgende eksempler:

Eksempel 1

26,5 g l-isopropylamino-3-[4-(l-hydroksy-2-metoksyetyl)-fenoksy]-2-propanol (III), 100 ml metylenklorid og 5,0 g natriumborhydrid innføres i en reaksjonskolbe og nedkjøles til ca. 0°C. Til blandingen settes dråpevis 50 ml trifluoreddiksyre, og det

hele blandes ved 0°C i 2 timer hvorefter temperaturen får stige til romtemperatur. 300 ml vann tilføres, og pH justeres høyere enn 10 med natriumhydroksyd. Metylenkloridskiktet fraskilles, vaskes med vann og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra heptan, hvorved man får 23,2 g metoprolol-base (95,3%), smeltepunkt 44-45°C. Når denne på vanlig måte overføres til hydroklorid, fås et produkt med smeltepunkt 82-83°C.

Eksempel 2

26,5 g utgangsmateriale III, 100 ml metylenklorid og 6,0 g NaBH^ nedkjøles til 0°C. 50,0 g metansulfonsyre tilsettes porsjonsvis, og man fortsetter som i eksempel 1. Utbytte 2 2,1 g metoprolol-base (90,3%), sm.p. 41-42°C.

Eksempel 3

26,5 g utgangsmateriale III, 200 ml metylenklorid,

10,0 g NaBH4 og 70,0 g p-toluensulfonsyre behandles som i eksempel 1. Utbytte 18,5 g metoprolol (79,5%), sm.p. 42-43°C..

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av 1-isopropylamino-3-[(4-(2-metoksyetyl)fenoksy]-2-propanol med formelen:

og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, som er en. modifikasjon av fremgangsmåten ifølge hovedpatentet, 145.402,karakterisert ved at 1-isopropylamino-3-[4-(l-hydroksy-2-metoksyetyl)fenoksy]-2-propanol hydrogeneres med natriumborhydrid ved en temperatur på ca. 0°C i et inert opp-løsningsmiddel i nærvær av trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, hvorved det dannes l-isopropylamino-3-. [4-(2-metoksyetyl)fenoksy]-2-propanol, som ved konvensjonelle metoder kan overføres til syreaddisjonssalter.