NO131543B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO131543B NO131543B NO4143/70A NO414370A NO131543B NO 131543 B NO131543 B NO 131543B NO 4143/70 A NO4143/70 A NO 4143/70A NO 414370 A NO414370 A NO 414370A NO 131543 B NO131543 B NO 131543B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lys
- boc
- gly
- boe
- mmol
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 21
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 13
- -1 Boc-D-seryl Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000722 D-seryl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CO 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 5
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 5
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 5
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 5
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100505076 Caenorhabditis elegans gly-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/695—Corticotropin [ACTH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling
av peptider med adrenocorticotrop virkning.
Oppfinnelsens gjenstand er analogifremgangsmåte for
fremstilling av peptider med den generelle formel I
X-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Va.l-Gly-Lys-Lys-Y-NH-(CH2)n-NH2
hvori X betyr 3-alanyl, y-aminobutyryl, D-seryl eller B-hydroksy-
propionyl og Y betyr lysin eller ornitin og n betyr et helt tall fra 2 til 6
Fremgangsmåten'er karakterisert ved at man kondenserer
et peptid med den generelle formel II
hvori A betyr Boc-g-alany1, Boc-y-aminobutyryl, Boc-D-seryl, B-hydroksypropionyl og Bu^ betyr tert.butyl, med peptider med den generelle formel III
hvori Boe betyr tert.butyloksykarbonyl, og Y og n har den ovenfor nevnte betydning, med dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av aktiver-ende komponenter hvis p^.-verdi ligger mellom 4 og 8, som 4-nitrofenol, 2 , 4,5-triklorfenol, pentaklorfenol, tiofenol, 4-klortiofenol, 4-nitrotiofenol, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, saccarin, N-hydroksybenzotriazol eller 3~hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-1,2,3-dibenzotriazin og deretter avspalter beskyttelsesgruppene med sterke syrer som trifluoreddiksyre eller saltsyre.
Det som utgangsprodukt anvendte nonapeptid H-Tyr-Ser-Met-Glu(OBi^)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH
og det til fremstilling av peptidene benyttede heksapeptid Z-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OH
er kjente. Z betyr karbobenzoksy- eller benzyloksy-karbonylresten.
Kondensasjonen av de to peptid-bruddstykker utføres således at man oppløser forbindelsen med formel II sammen med forbindelsen med formel III i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid, fosforsyre-tris-dimetylamid, tetrametyl-urinstoff, N-metyl-pyrrolidon, pyridin eller en blanding av disse oppløsningsmidler, tilsetter minst 1 ekvivalent, fortrinnsvis 2-4 ekvivalenter av en aktiv esterdannende forbindelse og deretter som kondensasjonsmiddel innfører dicykloheksylkarbodiimid, i 2-5 molar mengde. Som forbindelser for dannelse av aktive estere kommer det på tale hydroksy-, merkapto- eller iminoforbindelser med en p^-verdi mellom 4,0 og 8,0. Spesielt anvendes de i peptidkjemien vanlige forbindelser som 4-nitrofenol, 2,4,5-triklorfenol, pentaklorfenol, pentafluorfenol, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, tiofenol, 4-klortiofenol, 4-nitrotiofenol eller saccarin, videre I-hydroksybenzotriazol, kjernesubstituerte 1-hydroksybenzotriazoler eller 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin. Peptider med formel III må ved denne kondensasjon foreligge som salter av en sterk syre, eksempelvis som benzensulfonater, toluensulfonater eller klorider.
Man omrører avhengig av den tilsatte forbindelse i
3 timer til 5 dager ved værelsestemperatur. Det kan også arbeides ved noe lavere temperatur, f.eks. ved 0°C eller ved svakt forhøyet temperatur inntil ca. 60°C, idet reaksjonstiden forlenges resp. forkortes .
Etter avsluttet kondensasjon frafiltrerer man eventuelt utskilt urinstoff, nemlig dicykloheksylurinstoff, og utfeller det rå reaksjonsprodukt ved tilsetning av et oppløsningsmiddel hvori peptidene praktisk talt er uoppløselige, som f.eks. eter eller eddikester. Kondensasjonsproduktene oppløses deretter for å av-spalte beskyttelsesgrupper i omtrent en time i trifluoreddiksyre, som fortrinnsvis inneholder noe vann og tioglykolsyre og også kan inneholde saltsyre. Etter avsluttet reaksjon utfeller man de for beskyttelsesgrupper befridde peptider med den generelle formel I ved etertilsetning. Den videre rensning kan oppnås på kjent måte, f.eks. ved hjelp av kromatografi på karboksymetylcellulose.
Peptidene ifølge oppfinnelsen er basisk substituerte amider av heptadekapeptider resp. N<*->acy1-heksadekapeptider, som har on overraskende høy adrenocorticotrop virkning.
Det er kjent at peptider som er forkortet inntil sekvensen 1-19 av naturlig ACTH, ennå utøver den fulle biologiske virkning når de foreligger som amider, dvs. er beskyttet mot avbygningén ved karboksypeptidaser. Ved ytterligere forkortning avtar imidlertid hurtig den biologiske virkning.
Det er også allerede omtalt at erstatningen av den første aminosyre, L-serin, med andre rester som f.eks. D-serin, D-alanin, D-treonin, 6-alanin, yaminosmørsyre eller 6-hydroksypropionsyre fører til en øket biologisk virkning, som kan utgjøre 5-10 ganger den virkning som det -uforandrede peptid med L-serin i posisjon 1 utøver. Det er videre kjent i posisjon 17 og 18 av ACTH å erstatte med lysin eller ornitin, uten at virkningen synker.
Følgende oppstilling tydeliggjør dette:
Som tabellen viser har ved uforandret sekvens et heptadekapeptid-amid bare 1/3, heksadekapeptid bare 1% ACTH-aktivitet.
Desto mer overraskende er det at peptidene ifølge oppfinnelsen som bare har 17 resp. 16 aminosyrer, viser en forlenget og i Sayers-prøve langt ut over den for naturlig ACTH gående biologiske aktivitet, slik følgende tabell II viser.
Av tabellen fremgår at en forbindelse med ikke basisk substituert amid (10) tross økningen av dens aktivitet ved erstat-ning, av Ser"'" med g-alanin ikke oppnår aktiviteten av peptidene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Ennå mer iøynefallende blir forskjelen ved heksadekapeptid (9), som overtreffer aktiviteten av heksadekapeptid (4) med .100. til 200 .ganger.....
Da tilknytningen av bare en eneste aminosyre til et peptid er forbundet med et betraktelig omstendelig arbeide og materiale, betyr eliminering av en aminosyre et betraktelig teknisk fremskritt ved fremstilling av slike forbindelser. Således krever f.eks. tilknytning av H-Lys (Boe) *-NH2 til et peptid alene 6 reaksjonstrinn for fremstilling av denne forbindelse. De ifølge oppfinnelsen anvendte morio-tert.-butyloksykarbony1-diaminer er imidlertid meget lett fremstillbare med høye utbytter i to trinn.
De nye forbindelser har samme virkningsspektrum som naturlig ACTH og kan derfor anvendes i terapien som dette, men på grunn av den betydelige økede aktivitet behøver det bare å anvendes en brøkdel av forbindelser med den generelle formel I, sammenlignet med naturlig hormon.
Eksempler.
Forkortelser: Etoc etyl-oksykarbonyl.
TCP 2,4,5-triklorfenyl
Np ' 4-nitrofenyl
yAbu Y~aminosmør,syre
Eksempel 1. 3 Ala- Tyr- Ser- Met- Glu- His- Phe- Arg- Trp- Gly- Lys- Pro- Val- Gly- Lys-Lys- Lys- NH-( CH2),- NHg- acetat, aq.
a) Z- Lys( Boc)- NH-( CH2)^- NH- Boc.
7,0 g (31 mmol) Boc-NH-(CH2)^-NH .HC1 og 4,2 ml
(?0 mmol) trietylamin omrøres i 100 ml dimetylformamid med 16,8 g (30 mmol) Z-Lys(Boe)-0TCP i 20 timer ved 20°C. Man frafiltrerer trietylammoniumklorid og inndamper filtratet i vakuum til tørrhet. Residuet opptas i eddikester, rystes godt ved 0°C med 2-n 'sitron-syre l-n dikarbonat og E^ 0 og tørkes over natriumsulfat. Etter oppløsningsmidlets avdestillering omkrystalliseres residuet to ganger fra isopropanol-eter.
Utbytte: 14,1 g (83%), smp. 83-85°C.
b) H- Lys ( Boe) - NH- ( CHp ) - NH- Boc- Tos- yla- t.
Man hydrerer' 11,4 g av- den ifølge a) fremstilte Z--forbindelse i 80 ml' metanol under tilsetning av metanolisk toluensulfonsyre ved pH 5. Etter avsluttet- reaksjon frafiltreres kata-lysatoren, metanolen avdestilleres- i vakuum og residuet utdrives med eter. For rensning oppløses i varm isopropanol og utfelles med eter.. Utbytte 10 ,.3 g (8.8%).. Til analyse gjenutfelles fra isopropanol/eter. c) Z- Lys( Boe)- Pro- Val- Gly- Lys( Boe)- Lys( Boe)- Lys( Boe)- NH-
( CH2) - NH- Boc.
10,9 g (10 mmol) Z-Lys(Boe)-Pro-Val-Gly-Lys(Boe)-Lys(Boc)-0H og 5,89 g (10 mmol) Boc-NH-(CH2)4~NH2-tosylat blandes i 100 ml dimetylformamid med 12,8 ml (10 mmol) N-etylmorfolin og 2,7 g (20 mmol) 1-hydroksybenzotriazol. Ved -10°C tilsetter man 2,2 g dicykloheksylkarbodiimid (11 mmol). Man lar det avkjøle til værelsetemperatur og omrører ennå i 3 timer, avdestillerer oppløs-ningsmidlet i vakuum, digererer residuet med l-n bikarbonat og vann og omkrystalliserer etter tørkning fra acetonitril.
Utbytte: 10,6 g (74,2%). Smp. 150-155°C (under oppskumming) f~a_7^°: -24,0° (c = 1 i dimetylformamid).
<C>73<H>125<N>13°19-<H>2° <<1506>,<9>)
d) H- Lys( Boe)- Pro- Val- Gly- Lys( Boe)- Lys( Boe)- Lys( Boe)- NH-
( CH2),- NH- Boc- tosylat- dihydrat. 15,1 g (10 mmol) av den ifølge c) fremstilte Z-forbindelse hydreres katalytisk i 300 ml metanol i nærvær av Pd, idet det under tilsetning av metanolisk toluensulfonsyre ble overholdt pH 5. Etter avsluttet reaksjon ble metanolen avdestillert og residuet gjenutfelt fra pyridin/eter og metanol/vann. Den i første rekke dannede olje ble etter kort tid fast. Utbytte 12,1 g (77,5%). C72H127°20<S>"2 H2°(1562'9)
e) 1,65 g (1,1 mmol) Boc-g Ala-Tyr-Ser-Met-Glu(OBu.1)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH, 4 H20 og 1,56 g (1 mmol) H-Lys(Boe)-Pro-Val-Gly-Lys (Boe)-Lys(Boe)-Lys(Boe)-NH-(CH2)^-NH-Boc-tosylat-di-hydrat oppløses i 30 ml dimetylformamid sammen med 540 mg (4 mmol) 1-hydroksybenzotriazol. Man fremstiller en oppløsning av 1,25 g (6 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i 4 cm 3dimetylformamid, tilsetter 1/3 av denne oppløsning, omrører i 1 time, tilsetter deretter neste 1/3 og etter en ytterligere time siste tredjedel. Etter ytterligere 2 til 3 timers omrøring utfeller man reaksjons-
produktet med eter.
Utbytte: 3,1 g.
Forbindelsen befris uten ytterligere rensning ved
1 times henstand i 80-90%-ig trifluoreddiksyre, som inneholder noe tioglykolsyre, for beskyttelsesgruppene og utfelles ved tilsetning av 150 ml eter. Utbytte 3,06 g rått peptidtrifluoracetat.
(Etter rensning på karboksymetylcellulose får man
Ij45 g av kromatografisk rent peptid som acetat.
/~a_7<20>: -68,6° + 2° (c = 0,5 i 1% eddiksyre).
Aminosyre-analyse: SerQ ^ 86GluQ ^ g gPro0 ^ g ?Gly2 ^Va^ ? 03Met0 ? g g
<Tyr>0,92<Phe>l,00<3Ala>l,01<LyS>4,00<His>l,02<Arg>0,94 Eksempel 2. D- Ser- Tyr- Ser- Met- Glu- His- Phe- Arg- Trp- Gly- Lys- Pro- Val- Gly- Lys-Lys- Lys- NH-( CH2) , - NH2- acetat, aq.
Man omsetter 1,65 g (1,1 mmol) Boc-D-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(OBu<t>)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH med 1,56 g.(l mmol) av det ifølge eksempel 1 d) fremstilte heptapeptid-amid analogt eksempel 1 e) og får etter avspaltning av beskyttelsesgruppen og rensning ved kromatografi på karboksymetylcellulose 1,2 8 g av den kromatografiske rene forbindelse.
_/-a_72)°: -69° + 2° (c = 0,5 i 1% eddiksyre).
Aminosyre-analyse: Ser^ ? ^G^ j02Pro0 >g 6Gly2 ?0QVal1j04Met0 ^ g 5
<Tyr>0,90<Phe>l,0<1LyS>4,05<H>is0,99<ArS>0,95
Eksempel 3■ B- hydroksypropionyl- Tyr- Ser- Met- Glu- His- Phe- Arg- Trp- Gly- Lys- Pro-VaI- Gly- Lys- Lys- Lys- NH-( CH2)4- NH2- acetat, aq. a) B- hydroksypropionyl- Tyr- Ser- Met- Glu( OBut)- His- Phe- Arg- Trp- Gly- OH. Man fremstiller analogt Liebig's Ann.Chem. 726 (1969), side 177 ff. av 4,15 g (40 mmol) B-hydroksypropionsyre-hydrazid azidet og omsetter det med 3,35 g (25 mmol) H-Tyr-Ser-Met-Glu(OBu )-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH.4H20. Utbytte etter utkokning med 90% metanol 2,6 8 g (71%). <C>68<H>93<N>15°18<S>-<4H>2<0> ("<10,7>) b) 1,54 g (1,1 mmol) av den ifølge a) fremstilte forbindelse omsettes analogt eksempel 1 e) med 1,56 g (1 mmol) heptapeptidamid. Etter beskyttelsesgruppenes avspaltning og rensning ved kromatografi på karboksymetylcellulose får man 1,33 g av den kromatografiske rene forbindelse.
j/_a_72)0: -69° + 2° (c = 0,5 i 1% eddiksyre). Aminosyre-analyse: SerQj85GlUlj01Pro0>g5Gly2j0QVal1j0iMet0>g6
<Tyr>0,91<Phe>l,00<LyS>4,02<His>0,98<ArS>0,97. Eksempel 4.
yAbu- Tyr- Ser- Met- Glu- His- Phe- Arg- Trp- Gly- Lys- Pro- Val- Gly- Lys-Lys- Lys- NH( CH2)I|-NH2 . a) Boc- yAbu- Tyr- Ser- Met- Glu( OBut)- His- Phe- Arg- Trp- Gly- OH. 4H20. 5,36 g (4 mmol) H-Tyr-Ser-Met-Glu(OBu<t>)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH,4H20 omrøres mad 3,06 g (8 mmol) Boc-yAbu-OTCP i 20 timer ved værelsetemperatur. Man utfeller med eddikester/eter (1:1) et omtrent rent Boc-dekapeptid. Utbytte 5,35 g (87,8%). Rensning ved krystallisering fra 60% metanol.
C69H96N16°17S-4H2° ^525 '7>- .__ b) 1,68 g av den ifølge a) fremstilte forbindelse omsettes analogt eksempel 1 e) med 1,56 g heptapeptidamid. Etter beskyttelsesgruppenes avspaltning og rensning ved kromatografi på karboksymetylcellulose får man 1,29'g av den ■kromatografisk rene forbindelse . Cal^ 2: -67,8° + 2° (c = 0,5 i 1% eddiksyre).
Aminosyre-analyse : Ser0 ? ^P^ >g gGly2 ,00<V>all ,04Met0 ,9 3
Tyr0 ,90Phel ,00^Abul ,02LyS4 ,02Hisl ,02^0 ,96 .. Eksempel 5.
3Ala- Tyr- Ser- Met- Glu- His- Phe- Arg- Trp- Gly- Lys- Pro- Val- Gly- Lys-Lys- Orn- NH- CH2- CH2-NH2.
a) Z- 0rn( Boc)- NH- CH2- CH2- NH- Boc..
48,7 g Z-0rn(Boc).-0NP (0,1 mol) og 21,6 g (0,11 mol)
NH2-CH2-CH2-NH-Boc.HCl omsettes med hverandre analogt eksempel
1 a) i nærvær av 14,1 ml.N-etyl-morfolin i dimetylformamid.
Etter opparbeidelse får man 30,84 g (75,5%) av smp. 126°C. <C>25H40N4°7 (508>6)
b) H- 0rn( Boc)- NH- CH2- CH2- NH- Boc- tosylat.
Man hydrerer 15,3 g Z-forbindelse analogt eksempel lb)
under overføring i tosylat. Utbytte 12,2 g (7.4,4%).
c) Z- Lys( Boe)- Pro- Val- Gly- Lys( Boe)- Lys( Boe)- Orn( Boe)- NH-( CH0) - NH- Boc. 5,47 g (10 mmol) av den ifølge b) fremstilte forbindelse
omsettes analogt eksempel 1 c) med 10,9 g (10 mmol) Z-heksapeptid. Utbytte 10,3 g (70,3%).
<C>70<H>119<N>13°19-<H>2° <<1*64>,<8>>
d) Man hydrerer Z-forbindelsen analogt eksempel 1 d) og får 8,6 g (81,6%) tosylat. - Herav omsettes 1-,5 g (1 mmol) med
1,65 g (1,1 mmol) Boc-3-Ala-Tyr-Ser-Met-Glu(OBu11)-His-Phe-Arg--.. '• Trp-Gly-0H,4H20 analogt eksempel l'a) ogbefris etter isolering for beskyttelsésgrupper. Rensning analogt eksempel 1 f). Utbytte 1,31 g.
[_ a_/2)°: -69° + - 2° (c = 0,5 i 1% eddiksyre).'
Aminosyre-analyse: SerQ ^ ^Gli^ )05Pro0 ? g gGly 2 ^Val^ ^ gMetQ ? g 4
Tyr0,91Phel,02S Ala1j01Lys + 0rn4 j02His0,9 8Ar§0,97 .
Eksempel 6.
3Ala- Tyr- Ser- Met- Glu- His- Phe- Arg- Trp- Gly- Lys- Pro- Val- Gly- Lys- Lys-Lys- NH-( CH2)6'- NH2- acetat, aq.
a) Z- Lys( Boc)- NH-( CH2)6- NH- Boc.
Analogt eksempel 1 a) omsettes 16,8 g Z-Lys(Boe)-OTCP
med 7,7 g NH2~(CH2)g-NH-Boc.HC1. Utbytte 12,7 g (70,8%), smp. 78-80°C.
<C>30<H>50\°7<H>2° ( 596 '7)
b) Etter hydrering under samtidig overføring i tosylat analogt eksempel 1 b) får man 9,4 g (72,3%) H-Lys-(Boe)-NH-(CH2)6-NH-Boe-tosylat. c) 6,2 g (10 mmol) av den ifølge b) fremstilte forbindelse omsettes analogt eksempel 1 c) med 10,9 g Z-heksapeptid.
Utbytte 7,95 g (70%).
<C>75<H>129<N>13°19-<H>2° (<1534>,<9>)
d) Den ifølge c) fremstilte forbindelse hydreres katalytisk analogt eksempel l.d) og overføres i tosylatet. 1,6 g av
tosylatet omsettes analogt eksempel 1 e) med l,65.g Boc-3Ala-Tyr-Ser-Met-Glu(0Bu<t>)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-0H.4H20. Utbytte etter avspaltning av beskyttelsesgrupper og rensning 1,38 g Z_ct_y~D°: -6 7,8° + 2° (c = 0,5 i 1% eddiksyre),
Aminosyre-analyse: SerQ ^ ^Gli^ ^Prc^ ?00Gly2 ^Va^ ?02Met0 ^
<TyrO,>90<P>heI,01SAlal,02<LyS>3,98<Hi>sO,97<Arg>0,98.
Generell forskrift til fremstilling av Bis- Boc- diaminoalkaner og av mono- Boc- diaminoalkan- hydroklorider.
a) 131 g (1 mol) Boc-NH-NH2 blandes i 600 ml dioksan ved 0°C med 200 ml 5-n HC1. Ved +5°C innføres 70 g NaN02 i 180 ml
vann i løpet av 10-15 min. under omrøring. M-an etteromrører i 15 minutter ved værelsetemperatur. Til denne.oppløsning setter man 0,5 mol diaminoalkan i 150 ml dioksan-, tilsetter 140 ml tri-
etylamin og omrører i 24 timer ved 50°C. Deretter befris i vakuum for oppløsningsmiddel.
De tilbakeblivende krystaller digereres med vann og omkrystalliseres fra isopropanol.
Fremstilt forbindelse
b) 0,5 mol av disse forbindelser suspenderes i 1,2 liter 2-n HC1 i eter og omrøres i 3 timer ved værelsestemperatur under
fuktighetsutelukkelse. (Ved forbindelsene med n = 5 og 6 er det tilstrekkelig med 1-2 timer). Den uoppløste del er det søkte mono-Boc-diaminoalkan-hydroklorid. Ved inndampning av filtratet får man tilbake uomsatt utgangsprodukt. Under hensyntagen til det tilbakevunne utgangsprodukt er utbyttene omtrent kvantitative.
Renhetsundersøkelse ved tynnsjiktskromatografi på ferdigplater Merck (silikagel), elueringsmiddel: n-butanol-iseddik-vann (3:1:1).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av peptider med den generelle formel Ihvori X betyr B-alanyl, y-aminobutyry1, D-seryl eller g-hydroksypropionyl, Y betyr lysin eller ornitin og n betyr et helt tall fra 2 til 6 , karakterisert ved at man kondenserer et peptid med den generelle formel II hvori A betyr Boc-g-alany1, Boc-y-aminobutyry1, Boc-D-seryl eller B-hydroksypropionyl og Bu^ betyr tert.-butyl", med peptider med den generelle formel III hvori Y og n har den ovennevnte betydning, og Boe betyr tert.-butyloksykarbonylresten, med dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av aktive esterdannende komponenter, hvis pK-verdi ligger mellom 4 og 8, og deretter avspalter beskyttelsesgruppene med sterke syrer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1954794A DE1954794C3 (de) | 1969-10-31 | 1969-10-31 | Peptide mit adrenocorticotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Her stellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO131543B true NO131543B (no) | 1975-03-10 |
| NO131543C NO131543C (no) | 1975-06-18 |
Family
ID=5749760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4143/70A NO131543C (no) | 1969-10-31 | 1970-10-30 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3749704A (no) |
| JP (1) | JPS4826011B1 (no) |
| AT (1) | AT298700B (no) |
| BE (1) | BE758206A (no) |
| CA (1) | CA923495A (no) |
| CH (1) | CH550144A (no) |
| DE (1) | DE1954794C3 (no) |
| FR (1) | FR2070182B1 (no) |
| GB (1) | GB1329618A (no) |
| NL (1) | NL7015658A (no) |
| NO (1) | NO131543C (no) |
| SE (1) | SE361878B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5116667A (no) * | 1974-07-30 | 1976-02-10 | Shionogi Seiyaku Kk | |
| US4089821A (en) * | 1976-03-31 | 1978-05-16 | Armour Pharmaceutical Company | Synthesis of peptide amides |
| IT1204434B (it) * | 1986-01-15 | 1989-03-01 | Alfio Bertolini | Composizioni farmaceutiche comprendenti frammenti di acth per il trattamento terapeutico degli stati di shock e dell'insufficienza respiratoria e cardiocircolatoria |
| DE3931788A1 (de) * | 1989-09-23 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | Neue zns-aktive hexapeptide mit antiamnestischer wirkung |
| DE102018207815A1 (de) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Karl Wörwag Lack- Und Farbenfabrik Gmbh & Co. Kg | Mehrschichtige, farb- und/oder effektgebende Lackierung sowie Verfahren zur Bildung einer Basislackschicht |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE668249A (no) * | 1964-08-13 | |||
| CH490338A (de) * | 1967-04-13 | 1970-05-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von ACTH-wirksamen Peptiden mit verlängerter Wirkung |
| BE724772A (no) * | 1967-12-01 | 1969-06-02 |
-
0
- BE BE758206D patent/BE758206A/xx not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-10-31 DE DE1954794A patent/DE1954794C3/de not_active Expired
-
1970
- 1970-10-26 FR FR7038524A patent/FR2070182B1/fr not_active Expired
- 1970-10-26 NL NL7015658A patent/NL7015658A/xx not_active Application Discontinuation
- 1970-10-29 CH CH1614870A patent/CH550144A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-10-29 US US00085216A patent/US3749704A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-10-29 AT AT09749/70A patent/AT298700B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-10-29 GB GB5146270A patent/GB1329618A/en not_active Expired
- 1970-10-30 CA CA097073A patent/CA923495A/en not_active Expired
- 1970-10-30 SE SE14665/70A patent/SE361878B/xx unknown
- 1970-10-30 NO NO4143/70A patent/NO131543C/no unknown
- 1970-10-31 JP JP45096359A patent/JPS4826011B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE758206A (fr) | 1971-04-29 |
| US3749704A (en) | 1973-07-31 |
| GB1329618A (en) | 1973-09-12 |
| NL7015658A (no) | 1971-05-04 |
| DE1954794C3 (de) | 1973-12-13 |
| SE361878B (no) | 1973-11-19 |
| DE1954794B2 (de) | 1973-05-24 |
| FR2070182A1 (no) | 1971-09-10 |
| CA923495A (en) | 1973-03-27 |
| AT298700B (de) | 1972-04-15 |
| JPS4826011B1 (no) | 1973-08-03 |
| CH550144A (de) | 1974-06-14 |
| NO131543C (no) | 1975-06-18 |
| FR2070182B1 (no) | 1974-04-12 |
| DE1954794A1 (de) | 1971-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3929758A (en) | Cyclization of cysteine-containing peptides | |
| EP0285562B1 (de) | Kunstharz | |
| AU636301B2 (en) | Cyclic grf-analogs ii | |
| JP2542362B2 (ja) | 新規ハロ低級アルキルグアニジノ置換アミノ酸化合物およびその製法 | |
| DE3144818A1 (de) | C-terminales fragment von menschlichem choriongonadotropin | |
| DK167361B1 (da) | Grf-analoge peptider, farmaceutisk acceptable salte heraf og fremgangsmaader til fremstilling af disse | |
| NO148957B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cyklopeptider. | |
| US3883500A (en) | Process for the manufacture of insulin, analogs and derivatives thereof | |
| US3883496A (en) | Process for the manufacture of insulin, analogs and derivatives thereof | |
| EP0226217A2 (en) | Peptides with sulfate ester group | |
| NO131543B (no) | ||
| CA1253299A (en) | Polypeptide and process for producing the same | |
| US3862927A (en) | Process for preparation of vasoactive intestinal peptide | |
| EP0268297A2 (en) | Peptides with sulfate ester groups | |
| EP0001449B1 (de) | Somatostatinanaloge und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Herstellung | |
| CA1059993A (en) | Polypeptides | |
| CZ282881B6 (cs) | Způsob výroby peptidů | |
| US4152322A (en) | Process for selective reduction of nitroarginyl peptides with titanium (iii) | |
| GB1590668A (en) | Process for the preparation of thymosin a1 and an analogue | |
| US4474765A (en) | Biologically active peptides | |
| US4105652A (en) | Synthesis of human β-endorphin | |
| Mergler et al. | SASRIN™, a Versatile Tool in Peptide Synthesis and Solid-Phase Organic Chemistry | |
| JPS6136298A (ja) | トリペプチドアミド類 | |
| AP546A (en) | Peptides for inhibiting pepsin release. | |
| US3738978A (en) | Process for the manufacture of peptides |