NO133670B

NO133670B -

Info

Publication number: NO133670B
Application number: NO430/73A
Authority: NO
Inventors: E Mago; T Balogh; E Uskert; J Borsi; L Lf
Original assignee: Richter Gedeon Vegueszeti Gyar
Priority date: 1972-02-04
Filing date: 1973-02-02
Publication date: 1976-03-01
Also published as: AU5163373A; DD104299A5; DK141531C; JPS4886900A; GB1401155A; NL178256C; IL41409A; SU468419A3; FI54118C; NL178256B; CA994342A; CS191212B2; SE421424B; FR2190440B1; JPS5221516B2; AU475943B2; NL7301369A; FR2190440A1; FI54118B; BE794888A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av lysergamider av generell formel I:

hvor :F"*"y "betegner en -CH=C- eller -CH2~CH-gruppe,

R^betegner et hydrogenatom eller en methylgruppeog

R2betegner en allylgruppe, en fenyl-, pyridyl-, eller pyrimidylgruppe som eventuelt har én eller flere meth-

oxy-, halogen-, trifluormethyl- og/e-ller- nitrosubst-itu-enter, en n-propyl- eller n-butyl-gruppe som eventuelt har- én eller flere cårbomethoxy- og/eller nitroguani-dino-substituenter, eller en glycol-tyrosinol-gruppe.

Med uttrykket "lysergsyre" menes^i denne beskrivelse en fullstendig generell angivelse, og således kan uttrykket angri isolyserg-syre, såvel som D-og Ir antipoder eller de racemiske former av syr-ene. R2-gruppen i forbindelsene av generell former I kan likeledes være avledet fra optisk aktive eller inaktive substituerte aminer.

Det er vel kjent at lysergamider er forbindelser av stor medi-sinsk betydning. Således er f.eks. alle av ergotalkaloidene som foreligger i naturen lysergamider.. De semi synt et i ske fremgangsmåter som utgår fra lysergsyre angår i de fleste tilfeller frems-tilling av lysergamider og lysergalkanolamider, siden disse forbindelser i stor graet-utvider den terapeutiske anvendbarhet av lysrergsyredeFivatene.

Det er utviklet flere fremgangsmåter for semisyntetisk- fremstilling av lysergamider. Den fbrste av de vidt anvendte metoder ble utviklet av A. Stoll og A. Hofman (Helv.Chim. Acta 26, I9U-3). Ifolge denne fremgangsmåte ble. lysergpeptider splittet under dannelse av lyserghydrazid som ble omdannet til lyserg-azid, og denne forbindelse ble anvendt ved acylering av forskjellige aminer. En stor ulempe med denne såkalte azidmetode er imidlertid at den forloper med lavt utbytte, og en betydelig mengde av biprodukter- dannes også.

En annen kjent fremgangsmåte er den såkalte blandede anhydricT-koplingsmetode. Ifolge denne metode dannes, et blandet anhydrid fra lysergsyre- og trifluoreddiksyre (US patentskrift nr. 2.736.728)

eller fra lysergsyre og svoveltrioxyd (tysk patentskrift nr.1.0^0.560), og det erholdte blandede anhyd-rid anvendes ved acylering av alkanol-aminer. Denne fremgangsmåte tillater imidlertid ikke fremstilling av ens lysergalkanolamider.

Ifolge en annen- kjent framgangsmåte utfores acyleringen med lyserghalogenider. Fremstilling av de respektive lyserghalogenider er beskrevet i ungarsk patentskrift nr. 150A25 og 151.8^7. Disse fremgangsmåter er imidlertid ufordelaktige i mange henseende, således kan f.eks. syrekloriddannelsen bare utfores under ekstremt aggressive reaksjonsbetingelser (f.eks. ved bruk av fosfortriklorA3 som løsningsmiddel og fosforoxyklorid og fosforpentaklorid som klor-ineringsmiddel), det erholdte syreklorid inneholder en stor mengde av urenheter (forst av alt lysergsyre, uorganiske fosforforbindelser og lysergklorid klorinert også i 2-stillingen), og endelig er det-ikke utviklet noen fremgangsmåte for rensing av syrekloridet. Videre kan acyleringen ved bruk av lysergklorid bare utfores med et utbytte på maksimalt 70$, og urenhetene av lysergkloridet fremkommer også i lysergamidene fremstilt på denne måte.

Østerriksk patentskrift nr. 216.679 beskriver en fremgangsmåte ved fremstilling av monosubstituerte lysergamider, ifolge hvilken lysergsyre og et primært amin kondenseres med hverandre i nærvær av carbodiimider. Ved bruk av denne fremgangsmåte, kan det imidlertid ikke oppnåes betydelige utbytter, siden den optisk aktive lysergsyre praktisk talt fullstendig omdannes til den racemiske form under reaksjonsforlopet.

Av ytterligere kjente fremgangsmåter ved fremstillingen av lysergalkanolamider skal nevnes den direkte kondensasjon av lysergsyre med aminoalkoholer (Collection 3ij 3^15, 1966), og amidering av lysergsyremethylester (Collection 22, 101^, 1957). Disse fremgangsmåter krever imidlertid meget hoye temperaturer (190 til 200°C) og

lange reaksjonstider (8 til 10 timer), og de forloper med meget lave utbytter.

Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en ny fremgangsmåte ved fremstilling av lysergamider, fri for de ulemper som de hit-til kjente metoder er beheftet med, og hvor det fremstilles et meget rent produkt med et godt utbytte ved en lett gjennomfbrbar reaksjon uten dannelse av biprodukter.

■ Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er basert på den oppdagelse at lysergamider dannes i fullstendig ren tilstand når aktive lysergsyreestere omsettes med forbindelser inneholdende en primær eller sekundær aminogruppe., Hverken isomerisering eller racematdannelse foregår under reaksjonsforlopet, og syntesen forloper med praktisk talt kvantitativt utbytte. Denne fremgangsmåte kan anvendes uten unntak ved fremstillingen av et hvilket som helst syreamid av lyserg-

syre, N-alkyl-iysergsyrer, 9,10-dihydro-lysergsy.re og N-alkyl-9,10-dihydro-lysergsyrer.

Foreliggende oppfinnelse angår altså en ny fremgangsmåte ved fremstilling av lysergsyreamider av generell formel I, og deres syreaddisjonssalter, hvilken fremgangsmåte erkarakterisert vedat en aktiv lysergsyreester av gererell formel II:

hvor x~^"y og R-, har de tidligere angitte betydninger^ Z betegner

halogenatomer og/eller nitrogrupper, og n er en faktor fra 1 - 55amideres med en forbindelse inneholdende en primær eller sekundær aminogruppe, og om onskes, at den erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til et syreaddisjonssalt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre.

En gruppe av de nye forbindelser utviser spesifikk antisero-"tonisk aktivitet. Ifolge utforte forsok på isolerte organer under in vitro betingelser inhiberte disse forbindelser den glattmuskel-kontraksjonsaktivitet som var fremkalt av serotonin, mens de under in vivo betingelser virket som antagonister i lave doser til de inflammasjons-induserende og sirkulasjons-influerende virkninger av serotonin. En annen gruppe av de nye forbindelser utviste en betydelig depressiv aktivitet på det sentrale nervesystem, således under-trykker de den spontane motilitet hos testdyr og virker som antagon-ist til den stimuelerende aktivitet fremkalt av psykostimulerende farmasoytika, f.eks. amfetamin. En ytterligere gruppe av forbindelsene med antidepressiv aktivitet utviste aktiviteter tilsvarende de tricycliske antidepressiva. Ved "forsok utfort på rotter og mus virket de som antagonister til de neuroleptiske aktiviteter fremkalt av reserpin og potensiverte den psykostimulerende aktivitet til amfetamin. Disse forbindelser er imidlertid forskjellige fra de tricycliske antidepressiva på det vis at de ikke oker vasopressorakti-viteten av noradrenalin.

Forbindelsene av generell formel II, som anvendes som utgangs-materialer ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, kan fremstilles ved at lysergsyrer av generell formel III: hvor R-, og har de tidligere angitte betydninger, omsettes med fenoler av generell formel IV:

hvor Z og n har de tidligere angitte betydninger, i nærvær av de-hydratiseringsmidler.

Blant de aktive lysergsyreestere kan fortrinnsvis pentaklor-fenolater anvendes. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, acetonitril, methylen-klorid eller dimethylformamid. De aktive lysergsyreestere kan anvendes i isolert form, men reaksjonen kan også utfores ved bruk av den reaksjonsblanding hvor disse aktive estere er dannet.

Som aminoreagenser kan en hvilken som helst substituert amin-forbindelse anvendes slik som mono- eller fle-rverdige aminoalkoholer, mono- eller disubstituerte- alkylaminer, aminosyrer, di- eller tri-peptider, monosubstituerte piperaziner, arylaminer, f.eks. anilin og anilinderivater, aminopyridiner etc_

Oppfinnelsen åpenbarer flere fordeler,, blant hvilke folgende spesielt skal nevnes: a) den nye fremgangsmåte kan utfores uten unntak ved fremstilling av et hvilket som helst substituert lysergamid,.

b) reaksjonen kan utfores i en enkel prosess,

c) ingen biprodukter dannes under reaksjonsforlopet,

d) reaksjonen forloper med hoyt utbytte,

e) forbindelsene er av hoy renhetsgrad og utviser verdifulle

farmakologiske egenskaper.

Oppfinnelsen skal ytterligere illustreres ved de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av l- methyl- 9. 10- dihydro- d- lysergsyre- C^- methoxy)- anilid

5,53 g l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-pentaklorfenolester ble lost i 100 ml torr kloroform under omrbring, deretter ble lbsningen avkjblt med isvann og 1,35 g p-methoxy-anilin lost i 10 ml kloroform ble dråpevis tilsatt. Lbsningen ble omrbrt ved romtemperatur i en time, deretter ble den ekstrahert - med 6x25 ml 1%- ig vandig vinsyrelbsning. De vandige ekstrakter ble kombinert, og blandingens pH ble justert til 8 ved tilsats av noen milliliter 10$-ig vandig aiiimoniumhydroxydlbsning. Den vandige lbsning ble rystet med 5x50 ml kloroform. Kloroformlbsningen ble kombinert, tbrket over natrium-sulfat, filtrert og fordampet i vakuum. Residuet ble lost i 10 ml

benzen og benzenlosningen ble helt over i 300 ml torr petroleumether. Det utskilte bunnfall ble filtrert fra, og vasket med en liten mengde petroleumether og tbrket i vakuum. Produktet ble underkastet kromatografi på en aluminiumoxydkolonne, ved bruk av en 8:2 blanding av kloroform og benzen som elueringsmiddel. På denne måte ble det erholdt 3,56 g (91$) l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-(^-methoxy)-anilid med smeltepunkt I59°C.

Utgangsmaterialet, l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-pentaklorfenolester ble fremstilt som folger: l,1+3 g l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre fritt for vann ble suspendert i en blandinga av 60 ml absolutt tetrahydrofuran og 60 ml absolutt diklormethan, hvoretter 1,35 g pentaklorfenol ble tilsatt. Den erholdte losning ble avkjblt under omrbring til en temperatur mellom 0° og 5°C, og i små porsjoner ble 1,25 g dicyclohexylcarbo-diimid tilsatt i lopet av 2 timer. Losningen ble gradvis oppvarmet til 20° og omrbrt i flere timer. Dicyclohexylurea utskilt i krys-tallinsk form ble filtrert og vasket med 10 ml tetrahydrofuran. Filtratet og vaskevæsken ble forent og fordampet til tbrrhet under redusert trykk. Det torre residuum ble opplost varmt i 5 ml benzen og- den erholdte losning ble helt over under omrbring i 50 ml petroleumether. Den erholdte suspensjon ble behandlet med is i lbpet av 2h timer, hvoretter produktet ble filtrert, vasket med 20 ml kald petroleumether og tbrket under vakuum.

Utbytte: 2,0 g (75$), (a>p° = -20° (c- = 0,5 ethanol).

Eksempel 2

Fremstilling av d- lysergsyre-(^- methoxy)- anilid

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1, fra 5,37 g d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,5 g p-methoxy-anilin. Produktet ble erholdt med et utbytte på 8*f$ (3,1^ g) og smeltet ved 127°C.

Utgangsforbindelsen, d-lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt fra d-lysergsyre og pentaklorfenol på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1.

Utbytte: 62$(a)^° = +31° (c = 0,5 ethanol).

Eksempel 3

Fremstilling av 9. 10- dihydro- d- lysergsyre-( 1+- methoxy)- anllid Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra 5,39 g 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,5 g p-methoxy-anilin. 3,1 g (82,5$) av tittelforbindelsen ble erholdt, sm.p. l6k°C.

Utgangsforbindelsen 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt fra 9,10-dihydro-d-lysergsyre og pentaklorfenol på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1.

Utbytte: 69,5$, (a)^° = +3° (c = 0,5 ethanol).

Eksempel h

Fremstilling av d- lysergsyre- 6-( If- klor- 5- nitropyi imidin)- amid

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1

fra 5,37 g d-lysergsyrepentaklorfenolester og 2,0 g ^-klor-5-nitro-6-amir.o-pyrimidin. 3,2 g (7*+$) av tittelf orbindelsen ble erholdt, sm.p. 2<>>+0°C.

Utgangsforbindelsen, d-lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2.

Eksempel 5

Fremstilling av 9«10- dihydro- d- lysergsyre- 2-( 5- brom- pyridin)- amid

Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra

^,70 g 9,10-dihydro-d-lysergsyre-(2,lf, 5-triklorfenol)-ester og 2,0 g 2-amino-5-brompyridin. Det ble erholdt 3,5 g (80$) av tittelforbindelsen med sm.p. 132°C.

Utgangsmaterialene 9,10-dihydro-d-lysergsyre-(2,^1-, 5-triklor-fenol)-ester, ble fremstilt fra 9,10-dihydro-d-lysergsyre og triklor-fenol på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1.

Eksempel 6

Fremstilling av l- methyl- 9. 10- dihydro- d- lysergylglycyl- tyrosinol

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1

fra 5,53 g l-methyl-9,10-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 2,8 g glycyl-tyrosinol. Det ble erholdt ^,5 g (89$) av tittelforbindelsen med sm.p. 152°C.

Utgangsmaterialet, l-methyl-9,10-d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1.

Eksempel 7

Fremstilling av 9. lO- dihydro- d- lysergsyre- f3- trifluormethyl)- anilid

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra 5?39g 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 2,0 g 3-trifluormethyl-anilin. 3,1 g (72$) av tittelforbindelsen ble erholdt.

Sm.p. 130°C.-

Utgangsmaterialet 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 3»

Eksempel 8

Fremstilling av l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-(3-trifluormethyl)- anilid

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1

fra ^,.05 g l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-(^-nitro-f enol-ester og 2,0 g 3-trifluormethylanilin. 2,9 g (68$) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p. 2l+2°C.

Utgangsmaterialet, l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-(lf-nitro-fenol)-ester ble fremstilt fra l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre og ^--nitrofenol som beskrevet i Eksempel 1, med det unntak at amideringen ble utfort i losningen av aktiv ester erholdt etter frafiltrering av dicyclohexylurea.

Eksempel 9

Fremstilling av d- lysergsyre- allylamidmaleat

Den fri base ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra

5,37 g d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,0 g 1-allylamin. Den erholdte fri base etter kromatografi ble lost i 20 ml varm ethanol, og 1,2 g maleinsyre lost i 5 ml ethanol ble tilsatt til losningen. Det utskilte krystallinske salt ble filtrert fra,' vasket med en liter, mengde ka]d ethanol og tbrket. Det ble erholdt 3,6 g (8^-$) av tittelforbindelsen, med sm.p. 179°C.

Utgangsmaterialet, d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2.

Eksempel 10

Fremstilling av 1- me thyl- 9 ., 10- dihydro- d- lysergsyre- allylamid

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra 5,53 g l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,0 g 1-allylamin. 3,1 g (96$) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p. 189°C.

Utgangsmaterialet, l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1.

Eksempel 11

Fremstilling av d- lysergsyre- 2-( l- hydroxy- butan)- amid- maleat

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 9

fra 5,37 g d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,1 g (+)-1-hydroxy-.2-amino-butan. 3,85 g (8^,5$) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p. 200°C; (a)^° +^7,0° (c = 1,0 i vann).

Utgangsforbindelsen d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2.

Eksempel 12

Fremstilling av l- methyl- d- lysergsyre- 2-( l- hydroxybutan)- amidmaleat

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 9

fra 5,51 g 1-methyl-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,1 g (+)-l-hydroxy-2-aminobutan. ^jl2 g (85$) av tittelforbindelsen ble erholdt, sm.p. 183°C, (cOp = +^2,0° (c = 0, k i vann).

Utgangsforbindelsen, 1-methyl-d-lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt fra 1-methyl-d-lysergsyre og pentaklorfenol på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1.

Utbytte: 68$, (a)^° = + lk° (c = 0,5, ethanol).

Eksempel 13

■Fremstilling av 9,10-dihydro-d-lysergsyre-(If-p-hydroxypropyl)-piperazidmaleat

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 9

fra 5,39 g 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,75 g p-hydroxy-propyl-piperazin. Det ble erholdt U-,9 g (93$) av tittelforbindelsen. Sm.p. 207°C; ( a)^ ° = - k9° (c = 0,5 i 50$ vandig ethanol).

Utgangsforbindelsen, 9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 3-

Eksempel lh

Fremstilling av l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergyl-uj-nitro-L-arglninmethylester

5,53 g l-methyl-9,10-dihydro-d-lysergsyrepentaklorfenolester ble lost i en blanding av 50 ml kloroform Og 50 ml tetrahydrofuran under omroring, og 3?5-g L-u)-nitro-L-argininmethylester-hydroklorid lost i en blanding av 20 ml- kloroform og 8 ml triethylamin ble tilsatt til den avkjolte losning". Reaks jons bl an ding en ble omrort ved romtemperatur i 2 timer, deretter ble den ekstrahert med 5 x 30 ml l$-ig vandig vinsyre. Deretter gikk man frem som beskrevet i Eksempel 1. h, 2 g (86,5$) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.

220°C.

Utgangsf orbindelsen l-methyl-9 ,10-dihydro-d-r.lysergsyrepentaklorfenolester ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1.

Eksempel 15

Fremstilling av d- lysergsyredimethylamid

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 fra 2,7 g d-lysergsyrepentaklorfenolester og 0,5 g dlmethylamin.- 1,3 g

■ (88$) av tittelforbindelsen ble erholdt, (a>^0 =-+30° fi-pyridin).

Utgangsforbindelsen, d-lysergsyrepentaklorfenolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2.

Eksempel 16

Fremstilling av d- lysergyl- L-( + ) - cc- aminosmorsyre- methylestermaleat

1,7 g L-(+)-2-amino-smorsyremethylesterhydroklorid (sm.p. 9<*>+-96°C; (a)p° = +21° (c =-5, i- 20$ saltsyre) ble suspendert i 150 ml kloroform,- og suspensjonen ble avkjolt til 10°C. h ml triethylamin ble dråpevis tilsatt til den omrorte susp"ensjon, deretter ble 5,37 g d-lysergsyrepentaklorfenylester drysset til den erholdte suspensjon, og blandingen ble omrort i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble for-tynnet med 30u ml kloroform og ekstrahert med 2 x 50 ml 1%- ig vandig vinsyre. pH til de kombinerte vandige ekstrakter .ble justert til 7 til 7,5 ved bruk av 10$ vandig ammoniumhydroxyd, og denne vandige

losning ble ekstrahert med h x 50 ml kloroform. De organiske faser ble kombinert, tbrket over vannfritt magnesiumsulfat,. filtrert og fordampet til torrhet i vakuum. Residuet ble lost i 30 ml varm ethanol og 1,6 g maleinsyre lost i 6 ml ethanol ble tilsatt til denne los-

ning. Den erholdte suspensjon ble kjolt i is i flere timer, hvoretter bunnfallet ble filtrert fra, vasket med 10 ml ethanol og torket i vakuum. Det ble erholdt 3,17 g (86$) av tittelforbindelsen. Sm.p. 200°C (spaltning), ( oc)^ ° = +35° (c = 1, i 50$ vandig ethanol).

Utgangsforbindelsen, d-lysergsyrepentaklorfenolester,. ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2.

Eksempel 17

Fremstilling av l-methyl-d-lysergyl-L-(+)-a-aminosmorsyre-methylestermaleat

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 16, fra 5,55 g 1-methyl-d-lysergsyrepentaklorfenolester og 1,7 g L-(+)-2-aminosmorsyre-methylesterhydroklorid. Det ble erholdt

3,21 g (8^f$) av tittelforbindelsen. Sm.p. 178°C (spaltning);

(oc)p° = +17,3° (c = 1, i 50$ vandig ethanol).

Utgangsforbindelsen, 1-methyl-d-lysergsyrepentaklorf enolester, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 12.

Eksempel 18

Fremstilling av d- lysergyl- l- alaninmethylester

Denne forbindelse ble.fremstilt som beskrevet i Eksempel 1

fra h, 82 g d-lysergsyre-2,1+, 5-triklorfenylester og 1,6 g 1-alanin-methylesterhydroklorid. Det ble erholdt 3,1 g(88$) av tittelforbindelsen. (a) D = -6^-° (c = 1 i kloroform),

Utgangsmaterialet, d-lysergsyre-2, k,5-trlklorfenylester, ble fremstilt fra d-lysergsyre og 2,*+, 5-triklorf enol som beskrevet i Eksempel 1 med det unntak at amideringen ble utfort i losniagen

av den aktive ester erholdt efter _frafiltrering av dicyclohexylurea.

Claims

1. Fremgangsiiråte ved fremstilling av lysergamider av generell formel I:

hvor x y betegner en -CH=C- eller -CH2~CH-gruppe, R-^betegner et hydrogenatom- eller em methylgruppe, og R betegner en allylgrup-pe, en fenyl-, pyridyl-, eller pyrimidylgruppe- som eventuelt har én eller flere methoxy- r- halogen-, trif luormethy 1- og/eller nijtrosubstitu-enter, en n-propyl- eller n-butyl-gruppe som eventuelt har én eller flere cajrbomethoxy- og/eller nitroguani-dino-substituenter, eller en glycol-tyrosinol-gruppe,karakterisert vedat en aktiv- lysergsyreester av generell formel II:

hvor x~*~^y og JL har de tidligere angitte betydninger, Z betegner halogenatomer og/eller nitrogrupper, og hvor n er en faktor fra 1 - 5, amideres med en forbindelse inneholdende en primær eller sekundær aminogruppe, og om bnskes, at den erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til et syreaddisjonssalt ved omsetning med en farmasbytisk akseptabel syre.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert vedat der som aktiv lysergsyreester anvendes den tilsvarende pentaklorfenolester.

3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2,karakterisert vedat amideringen utfores direkte i reaksjonsblandingen i hvilken den aktive lysergsyreester er dannet, uten isolering av den aktive ester.