NO137880B - Fremgangsm}te ved fremstilling av stikkpiller inneholdende indomethacin. - Google Patents

Description

Foreliggende:oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av et st abil.t medisinsk; preparat: i f orm""a v' st ikkpiller'" inneholdende/indomethacini

Indomet-haein;er>, betegnelsen -på- en«kjemisk*'f d'rb1i:ndélse'hvi^s r a.svj onel 1 e, na v n -:e r- 1 - (p -klorbenzoyl) - 5 - m ethoxy-2-met h y 1 - i nddl - 3 - yl-reddiksyre... For.bindels.enyog .densvana-loger^ er kjent fra norsk patent 111 00.7.

Indomethacin er- en-verdifull biologisk aktiv forbindelse

med nytt ige.ant iinf-lammatoriske, analgetiske og ant ipyret iske "egen-skaperv Forbindelsen er- noe-ustabil og har således tilbøyelighet til å nedbrytes ved henstand■under atmosfærisk påvirkning; An-vendt som legemiddel er det av stor.betydning å oppnå stabile'pre-parater, meri:. det te kan ikke. oppnåes ved blanding av indomethacinet med de . vanlige-bærere på kjent'måte .-

I norsk patent. 132 6l£f er det foreslått å fremstille-indomethacinholdige stikkpiller hvori indomethacin er suspendert i polyethylenglycol med et innhold av.4 - 14 vekt% glycerol.-Foreliggende oppfinnelse, har som mål å f reinstille et særlig stabilt preparat inneholdende indomethacin,- . hvilket' preparat - sam"-' tidig har et melket og estetisk t Utalende ut seende .-• Dette oppnåes ved foreliggende fremgangsmåte som.kjennetegnes ved det"som. ers anført i karakteristikken av krav 1.

Det ved foreliggende fremgangsmåte fremstilte preparat inneholder indomethacin i en stabil, krystallinsk form, hvilke krys-taller er fint dispergerte i bæremediet. Det således fremstilte produkt har vist seg å ha en særlig høy bestandighet mot misfarv-ning, forestring og andre uønskede forandringer, som kunne påvirke den kjemiske og fysiske stabilitet av preparatet.

Ved utførelse av foreliggende fremgangsmåte fremstilles en smeltet oppløsning av indomethacin og polyethylenglycol til hvilken tilsettes 1,0 - 4>5 vekt% av et kimdannende middel og 4-12 vekt% glycerol, beregnet på vekten av stikkpillen. Dette produkt kan fremstilles ved de temperaturer som vil gi en smeltet tilstand. Massen oppdeles så i stikkpilledoser og får lov til å størkne ved å senke temperaturen på systemet . Det foretrekkes å størkne ved værelsetemperatur. Indomethacinet som inneholdes i stikkpillen, krystalliserer i'.grunnmassen i løpet av kort tid efter at størkningen begynner. Hvis.det kimdannende middel ikke er tilstede, kreves der meget lang tid for at krystallisasjon skal inntre. Denne tilstand kan føre til fremstillingen av stikkpiller' som' 'itår ' uønskede betingelser som, f orest ring og misf arvning „'

Polyethylenglycolgrunnmassen kan fremstilles fra; en hvilken som helst egnet farmasøytisk kvalitet av polyethylenglycol,

eller blandinger derav med forskjellige molekylyekter, som'er nytt'ig''til fremstilling av stikkpiller som er oppløselige;i vann og "i sekreter fra slimhinner. Representative.polyethylenglycol- ' grunnmasser er polyethylenglycol 1000,,1540, 40Q0 og 6000. Valget av den spesielle sammensetning av grunnmassen vil selvsagt avhenge av de egenskaper som, ønskes i stikkpillen som opp-løs éli ghet , størknetemperatur, størrelse, etc. ; De foretrukne grunnmasser er de som fremstilles fra polyethylenglycol. 4Q00 og polyethylenglycol 6000. Mengden av grunnmasse som anvendes' ved foreliggende fremgangsmåte, er ikke kritisk, og vil avhenge av totalstørrelsen av stikkpillen, den ønskede anvendelse og dosen av indomethacin i hver stikkpille Eksempélvis kan mengden av grunnmasse variere fra 50% til 95.. vekt% av stikkpillen.

Kimdannende midler som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte, er alkalihalogenider som natriumklorid og kalium-klorid, calciumklorid, lactose og sucrose. Foretrukket er natriumklorid. Størkningstemperaturen vil selvsagt avhenge av sammensetningen av grunnmassen.

Med hensyn til dosemengden bør det merkes at den spesielle dosemengde for en spesiell pasient vil avhenge av en rekke fak-torer innbefattende alder, legemsvekt, generelle helsetilstand, kjønn, administrasjonstid, utskillelseshastighet og gr aden av den sykdom som behandles.

De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen:

Polyethylenglycolene oppvarmes til 65°C og efter smeltning tilsettes og oppløses indomethacin. Natriumklorid suspenderes så i den smeltede masse under omrøring. Temperaturen på massen senkes til 55 - 6o°C og holdes i 10 - 15 minutter ved denne temperatur mens glycerol tilsettes. Massen oppdeles så i stikkpiller inneholdende den ønskede mengde droge og størknes ved værelsetemperatur. Videre lagring ved 5°C og omgivende temperaturer gir en elegant hvit opak stikkpille.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av stikkpiller inneholdende 4-12 vekt% glycerol og en smeltet polyethylenglycol-grunnmasse, som inneholder indomethacin, karakterisert ved at der ved fremstillingen i en smeltet oppløsning av indomethacin og polyethylenglycol tilsettes 1,0 - 4>5 vekt% av et kimdannende middel bestående av alkalimetallhalogenid, calciumklorid, lactose eller sucrose.<1>

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den smeltede polyethylen-glycolgrunnmasse fremstilles ved ca. 65°C.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at der som polyethylen-glycolgrunnmasse anvendes polyethylenglycol 4000 eller polyethylenglycol 6o0O eller blandinger derav, og at der som kimdannende middel anvendes natriumklorid.