NO138658B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutisk aktive piperidinderivater og deres salter - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme fluorholdige benzodiazepinderivater.

Nærværende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av fluorholdige benzodiazepinderivater, som kan anskueliggjøres ved den følgende generelle formel:

hvor R, og R3 betyr hydrogen eller lavere alkyl-gruppe og en av de

med R3 betegnete substituenter betyr en trifiuormethylgruppe og den annen

hydrogen

og sure addisjonssalter av disse forbindelser.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen er karakterisert ved at man omsetter et halogenid med den generelle formel: hvor Rt og R:i har foranstående betydning og X betyr halogen,

med ammoniakk eller et primært amin, med formelen R,-NH2, hvor R2 har foranstående betydning, hvorved en struktur-endring inntrer i molekylet og pyrimidin-ringen utvides til en 1,4-diazepinstruktur, og at man, hvis ønsket, overfører det erholdte produkt til et syreaddisjonssalt.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen gjennomføres fortrinnsvis ved romtemperatur i vann eller et organisk oppløsnings-middel, som lavere alifatiske alkoholer, dioxan eller tetrahydrofuran. Det primære amin er et lavere alkylamin, som methylamin, ethylamin, propylamin eller isopro-pylamin.

Saltdannelsen kan gjennomføres f. eks. med mineralsyrer som halogenhydrogen-syrer, f. eks. klorhydrogensyre, eller svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre.

De forbindelser som tilsvarer foranstående formel II er nye, men for hvilke det ikke kreves spesiell beskyttelse. Frem-gangsmåtene for disses fremstilling kan tas ut av de etterfølgende utførelsesek-sempler, som i detalj åpenbarer deres syn-tese (jfr. norsk patent nr. 99 734).

Sluttproduktene etter fremgangsmåten etter oppfinnelsen oppviser sedative egenskaper og kan anvendes som berolig-elsesmidler eller muskelavslapningsmidler. De egner seg også som antikonvulsive mid-ler. Administreringen av basene og saltene skjer på etter farmasøytisk praksis vanlig måte.

De etterfølgende eksempler anskuelig-gjør fremgangsmåten etter oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i C°.

Eksempel 1 :

0,5 g 2-klormethyl-4-fenyl-6-trifluor-methyl-kinazolin-3-oxyd behandles med 10 ml av en mettet oppløsning av ammoniakk i methanol. Man lar reaksjonsblandingen henstå ved romtemperatur i 5 timer, fortynner den derpå med ether og vasker 3 ganger med vann. Etheroppløsningen skilles fra og tørkes over natten. Man fordam-per oppløsningsmidlet i vakuum og krystalliserer resten om fra benzol-hexan. Man får 7-trifluormethyl-2-amino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd i form av hvite nåler, som smelter ved 229—231°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 80 g natriumnitrit tilsettes langsomt under omrøring til 460 ml konsentrert svovelsyre. Etter oppvarmning til 70° får man en klar oppløsning. Denne oppløsning av-kjøles og tilsettes ved en temperatur på mellom 10 og 20° langsomt med 200 g 2-klor-5-trifluormethyl-anilin. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 20° og hel-les derpå i en blanding av 200 g natriumklorid og 1,6 kg is. Man filtrerer det over-skytende natriumklorid fra og tilsetter filt-ratet en oppløsning av 280 g sinkklorid i 300 ml vann, hvorved et sinkklorid-dob-beltsalt av den tilsvarende diazonforbin-delse skiller seg fra. Etter henstand over natten ved 0° filtrerer man dobbeltsaltet fra og vasker med en kald mettet saltopp-løsning.

Til en oppløsning av 120 g natrium-cyanid og 72 g cuprocyanid i 300 ml vann tilsetter man under omrøring og avkjøling med is 291 g av det våte sinkklorid-dob-beltsalt. Etter tilsetningen av 24 g natrium-carbonat omrøres reaksjonsblandingen først i 1 time ved 20°, derpå i ytterligere V2 time ved 70°. Reaksjonsblandingen av-kjøles og ekstraheres med ether, hvorved man får rått 2-klor-5-trifluormethyl-ben-zonitril. Dette renses ved dampdestillasjon og krystallisasjon av den organiske del av destillatet fra hexan. Den rene forbindelse smelter ved 39—40°.

Til en oppløsning av fenylmagnesium-bromid, som man fremstiller fra 9,5 g mag-nesium, 58,5 g bromben2;ol og 500 ml vann-fri ether, tilsetter man under omrøring en oppløsning av 39 g 2-klor-5-trifluormethyl-benzonitril i 200 ml benzol. Man destillerer 400 ml av oppløsningsmidlet av, og opp-varmer reaksjonsblandingen i 16 timer under tilbakeløp. Man spalter Grignard-kom-plekset med 40 g ammoniumklorid og 200 g is og ekstraherer blandingen med benzol. Fra benzoloppløsningen faller ved tilsetning av 40 ml konsentrert saltsyre 2-klor-5-trifluormethylbenzofenoniminhydroklo-rid ut. Det filtreres fra, vaskes med benzol og tørkes i vakuum; s. p. 248—251°. 60 g 2-klor-5-trifluormethyl-benzofe-noniminhydroklorid oppvarmes over natten med en blanding av 300 ml toluol og 300 ml 25 %'s svovelsyre under omrøring og til-bakeløp. Toluolsjiktet skilles fra, vaskes med vann, tørkes og dampes inn i vakuum. Resten krystalliserer man fra hexan, hvorved man får rent 2-klor-5-trifluorme-thyl-benzofenon med smeltepunkt 39—40°. 50 g 2-klor-5-trifluormethyl-benzo-fenon og 500 ml konsentrert ammoniakk omsettes i et lukket kar i 10 timer ved 140° i nærvær av 10 g cuproklorid som katalysator. Reaksjonsproduktet ekstraheres med ether, etherekstraktet dampes inn i vakuum og resten oppløses i hexan. Den erholdte oppløsning renses ved kromato-grafi til den 10-dobbelte mengde nøytralt aluminiumoxyd (Brockmannaktivitet II). Ved eluering med en hexan/ether-blanding (1:1) og fordampningen av oppløsnings-midlet får man 2-amino-5-trifluormethyl-benzofenon som omkrystallisert fra hexan gir gullige krystaller med smeltepunkt 81 —82°.

13,3 g 2-amino-5-trifluormethyl-benzo-fenon i 60 ml ethanol oppvarmes i 24 timer med 6 g hydroxylamin-hydroklorid under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen innstilles på ca. pH 6 ved tilsetningen av en oppløs-ning av 12 g natriumacetat i 100 ml vann. Blandingen ekstraheres med ether, hvorved man får en olje, som ved gjentatt krystallisasjon fra en blanding av ether og

hexan gir 2-amino-5-trifluormethyl-benzo-fenon-oxim med smeltepunkt 175—177°.

2,8 g 2-amino-5-trifluormethyl-benzo-fenon-oxim oppløses i 15 ml eddiksyre og etter tilsetning av 1,5 ml kloracetylklorid holdes oppløsningen i 1 time ved 20° og derpå i 2 timer ved 70°. Blandingen fortyn-nes med ether og vaskes med vann. Ether-oppløsningen dampes inn i vakuum og gir en fast rest, som omkrystallisert fra methylenklorid-ether gir rent gult 2-klor-methyl-4-fenyl-6-trifluormethyl-kinazolin-3-oxyd med smeltepunkt 149—150°.

Eksempel 2:

500 mg 2-klor-methyl-4-fenyl-6-tri-fluormethyl-kinazolin-3-oxyd behandles i 5 timer ved 25° med 10 ml av en 40 %'s oppløsning av methylamin i methanol. Man fortynner reaksjonsblandingen med vann og ekstraherer derpå med ether. Etheropp-løsningen konsentreres i vakuum og det erholdte rå reaksjonsprodukt renses ved krystallisasjon fra ether-hexan. Man får 7-trifluormethyl-2-methylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd i form av farve-løse krystaller, som smelter ved 257—258°.

100 mg av denne forbindelse oppløses i 5 ml methanol og behandles derpå med 3 ml 0,1 n saltsyre ved 25°. Man damper reaksjonsblandingen inn ved 40° og krystalliserer resten fra methanol-ether. Man får det rene hydroklorid av 7-trifluorme-thyl-2-methylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzo-diazepin 4-oxyd i form av hvite prismer; smeltepunkt 222° (spaltning).

Ved anvendelse av 2-klormethyl-4-fe-nyl-7-trifluormethyl-kinazolin-3-oxyd som utgangsmateriale kan ifølge den i eksempel 1 og 2 beskrevne fremgangsmåte 8-trifluor-methyl-2-amino-5-fenyl-3H-l,4-benzodia-sepin-4-oxyd og 8 trifluormethyl-2-methyl-amino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd oppnåes.

Eksempel 3:

En blanding av 4,4 g rått 2(a-klor-ethyl)-4-fenyl-6-trifluormethyl-kinazolin-3-oxyd (smp. 140—145° C) i 125 ml av en

.21 %'s oppløsning av methylamin i methanol røres om ved romtemperatur over natten. Ca. 25 minutter etter tilsetning av ki-nazolinet til methyl-aminoppløsningen be-gynner et hvitt produkt å krystallisere. Det utskilte 3-methyl-2-methyl-amino-5-fenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-

oxyd filtreres fra, vaskes med methanol og tørres. Man får 3,6 g av et materiale med smeltepunkt 252—253° (83 % utbytte). Ved omkrystallisering fra acetonitril får man farveløse skiver med smeltepunkt 257— 258°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som

følger:

En oppløsning av 10 g 2-amino-5-tri-fluormethyl-benzofenon-a-oxim i 200 ml eter avkjøles i et isbad til omtrent 5° og røres derpå med 50 ml vann. Derpå tilsetter man langsomt 5 g (4 ml) 2-klor-propionyl-klorid, idet man holder reaksjonsblandingen under samtidig tilsetning av 10 %'s natronlut svakt alkalisk. Etter fullstendig tilsetning røres reaksjonsblandingen koldt om i ytterligere 30 minutter. Det vandige sjikt skilles derpå fra og vaskes en gang med benzol. Benzolsjiktet tilsettes til det opprinnelige etersj ikt og vaskes med koldt vann, tørres over natriumsulfat og inn-dampes derpå til tørrhet. Resten krystalli-seres fra en blanding av methylenklorid og hexan, hvorved man får 8 g 2'-benzoyl-2-klor-4'-trifluormethyl-propionanilid-oxim med smeltepunkt 169,5—170° (farveløse skiver). Av moderluten får man fra omkrystallisering fra methylenklorid ytterligere 1,6 g av produktet (totalt utbytte 72,5 %). Ytterligere omkrystallisering end-rer ikke smeltepunktet.

En oppløsning av 7,3 g 2'-benzyl-2-klor-4'-trifluormethyl-propionanilid-oxim i 175 ml eddiksyre mettes med klorhydrogen. Temperaturen stiger fra 23 til 37° og opp-løsningens farve blir gul. Etter henstand ved romtemperatur natten over destilleres oppløsningsmidlet av i vakuum. Resten oppløses i 150 ml benzol og bringes igjen til tørrhet i vakuum. Den gule, krystalliserte felling oppløses i methylenklorid og vaskes med isvann. Etter tørring av det organiske sjikt over natriumsulfat destilleres oppløs-ningsmidlet fra, hvorved en gul, krystal-linsk rest blir tilbake, som omkrystalliseres fra hexan. Man får 3,5 g gule nålebunter av rått 2- (a-klor-ethyl) -4-fenyl-6-trifluor-methyl-kinazolin-3-oxyd med smeltepunkt 140—145°. 1,2 g ytterligere reaksjonsmate-riale med smeltepunkt 140—145° får man fra moderluten (totalt utbytte 69 %).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme fluorholdige benzodiazepinderivater med den generelle formel:

   i hvilken R{ og R, betyr hydrogen eller lavere alkylgruppe, og en av de med R.s betegnede substituenter betyr en tri-fluormethylgruppe og den annen hy- drogen, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at man omsetter et halogenid med den generelle formel: i hvilken R, og R3 har foranstående betydning og X betyr halogen, med ammoniakk eller et primært amin med formelen R2-NH2, hvor R, har foranstående betydning, og, hvis ønsket, over-fører det erholdte reaksjonsprodukt med en syre til et syreaddisjonssalt.