NO133670B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO133670B NO133670B NO430/73A NO43073A NO133670B NO 133670 B NO133670 B NO 133670B NO 430/73 A NO430/73 A NO 430/73A NO 43073 A NO43073 A NO 43073A NO 133670 B NO133670 B NO 133670B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lysergic acid
- ester
- group
- lysergic
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000008511 lysergamides Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- MVCNPXUMKZNDRO-OAHLLOKOSA-N lysergene Chemical compound C1=CC(C2=CC(=C)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 MVCNPXUMKZNDRO-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FDJLADKRTVQJQP-QMTHXVAHSA-N (2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) (6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl FDJLADKRTVQJQP-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCGWHMHVOQPGLS-DFWYDOINSA-N (3s)-3-amino-4-methoxy-4-oxobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SCGWHMHVOQPGLS-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- WGZBEDCLEXJQGW-IAQYHMDHSA-N (6ar,9r)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CN(C)C3=C1 WGZBEDCLEXJQGW-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- FWHSERNVTGTIJE-MLGOLLRUSA-N (6ar,9r)-n,n,7-trimethyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 FWHSERNVTGTIJE-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N (6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GENAHGKEFJLNJB-UHFFFAOYSA-N Lysergsaeure-amid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(N)=O)=C3C2=CNC3=C1 GENAHGKEFJLNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- AHAQQEGUPULIOZ-WCCKRBBISA-N methyl (2s)-2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)C(=O)OC AHAQQEGUPULIOZ-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- RNHDWLRHUJZABX-IAQYHMDHSA-N methyl (6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)OC)C2)=C3C2=CNC3=C1 RNHDWLRHUJZABX-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
- C07D457/08—Lysergic acid amides in which the amide nitrogen is a member of a heterocyclic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av lysergamider av generell formel I:
hvor :F"*"y "betegner en -CH=C- eller -CH2~CH-gruppe,
R^betegner et hydrogenatom eller en methylgruppeog
R2betegner en allylgruppe, en fenyl-, pyridyl-, eller pyrimidylgruppe som eventuelt har én eller flere meth-
oxy-, halogen-, trifluormethyl- og/e-ller- nitrosubst-itu-enter, en n-propyl- eller n-butyl-gruppe som eventuelt har- én eller flere cårbomethoxy- og/eller nitroguani-dino-substituenter, eller en glycol-tyrosinol-gruppe.
Med uttrykket "lysergsyre" menes^i denne beskrivelse en fullstendig generell angivelse, og således kan uttrykket angri isolyserg-syre, såvel som D-og Ir antipoder eller de racemiske former av syr-ene. R2-gruppen i forbindelsene av generell former I kan likeledes være avledet fra optisk aktive eller inaktive substituerte aminer.
Det er vel kjent at lysergamider er forbindelser av stor medi-sinsk betydning. Således er f.eks. alle av ergotalkaloidene som foreligger i naturen lysergamider.. De semi synt et i ske fremgangsmåter som utgår fra lysergsyre angår i de fleste tilfeller frems-tilling av lysergamider og lysergalkanolamider, siden disse forbindelser i stor graet-utvider den terapeutiske anvendbarhet av lysrergsyredeFivatene.
Det er utviklet flere fremgangsmåter for semisyntetisk- fremstilling av lysergamider. Den fbrste av de vidt anvendte metoder ble utviklet av A. Stoll og A. Hofman (Helv.Chim. Acta 26, I9U-3). Ifolge denne fremgangsmåte ble. lysergpeptider splittet under dannelse av lyserghydrazid som ble omdannet til lyserg-azid, og denne forbindelse ble anvendt ved acylering av forskjellige aminer. En stor ulempe med denne såkalte azidmetode er imidlertid at den forloper med lavt utbytte, og en betydelig mengde av biprodukter- dannes også.
En annen kjent fremgangsmåte er den såkalte blandede anhydricT-koplingsmetode. Ifolge denne metode dannes, et blandet anhydrid fra lysergsyre- og trifluoreddiksyre (US patentskrift nr. 2.736.728)
eller fra lysergsyre og svoveltrioxyd (tysk patentskrift nr.1.0^0.560), og det erholdte blandede anhyd-rid anvendes ved acylering av alkanol-aminer. Denne fremgangsmåte tillater imidlertid ikke fremstilling av ens lysergalkanolamider.
Ifolge en annen- kjent framgangsmåte utfores acyleringen med lyserghalogenider. Fremstilling av de respektive lyserghalogenider er beskrevet i ungarsk patentskrift nr. 150A25 og 151.8^7. Disse fremgangsmåter er imidlertid ufordelaktige i mange henseende, således kan f.eks. syrekloriddannelsen bare utfores under ekstremt aggressive reaksjonsbetingelser (f.eks. ved bruk av fosfortriklorA3 som løsningsmiddel og fosforoxyklorid og fosforpentaklorid som klor-ineringsmiddel), det erholdte syreklorid inneholder en stor mengde av urenheter (forst av alt lysergsyre, uorganiske fosforforbindelser og lysergklorid klorinert også i 2-stillingen), og endelig er det-ikke utviklet noen fremgangsmåte for rensing av syrekloridet. Videre kan acyleringen ved bruk av lysergklorid bare utfores med et utbytte på maksimalt 70$, og urenhetene av lysergkloridet fremkommer også i lysergamidene fremstilt på denne måte.
Østerriksk patentskrift nr. 216.679 beskriver en fremgangsmåte ved fremstilling av monosubstituerte lysergamider, ifolge hvilken lysergsyre og et primært amin kondenseres med hverandre i nærvær av carbodiimider. Ved bruk av denne fremgangsmåte, kan det imidlertid ikke oppnåes betydelige utbytter, siden den optisk aktive lysergsyre praktisk talt fullstendig omdannes til den racemiske form under reaksjonsforlopet.
Av ytterligere kjente fremgangsmåter ved fremstillingen av lysergalkanolamider skal nevnes den direkte kondensasjon av lysergsyre med aminoalkoholer (Collection 3ij 3^15, 1966), og amidering av lysergsyremethylester (Collection 22, 101^, 1957). Disse fremgangsmåter krever imidlertid meget hoye temperaturer (190 til 200°C) og
lange reaksjonstider (8 til 10 timer), og de forloper med meget lave utbytter.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en ny fremgangsmåte ved fremstilling av lysergamider, fri for de ulemper som de hit-til kjente metoder er beheftet med, og hvor det fremstilles et meget rent produkt med et godt utbytte ved en lett gjennomfbrbar reaksjon uten dannelse av biprodukter.
■ Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er basert på den oppdagelse at lysergamider dannes i fullstendig ren tilstand når aktive lysergsyreestere omsettes med forbindelser inneholdende en primær eller sekundær aminogruppe., Hverken isomerisering eller racematdannelse foregår under reaksjonsforlopet, og syntesen forloper med praktisk talt kvantitativt utbytte. Denne fremgangsmåte kan anvendes uten unntak ved fremstillingen av et hvilket som helst syreamid av lyserg-
syre, N-alkyl-iysergsyrer, 9,10-dihydro-lysergsy.re og N-alkyl-9,10-dihydro-lysergsyrer.
Foreliggende oppfinnelse angår altså en ny fremgangsmåte ved fremstilling av lysergsyreamider av generell formel I, og deres syreaddisjonssalter, hvilken fremgangsmåte erkarakterisert vedat en aktiv lysergsyreester av gererell formel II:
hvor x~^"y og R-, har de tidligere angitte betydninger^ Z betegner
halogenatomer og/eller nitrogrupper, og n er en faktor fra 1 - 55amideres med en forbindelse inneholdende en primær eller sekundær aminogruppe, og om onskes, at den erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til et syreaddisjonssalt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre.
En gruppe av de nye forbindelser utviser spesifikk antisero-"tonisk aktivitet. Ifolge utforte forsok på isolerte organer under in vitro betingelser inhiberte disse forbindelser den glattmuskel-kontraksjonsaktivitet som var fremkalt av serotonin, mens de under in vivo betingelser virket som antagonister i lave doser til de inflammasjons-induserende og sirkulasjons-influerende virkninger av serotonin. En annen gruppe av de nye forbindelser utviste en betydelig depressiv aktivitet på det sentrale nervesystem, således under-trykker de den spontane motilitet hos testdyr og virker som antagon-ist til den stimuelerende aktivitet fremkalt av psykostimulerende farmasoytika, f.eks. amfetamin. En ytterligere gruppe av forbindelsene med antidepressiv aktivitet utviste aktiviteter tilsvarende de tricycliske antidepressiva. Ved "forsok utfort på rotter og mus virket de som antagonister til de neuroleptiske aktiviteter fremkalt av reserpin og potensiverte den psykostimulerende aktivitet til amfetamin. Disse forbindelser er imidlertid forskjellige fra de tricycliske antidepressiva på det vis at de ikke oker vasopressorakti-viteten av noradrenalin.
Forbindelsene av generell formel II, som anvendes som utgangs-materialer ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, kan fremstilles ved at lysergsyrer av generell formel III: hvor R-, og har de tidligere angitte betydninger, omsettes med fenoler av generell formel IV:
hvor Z og n har de tidligere angitte betydninger, i nærvær av de-hydratiseringsmidler.
Blant de aktive lysergsyreestere kan fortrinnsvis pentaklor-fenolater anvendes. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, acetonitril, methylen-klorid eller dimethylformamid. De aktive lysergsyreestere kan anvendes i isolert form, men reaksjonen kan også utfores ved bruk av den reaksjonsblanding hvor disse aktive estere er dannet.
Som aminoreagenser kan en hvilken som helst substituert amin-forbindelse anvendes slik som mono- eller fle-rverdige aminoalkoholer, mono- eller disubstituerte- alkylaminer, aminosyrer, di- eller tri-peptider, monosubstituerte piperaziner, arylaminer, f.eks. anilin og anilinderivater, aminopyridiner etc_
Oppfinnelsen åpenbarer flere fordeler,, blant hvilke folgende spesielt skal nevnes: a) den nye fremgangsmåte kan utfores uten unntak ved fremstilling av et hvilket som helst substituert lysergamid,.
b) reaksjonen kan utfores i en enkel prosess,
c) ingen biprodukter dannes under reaksjonsforlopet,
d) reaksjonen forloper med hoyt utbytte,
e) forbindelsene er av hoy renhetsgrad og utviser verdifulle
farmakologiske egenskaper.
Oppfinnelsen skal ytterligere illustreres ved de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av l- methyl- 9. 10- dihydro- d- lysergsyre- C^- methoxy)- anilid
5,53 g l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-pentaklorfenolester ble lost i 100 ml torr kloroform under omrbring, deretter ble lbsningen avkjblt med isvann og 1,35 g p-methoxy-anilin lost i 10 ml kloroform ble dråpevis tilsatt. Lbsningen ble omrbrt ved romtemperatur i en time, deretter ble den ekstrahert - med 6x25 ml 1%- ig vandig vinsyrelbsning. De vandige ekstrakter ble kombinert, og blandingens pH ble justert til 8 ved tilsats av noen milliliter 10$-ig vandig aiiimoniumhydroxydlbsning. Den vandige lbsning ble rystet med 5x50 ml kloroform. Kloroformlbsningen ble kombinert, tbrket over natrium-sulfat, filtrert og fordampet i vakuum. Residuet ble lost i 10 ml
benzen og benzenlosningen ble helt over i 300 ml torr petroleumether. Det utskilte bunnfall ble filtrert fra, og vasket med en liten mengde petroleumether og tbrket i vakuum. Produktet ble underkastet kromatografi på en aluminiumoxydkolonne, ved bruk av en 8:2 blanding av kloroform og benzen som elueringsmiddel. På denne måte ble det erholdt 3,56 g (91$) l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-(^-methoxy)-anilid med smeltepunkt I59°C.
Utgangsmaterialet, l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-pentaklorfenolester ble fremstilt som folger: l,1+3 g l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre fritt for vann ble suspendert i en blandinga av 60 ml absolutt tetrahydrofuran og 60 ml absolutt diklormethan, hvoretter 1,35 g pentaklorfenol ble tilsatt. Den erholdte losning ble avkjblt under omrbring til en temperatur mellom 0° og 5°C, og i små porsjoner ble 1,25 g dicyclohexylcarbo-diimid tilsatt i lopet av 2 timer. Losningen ble gradvis oppvarmet til 20° og omrbrt i flere timer. Dicyclohexylurea utskilt i krys-tallinsk form ble filtrert og vasket med 10 ml tetrahydrofuran. Filtratet og vaskevæsken ble forent og fordampet til tbrrhet under redusert trykk. Det torre residuum ble opplost varmt i 5 ml benzen og- den erholdte losning ble helt over under omrbring i 50 ml petroleumether. Den erholdte suspensjon ble behandlet med is i lbpet av 2h timer, hvoretter produktet ble filtrert, vasket med 20 ml kald petroleumether og tbrket under vakuum.
Utbytte: 2,0 g (75$), (a>p° = -20° (c- = 0,5 ethanol).
Eksempel 2
Fremstilling av d- lysergsyre-(^- methoxy)- anilid
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1, fra 5,37 g d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,5 g p-methoxy-anilin. Produktet ble erholdt med et utbytte på 8*f$ (3,1^ g) og smeltet ved 127°C.
Utgangsforbindelsen, d-lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt fra d-lysergsyre og pentaklorfenol på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1.
Utbytte: 62$(a)^° = +31° (c = 0,5 ethanol).
Eksempel 3
Fremstilling av 9. 10- dihydro- d- lysergsyre-( 1+- methoxy)- anllid Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra 5,39 g 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,5 g p-methoxy-anilin. 3,1 g (82,5$) av tittelforbindelsen ble erholdt, sm.p. l6k°C.
Utgangsforbindelsen 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt fra 9,10-dihydro-d-lysergsyre og pentaklorfenol på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1.
Utbytte: 69,5$, (a)^° = +3° (c = 0,5 ethanol).
Eksempel h
Fremstilling av d- lysergsyre- 6-( If- klor- 5- nitropyi imidin)- amid
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1
fra 5,37 g d-lysergsyrepentaklorfenolester og 2,0 g ^-klor-5-nitro-6-amir.o-pyrimidin. 3,2 g (7*+$) av tittelf orbindelsen ble erholdt, sm.p. 2<>>+0°C.
Utgangsforbindelsen, d-lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 5
Fremstilling av 9«10- dihydro- d- lysergsyre- 2-( 5- brom- pyridin)- amid
Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra
^,70 g 9,10-dihydro-d-lysergsyre-(2,lf, 5-triklorfenol)-ester og 2,0 g 2-amino-5-brompyridin. Det ble erholdt 3,5 g (80$) av tittelforbindelsen med sm.p. 132°C.
Utgangsmaterialene 9,10-dihydro-d-lysergsyre-(2,^1-, 5-triklor-fenol)-ester, ble fremstilt fra 9,10-dihydro-d-lysergsyre og triklor-fenol på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 6
Fremstilling av l- methyl- 9. 10- dihydro- d- lysergylglycyl- tyrosinol
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1
fra 5,53 g l-methyl-9,10-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 2,8 g glycyl-tyrosinol. Det ble erholdt ^,5 g (89$) av tittelforbindelsen med sm.p. 152°C.
Utgangsmaterialet, l-methyl-9,10-d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 7
Fremstilling av 9. lO- dihydro- d- lysergsyre- f3- trifluormethyl)- anilid
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra 5?39g 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 2,0 g 3-trifluormethyl-anilin. 3,1 g (72$) av tittelforbindelsen ble erholdt.
Sm.p. 130°C.-
Utgangsmaterialet 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 3»
Eksempel 8
Fremstilling av l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-(3-trifluormethyl)- anilid
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1
fra ^,.05 g l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-(^-nitro-f enol-ester og 2,0 g 3-trifluormethylanilin. 2,9 g (68$) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p. 2l+2°C.
Utgangsmaterialet, l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-(lf-nitro-fenol)-ester ble fremstilt fra l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre og ^--nitrofenol som beskrevet i Eksempel 1, med det unntak at amideringen ble utfort i losningen av aktiv ester erholdt etter frafiltrering av dicyclohexylurea.
Eksempel 9
Fremstilling av d- lysergsyre- allylamidmaleat
Den fri base ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra
5,37 g d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,0 g 1-allylamin. Den erholdte fri base etter kromatografi ble lost i 20 ml varm ethanol, og 1,2 g maleinsyre lost i 5 ml ethanol ble tilsatt til losningen. Det utskilte krystallinske salt ble filtrert fra,' vasket med en liter, mengde ka]d ethanol og tbrket. Det ble erholdt 3,6 g (8^-$) av tittelforbindelsen, med sm.p. 179°C.
Utgangsmaterialet, d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 10
Fremstilling av 1- me thyl- 9 ., 10- dihydro- d- lysergsyre- allylamid
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra 5,53 g l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,0 g 1-allylamin. 3,1 g (96$) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p. 189°C.
Utgangsmaterialet, l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 11
Fremstilling av d- lysergsyre- 2-( l- hydroxy- butan)- amid- maleat
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 9
fra 5,37 g d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,1 g (+)-1-hydroxy-.2-amino-butan. 3,85 g (8^,5$) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p. 200°C; (a)^° +^7,0° (c = 1,0 i vann).
Utgangsforbindelsen d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 12
Fremstilling av l- methyl- d- lysergsyre- 2-( l- hydroxybutan)- amidmaleat
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 9
fra 5,51 g 1-methyl-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,1 g (+)-l-hydroxy-2-aminobutan. ^jl2 g (85$) av tittelforbindelsen ble erholdt, sm.p. 183°C, (cOp = +^2,0° (c = 0, k i vann).
Utgangsforbindelsen, 1-methyl-d-lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt fra 1-methyl-d-lysergsyre og pentaklorfenol på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1.
Utbytte: 68$, (a)^° = + lk° (c = 0,5, ethanol).
Eksempel 13
■Fremstilling av 9,10-dihydro-d-lysergsyre-(If-p-hydroxypropyl)-piperazidmaleat
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 9
fra 5,39 g 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,75 g p-hydroxy-propyl-piperazin. Det ble erholdt U-,9 g (93$) av tittelforbindelsen. Sm.p. 207°C; ( a)^ ° = - k9° (c = 0,5 i 50$ vandig ethanol).
Utgangsforbindelsen, 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 3-
Eksempel lh
Fremstilling av l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergyl-uj-nitro-L-arglninmethylester
5,53 g l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester ble lost i en blanding av 50 ml kloroform Og 50 ml tetrahydrofuran under omroring, og 3?5-g L-u)-nitro-L-argininmethylester-hydroklorid lost i en blanding av 20 ml- kloroform og 8 ml triethylamin ble tilsatt til den avkjolte losning". Reaks jons bl an ding en ble omrort ved romtemperatur i 2 timer, deretter ble den ekstrahert med 5 x 30 ml l$-ig vandig vinsyre. Deretter gikk man frem som beskrevet i Eksempel 1. h, 2 g (86,5$) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.
220°C.
Utgangsf orbindelsen l-methyl-9 ,10-dihydro-d-r.lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 15
Fremstilling av d- lysergsyredimethylamid
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra 2,7 g d-lysergsyrepentaklorfenolester og 0,5 g dlmethylamin.- 1,3 g
■ (88$) av tittelforbindelsen ble erholdt, (a>^0 =-+30° fi-pyridin).
Utgangsforbindelsen, d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 16
Fremstilling av d- lysergyl- L-( + ) - cc- aminosmorsyre- methylestermaleat
1,7 g L-(+)-2-amino-smorsyremethylesterhydroklorid (sm.p. 9<*>+-96°C; (a)p° = +21° (c =-5, i- 20$ saltsyre) ble suspendert i 150 ml kloroform,- og suspensjonen ble avkjolt til 10°C. h ml triethylamin ble dråpevis tilsatt til den omrorte susp"ensjon, deretter ble 5,37 g d-lysergsyrepentaklorfenylester drysset til den erholdte suspensjon, og blandingen ble omrort i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble for-tynnet med 30u ml kloroform og ekstrahert med 2 x 50 ml 1%- ig vandig vinsyre. pH til de kombinerte vandige ekstrakter .ble justert til 7 til 7,5 ved bruk av 10$ vandig ammoniumhydroxyd, og denne vandige
losning ble ekstrahert med h x 50 ml kloroform. De organiske faser ble kombinert, tbrket over vannfritt magnesiumsulfat,. filtrert og fordampet til torrhet i vakuum. Residuet ble lost i 30 ml varm ethanol og 1,6 g maleinsyre lost i 6 ml ethanol ble tilsatt til denne los-
ning. Den erholdte suspensjon ble kjolt i is i flere timer, hvoretter bunnfallet ble filtrert fra, vasket med 10 ml ethanol og torket i vakuum. Det ble erholdt 3,17 g (86$) av tittelforbindelsen. Sm.p. 200°C (spaltning), ( oc)^ ° = +35° (c = 1, i 50$ vandig ethanol).
Utgangsforbindelsen, d-lysergsyrepentaklorfenolester,. ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 17
Fremstilling av l-methyl-d-lysergyl-L-(+)-a-aminosmorsyre-methylestermaleat
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 16, fra 5,55 g 1-methyl-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,7 g L-(+)-2-aminosmorsyre-methylesterhydroklorid. Det ble erholdt
3,21 g (8^f$) av tittelforbindelsen. Sm.p. 178°C (spaltning);
(oc)p° = +17,3° (c = 1, i 50$ vandig ethanol).
Utgangsforbindelsen, 1-methyl-d-lysergsyrepentaklorf enolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 12.
Eksempel 18
Fremstilling av d- lysergyl- l- alaninmethylester
Denne forbindelse ble.fremstilt som beskrevet i Eksempel 1
fra h, 82 g d-lysergsyre-2,1+, 5-triklorfenylester og 1,6 g 1-alanin-methylesterhydroklorid. Det ble erholdt 3,1 g(88$) av tittelforbindelsen. (a) D = -6^-° (c = 1 i kloroform),
Utgangsmaterialet, d-lysergsyre-2, k,5-trlklorfenylester, ble fremstilt fra d-lysergsyre og 2,*+, 5-triklorf enol som beskrevet i Eksempel 1 med det unntak at amideringen ble utfort i losniagen
av den aktive ester erholdt efter _frafiltrering av dicyclohexylurea.
Claims (3)
1. Fremgangsiiråte ved fremstilling av lysergamider av generell formel I:
hvor
x y betegner en -CH=C- eller -CH2~CH-gruppe, R-^betegner et hydrogenatom- eller em methylgruppe, og R betegner en allylgrup-pe, en fenyl-, pyridyl-, eller
pyrimidylgruppe- som eventuelt har én eller flere methoxy- r- halogen-, trif luormethy 1- og/eller nijtrosubstitu-enter, en n-propyl- eller n-butyl-gruppe som eventuelt har én eller flere cajrbomethoxy- og/eller nitroguani-dino-substituenter, eller en glycol-tyrosinol-gruppe,karakterisert vedat en aktiv- lysergsyreester av generell formel II:
hvor x~*~^y og JL har de tidligere angitte betydninger, Z betegner
halogenatomer og/eller nitrogrupper, og hvor n er en faktor fra 1 - 5,
amideres med en forbindelse inneholdende en primær eller sekundær aminogruppe, og om bnskes, at den erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til et syreaddisjonssalt ved omsetning med en farmasbytisk akseptabel syre.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1,
karakterisert vedat der som aktiv lysergsyreester anvendes den tilsvarende pentaklorfenolester.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2,karakterisert vedat amideringen utfores direkte i reaksjonsblandingen i hvilken den aktive lysergsyreester er dannet, uten isolering av den aktive ester.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUGO001186 HU164051B (no) | 1972-02-04 | 1972-02-04 | |
HUGO001187 HU163546B (no) | 1972-02-04 | 1972-02-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO133670B true NO133670B (no) | 1976-03-01 |
NO133670C NO133670C (no) | 1976-06-09 |
Family
ID=26318474
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO430/73A NO133670C (no) | 1972-02-04 | 1973-02-02 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5221516B2 (no) |
AU (1) | AU475943B2 (no) |
BE (1) | BE794888A (no) |
BG (1) | BG22832A3 (no) |
CA (1) | CA994342A (no) |
CH (1) | CH589079A5 (no) |
CS (1) | CS191212B2 (no) |
DD (1) | DD104299A5 (no) |
DE (1) | DE2305514A1 (no) |
DK (1) | DK141531B (no) |
EG (1) | EG10823A (no) |
FI (1) | FI54118C (no) |
FR (1) | FR2190440B1 (no) |
GB (1) | GB1401155A (no) |
IL (1) | IL41409A (no) |
NL (1) | NL178256C (no) |
NO (1) | NO133670C (no) |
SE (1) | SE421424B (no) |
SU (1) | SU468419A3 (no) |
YU (1) | YU36730B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU169073B (no) * | 1974-05-28 | 1976-09-28 | ||
HU168914B (no) * | 1974-07-30 | 1976-08-28 | ||
HU172649B (hu) * | 1975-04-24 | 1978-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh biologicheski aktivnykh lizergamidov |
DE2802023A1 (de) * | 1977-01-28 | 1978-08-03 | Sandoz Ag | Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung |
JPH0438472U (no) * | 1990-07-31 | 1992-03-31 | ||
IT1260156B (it) * | 1992-08-03 | 1996-03-28 | Fidia Spa | Derivati dell'acido neuraminico |
MX2013015373A (es) * | 2011-06-23 | 2014-02-11 | Map Pharmaceuticals Inc | Nuevos analogos de fluoroergolina. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH475252A (de) * | 1966-02-08 | 1969-07-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäure-Derivate |
AT291446B (de) * | 1968-11-22 | 1971-07-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Apovincaminsäureamiden |
-
1973
- 1973-01-29 IL IL41409A patent/IL41409A/en unknown
- 1973-01-31 SE SE7301353A patent/SE421424B/xx unknown
- 1973-01-31 NL NLAANVRAGE7301369,A patent/NL178256C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-31 DK DK51373AA patent/DK141531B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-02-01 EG EG41/73A patent/EG10823A/xx active
- 1973-02-01 AU AU51633/73A patent/AU475943B2/en not_active Expired
- 1973-02-01 FI FI303/73A patent/FI54118C/fi active
- 1973-02-02 NO NO430/73A patent/NO133670C/no unknown
- 1973-02-02 BE BE794888D patent/BE794888A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-02 CA CA162,796A patent/CA994342A/en not_active Expired
- 1973-02-02 DD DD168642A patent/DD104299A5/xx unknown
- 1973-02-02 FR FR7303737A patent/FR2190440B1/fr not_active Expired
- 1973-02-02 YU YU0266/73A patent/YU36730B/xx unknown
- 1973-02-02 SU SU1880877A patent/SU468419A3/ru active
- 1973-02-02 GB GB522073A patent/GB1401155A/en not_active Expired
- 1973-02-02 CH CH152173A patent/CH589079A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-02 CS CS73816A patent/CS191212B2/cs unknown
- 1973-02-03 BG BG022616A patent/BG22832A3/xx unknown
- 1973-02-05 JP JP48013871A patent/JPS5221516B2/ja not_active Expired
- 1973-02-05 DE DE2305514A patent/DE2305514A1/de not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS4886900A (no) | 1973-11-15 |
BE794888A (fr) | 1973-05-29 |
NL178256C (nl) | 1986-02-17 |
CS191212B2 (en) | 1979-06-29 |
FR2190440A1 (no) | 1974-02-01 |
JPS5221516B2 (no) | 1977-06-10 |
AU475943B2 (en) | 1976-09-09 |
YU26673A (en) | 1982-02-25 |
DD104299A5 (no) | 1974-03-05 |
NO133670C (no) | 1976-06-09 |
GB1401155A (en) | 1975-07-16 |
SU468419A3 (ru) | 1975-04-25 |
EG10823A (en) | 1976-07-31 |
FI54118C (fi) | 1978-10-10 |
FI54118B (fi) | 1978-06-30 |
FR2190440B1 (no) | 1976-09-03 |
NL178256B (nl) | 1985-09-16 |
NL7301369A (no) | 1973-08-07 |
CA994342A (en) | 1976-08-03 |
IL41409A (en) | 1977-04-29 |
DE2305514A1 (de) | 1973-08-16 |
AU5163373A (en) | 1974-08-01 |
IL41409A0 (en) | 1973-03-30 |
YU36730B (en) | 1984-08-31 |
DK141531B (da) | 1980-04-14 |
SE421424B (sv) | 1981-12-21 |
BG22832A3 (bg) | 1977-04-20 |
CH589079A5 (no) | 1977-06-30 |
DK141531C (no) | 1980-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69713402T2 (de) | Liganden des neuropeptids y | |
KR0142417B1 (ko) | 3급알킬작용성화된피레라진유도체 | |
JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
IE41838B1 (en) | 4-substituted quinazoline cardiac stimulants | |
JP2008516901A (ja) | 非ペプチドブラジキニンアンタゴニストおよびそれによる医薬組成物 | |
KR850000216B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
KR100192833B1 (ko) | 4-이실아미노피리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
US5179108A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
KR900006742B1 (ko) | N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제 | |
NO133670B (no) | ||
IE46802B1 (en) | 2-methoxy-5-chloro aniline derivatives | |
DD143613A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-piperidino-chinazolin-derivaten | |
US5519025A (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
US3904633A (en) | Lysergic amides | |
DE2454619A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
NO124430B (no) | ||
KR19990081970A (ko) | 중추신경계에 작용하는 약물로서 사용되는 1-피라졸-3-일-에틸-4-인돌-3-일-피페리딘 | |
US4329349A (en) | 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones | |
US2970147A (en) | 3-hydroxy-nu-(heterocyclic-ethyl)-morphinans | |
US4576953A (en) | Quinoline derivatives | |
IE63676B1 (en) | Process for the preparation of 5-membered nitrogen-containing heteroaromatics | |
GB2054593A (en) | 6-Alkyl-7-phenyl-1,6-naphthyridine- 5(6H)-one derivatives | |
SU625600A3 (ru) | Способ получени замещенных ацетамидов или их солей | |
JPH05255313A (ja) | N,n’−ジ置換アミド誘導体 | |
US5272157A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application |