NO135186B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ti! fremstilling av terapeutisk virksomme salpetersyreestere av substituerte 1,3-propandioler.

Nærværende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente salpetersyreestere av substituerte 1,3-propandioler med den generelle formel:

i hvilken Ri og R2 betyr alkylgrupper med tilsammen 3—10 carbonater. Disse salpetersyreestere fremstilles ved omsetning av 1,3-propandioler med den generelle formel:

i hvilken Ri og R2 har forannenvte betydning, eller deres estere med et egnet nitreringsmiddel. Mest hensiktsmessig omsettes de frie alkoholer med nitreringssyre under kjøling, men salpeter syr eestr ene kan også fremstilles f. eks. ved nitrering med salpetersyre i eddiksyreanhydrid.

Ovennevnte salpetersyreestere er av terapeutisk verdi ved forebyggende behandling av angina pectoris. For dette for-mål har nitroglycerin lenge vært brukt. Nitroglycerin har imidlertid meget kort varighet fordi det hurtig nedbrytes i leveren. Av samme grunn er det lite effektivt når det svelges fordi det må p *sere leveren før den går over i blodomløpet. Nitroglycerin anvendes av denne grunn omtrent ute-lukkende som sugetabletter, når anfallene er inntrådt (A manual of pharmacology, Sollman, side 631).

Det er en hensikt ved nærværende oppfinnelse å fremskaffe forbindelse med pro-tahert effekt for forebyggende behandling av angina pectoris. Det er her tidligere kjent flere salpetersyreestere for dette in-dikasjonsområde, som mannitolhexanitrat, erytrityltetranitrat, triethanolamintrini-tratdifosf at og pentaerytritoltetranitrat. Disse forbindelser resorberes imidlertid langsomt fra gastrointestinaltraktus og spaltes tildels hurtig i leveren. De kliniske resultater har derfor vært av tvilsom verdi.

Nærværende oppfinnelse grunner seg på den erkjennelse at det ut fra struktur-kjemiske betraktninger er mulig å fremskaffe salpetersyreestere som har like god penetrasjonsevne som nitroglycerin, men som er mere stabile. Disse forbindelser re-presenteres ved den generelle formel:

i hvilken formel Ri og R2 er som foran definert. Disse forbindelser har, slik som kliniske forsøk har vist, god penetrasjonsevne og er meget stabile. De har heller in-gen ubehagelige bivirkninger, slik som f.

eks. nitroglycerin, hvis anvendelse fører med seg ubehag i form av hodepine. Slike bivirkninger er ikke iakttatt ved admini-strasjon av forbindelsene etter oppfinnelsen selv ved doser på 4 mg opp til tre gan-ger daglig.

I det følgende skal gjengis stabilitets-undersøkelser utført med forbindelsen 2-methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-di-nitrat med formelen:

1) Nitroglycerin og 2-methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldinitrat 1 mg pr. ml ble hensatt med n/2 alkoholisk KOH ved romtemperatur. Etter henstand ble det tatt ut prøver til bestemmelse av nitrit som dannes ved alkalisk forsåpning av salpetersyreestere. 2) Nitroglycerin og 2-metyl-2-n-pro-pyl-l,3-propandiol-dinitrat 65 mcg/ml ble hensatt ved 37° med svineleverhomogenisat i boratpuffer pH 7,8. Etter henstand ble det tatt ut prøver til bestemmelse av nitrit som dannes når salpetersyreestere spaltes enzymatisk av lever.

2-methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldini-trat har i kliniske undersøkelser vist seg å innfri de forventninger man kunne stille etter resultatene av stabilitetsundersøkel-sene.

Som nevnt fremstilles salpetersyre-

esterne etter oppfinnelsen ved at de frie alkoholer omsettes med nitreringssyre under kjøling. Hermed kommer til anvendelse pr. mol fri alkohol minst 2 mol salpetersyre samt tilstrekkelig svovelsyre som vannbindende middel. På samme måte når sal-petersyreesterne etter oppfinnelsen fremstilles med salpetersyre i eddiksyreanhydrid som nitreringsmiddel må også sal-petersyren anvendes i en mengde på minst 2 mol og tilstrekkelig eddiksyreanhydrid

som vannbindende middel. Reaksjonen for-løper glatt og gir et utbytte av størrelses-orden 90 pst.

De følgende eksempler vil nærmere il-lustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1.

2-metyl-2-n-propyl-l,3-propandiol, 475 g, ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time til en blanding av 1080 ml konsentrert salpetersyre og 1080 ml konsentrert svovelsyre under røring og iskjøling slik at temperaturen ikke steg over 6°. Etter videre 3 timer under is/vannkjøling ble oljesjiktet fraskilt, tilsatt ca. 1 1. ether vasket med 3 x 250 ml isvann, 2 x 150 ml iskold mettet na-triumbicarbonatoppløsning, 2 x 100 ml isvann, etheroppløsningen tørket over Na2S04 og oppbevart koldt.

Utbytte: 1150 ml etheroppløsning som inneholder 710 g = 89 pst. 2-methyl-2-n-propyl-1,3 -propandioldinitrat.

En prøve ble destillert i vakuum og ga ikke noe forløp eller etterløp. Kokepunkt 0,2 mm : 66—67°.

Analyse: Beregnet for C7H14N2O4: C 37,84; H 6,36.

Funnet: C 37,83; H 6,49. Salpetersyreesteren eksploderte ikke i små mengder ved slag på 80° varm plate eller ved drypping på glødende plate. 0,5 g av stoffet forpuffet mildt ved oppvarm-ning til kokepunktet i reagensglass.

Eksempel 2.

Med samme molforhold og reaksjons-betingelser som angitt i eksempel 1 ble 2,2-diethyl-l,3-propandioldinitrat fremstilt, kokepunkt 0,4 mm: 78° C.

Analyse: Beregnet for C7H14N2OG: C,

37,84; H, 6,35.

Funnet: C, 37,84; H, 6,51.

Eksempel 3.

Med de samme molforhold og reak-sjonsbetingelser som angitt i eksempel 1 ble 2-ethyl-2-n-butyl-l,3-propandioldini-trat fremstilt, kokepunkt 0,6 mm : 98,5° C.

Analyse: Beregnet for C9H18N2O0 : C,

43,19; H, 7,25.

Funnet: C, 43,39; H, 7,27.

Eksempel 4.

Konsentrert salpetersyre (d : 1,40), 20

ml, ble tildryppet til 165 g eddiksyre-anhy-drid ved 20—25° under røring og passende

kjøling med is/NaCl i løpet av ca. 15 min.

Varmeutviklingen opphørte straks tildryp-pingen var ferdig.

Etter 1 time ved 20° ble 13,2 g 2-methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol tilsatt i

små porsjoner i løpet av ca. 10 min. under

kjøling så temperaturen holdt seg ved 15°.

Etter videre 30 min. ved 15° ble reaksjons-blandingen helt ut i 400 ml isvann og este-ren isolert som beskrevet i eksempel 1. Kokepunkt 0,3 mm: 74°. Utbytte 19,3 g 87 pst. av 2-metyl-2-n-propyl-l,3-pro-pandioldinitrat.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme salpetersyreestere med den generelle formel: hvor Ri og R2 er alkylgrupper med tilsammen fra 3—10 carbonatomer, karakterisert ved at propan-l,3-dioler med den generelle formel: hvor Ri og R2 har forannevnte betydning, eller deres estere omsettes med et nitreringsmiddel.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at som nitreringsmiddel anvendes nitreringssyre.

3. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at som nitreringsmiddel anvendes salpetersyre i eddiksyreanhydrid.

4. Fremgangsmåte etter påstand 1—3, karakterisert ved at det som utgangsma-teriale anvendes 2-methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol.

5. Fremgangsmåte etter påstand 1—3, karakterisert ved at det som utgangsma-teriale anvendes 2,2-diethyl-l,3-propan-diol.

6. Fremgangsmåte etter påstand 1—3, karakterisert ved at det som utgangsma-teriale anvendes 2-etyl-2-n-butyl-l,3-pro-pandiol.