NO129850B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye,

farmakologisk virksomme bicykliske forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk virksomme forbindelser med den generelle formel

hvori

R betyr hydrogen eller laverealkyl,

betyr hydrogen eller halogen,

R2 betyr cykloalkyl med 4-7 C-atomer,

R3 betyr hydrogen, lavere alkyl eller cykloalkyl med 4-7 C-atomer,

og deres salter.

Cykloalkylrester R2 er spesielt slike med 5-7 ring-

ledd, som f.eks. cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cykloheptyIrester.

Som esterdannende alkoholer med formel RqOH kommer

det på tale lavere alkanoler eller cykloalkanoler med 4-7 C-atomer, f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol, heksanol, cyklopentanol eller cykloheksanol.

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, fremfor altanalgetisk og antinociceptiv (Writhing)

samt en antiinflammatorisk virkning. Således viser de f.eks.

ved oral administrering av 30 til 200 mg/kg i Writhing-syndrom-

prøve på mus en tydelig syndromutviklingshemmende virkning resp.'

ved oral administrering av 30 til 200 mg/kg i kaolinødemprøve på rottepote en tydelig antiinflammatorisk virkning. De nye forbindelser kan derfor finne anvendelse som analgetika og antiphlogis-tica.

Spesielt å fremheve er 4-okso-6-cykloheksyl-7-klor-1,2,3,4-tetrahydronaftalin-l-karboksylsyre med formel II

som ved oral inngivning i en dose på 30 mg/kg i Writhing-syndrom-prøve på mus viser en tydelig antinociceptiv virkning og ved oral inngivning i en dose på 30 mg/kg i kaolinødemprøve på rottepote en tydelig antiinflammatorisk virkning.

De nye forbindelser kan fåes etter i og for s.eg kjente metoder.

Fortrinnsvis går man frem således at forbindelser med den generelle formel III hvori R, R<->j^ j? og R^ har ovennevnte betydninger og Z betyr en fri karboksylgruppe eller en oksogruppeholdig funksjonelt modifisert karboksylgruppe, eller salter herav, ringsluttes i nærvær av et kondensasjonsmiddel.

En funksjonelt modifisert karboksylgruppe som har en oksogruppe er eksempelvis en forestret eller amidert karboksylgruppe eller en syrehalogenid-, som syreklorid-, syreanhydrid- eller syreacidgruppering.

Kondensasjonsmidlet er fortrinnsvis et vannfritt kondensasjonsmiddel, spesielt 100%-ig svovelsyre.

Reaksjonen foretas på vanlig måte ved forhøyet eller fortrinnsvis ved værelsetemperatur men lengere reaksjonstid.

Således kan eksempelvis estere eller amider av y~ fenyl-y-karbamy1-smørsyre eller spesielt de frie syrer selv, eller de i eksemplene omtalte utgangsstoffer cykliseres ved behandling med 100%-ig svovelsyre.

De nye forbindelser kan videre fåes ved at forbindelser med den generelle formel IV

hvori R, R-^ og R2 har ovennevnte betydninger, Y betyr en cyanogruppe eller en oksogruppeholdig funksjonelt modifisert karboksylgruppe med unntak av ester- eller amidgrupper, omsettes med vann eller en alkohol med formel RgOH, hvori R^ har ovennevnte betydning.

Hydrolysen av en cyanogruppe Y til fri karboksylgruppe foregår på kjent måte, eksempelvis i nærvær av en sterk base, som en alkalihydroksyd, f.eks.natrium- eller kaliumhydroksyd,■ eller i nærvær av en sterk syre,f.eks. en mineralsyre, som saltsyre og eventuelt under tilsetning av et oksydasjonsmiddel som salpeter-syrling .

Alkoholysen av en cyanogruppe Y til en forestret karboksylgruppe med formel -COORg foregår på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med en tilsvarende alkohol, f.eks. i nærvær av en mineralsyre som svovelsyre, og fortrinnsvis i nærvær av ammonium-klorid.

En funksjonelt modifisert karboksylgruppe som har

en oksogruppe med unntak av en forestret eller amidert karboksylgruppe, er f.eks. en syrehalogenid-, som syreklorid-, syreanhydrid-eller syreacidgruppering, som f.eks. ved omsetning med vann eller alkoholer omdannes i en fri eller forestret karboksylgruppe med formel -COORg. Omsetningen foregår på vanlig måte, hvis ønsket,

i nærvær av syrebindende midler, som organiske eller uorganiske baser eller eventuelt av katalysatorer.

Forestrede karboksylgrupper kan på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av sterke baser eller sterke syrer, f.eks. de ovennevnte, overføres i -frie karboksylgrupper.

Frie karboksylgrupper lar seg på vanlig måte, f.eks. ved omsetning av en egnet alkohol, med formel R~'0H, hvori R har den angitte betydning, forestre fortrinnsvis i nærvær av en syre som en mineralsyre eller ved omsetning med en tilsvarende diazo-forbindelse, f.eks. et diazoalkan. Frie karboksylgrupper kan f.eks. også på vanlig måte overføres i syrehalogenid- eller -anhydridgrupperinger f.eks. ved omsetning med halogenider av fosfor eller svovel samt tionylklorid, fosforpentaklorid eller fosfortribromid, eller med syrehalogenider som klormaursyreestere.

Syreanhydrid- eller -halogenidgruppene kan deretter på vanlig måte ved omsetning med en egnet alkohol med formel RgOH, hvori R^

har den angitte betydning, hvis ønsket i nærvær av syrebindende midler som organiske eller uorganiske baser, overføres i forestrede karboksylgrupper.

Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man sluttstoffer, hvori X betyr en fri karboksylgruppe, i fri form eller i form av deres salter med baser. Dannede frie syrer kan på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med tilsvarende basiske midler overføres i saltene med baser, fremfor alt i terapeutisk anvendbare salter med baser, f.eks. salter med organiske aminer, eller metallsalter. Som metallsalter kommer det fremfor alt i betraktning alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter,

som natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter. Fra

saltene lar det seg frigjøre frie syrer, på vanlig måte, f.eks.

ved omsetning med sure midler. Saltene kan' også anvendes til rensing av de nye forbindelser, f.eks. idet man overfører de frie forbindelser i deres salter, isolerer disse og igjen overfører de frie forbindelser. På grunn av de snevre.forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med frie forbindelser også å forstå

eventuelt de tilsvarende salter.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer

og arbeidsmåter

foreligge som optiske antipoder eller racemater.

Dannede racemater lar seg etter kjente metoder, eksem-

pelvis etter omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsnings-

middel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved saltdannelse av en fri karboksylsyre med en optisk aktiv base og adskillelse av de på dennemåte dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjel-

lige oppløselighet, oppdele i de diastereomere, hvorav antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler.

En spesiell vanlig optisk aktiv base er f.eks. D- og

L-formen av.cinchonin. Fortrinnsvis isolerer man den mest virk-

somme av de to antipoder.

Utgangsstoffene kan så vidt de er nye, fremstilles

etter i og for seg kjente metoder.

Eksempelvis får man de nye utgangsstoffer med den gene-

relle formel III, når man i forbindelser med den generelle formel

V

hvori R^, R og R2 har ovennevnte betydninger, og en av de to rester Y-^ betyr en fri eller forestret karboksylgruppe med formel COORg og den annen betyr en i en slik overførbar rest, overfører den i en fri eller forestret karboksylgruppe overfør-bare Y^ i en fri eller forestret karboksylgruppe.

Man kan også gå ut fra forbindelser med den generelle formel V, hvori de to rester betyr like eller forskjellige, frie eller forestrede karboksylgrupper overførbare rester, idet ved overføringen av restene Y^ i frie eller forestrede karboksylgrupper overføres i første rekke en av de to rester Y^ i en slik gruppe, således at det in situ' oppstår forbindelser med den generelle formel V, som deretter fortrinnsvis uten isolering omsettes til de nye utgangsstoffer som nevnt ovenfor.

Overføringen av en rest Y^ i en fri eller forestret karboksylgruppe kan spesielt foregå ved hydrolyse eller alko-holyse på vanlig måte. Y^ betyr fortrinnsvis en cyanogruppe.

Fortrinnsvis får man de nye utgangsstoffer med den generelle formel III, når man i forbindelser med den generelle formel VI

hvori og R2 har ovennevnte betydninger, og Y2 betyr en gruppe med formel -COOR^ eller en cyanogruppe, substituerer hydrogen-atomet i a-stilling såvel til Y2 som også til R ved hjelp av en rest med den generelle formel VII

hvori Yg betyr en gruppe Z eller en cyanogruppe og hvis nødvendig overfører en cyanogruppe Y2 i en gruppe med formel -COORg og/eller en cyanogruppe Y^ i en gruppe Z.

Spesielt innfører man resten med den generelle' formel VI ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel VI med et egnet akrylsyrederivat. Som akrylsyrederivat kommer det fremfor alt i betraktning akrylnitril eller en akrylsyreester.

På fordelaktig måte anvendes ved reaksjonen et kondensasjonsmiddel, eksempelvis benzy1-trimetylammoniumhydroksyd eller natronlut. Reaksjonen kan gjennomføres ved værelsetemperatur eller forhøyet temperatur.

De farmakologisk aktive forbindelser kan f.eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater som inneholder den i fri form eller eventuelt i form av deres salter, spesielt i terapeutisk anvendbare salter, i blanding med et f.eks. for den enterale eller parenterale applikasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk, fast eller flytende bæremateriale. For dannelsen av dette kommer det på tale slike stoffer, som ikke reagerer med de nye forbindelser, som f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, stearylalkohol, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, benzyl-alkohol, gummi, propylenglykoler, vaselin og andre kjente lege-. middelbærere. De farmasøytiske preparater kanf.eks. foreligge som tabletter,drageer, kapsler, suppositorier eller i flytende form som oppløsninger (f.eks. som eliksirer eller sirup), suspen-sjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, oppløsnings formidlere eller salter til endring av det osmotiske trykk eller puffere. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. De farma-søytiske preparater fremstilles etter vanlige metoder.

De nye forbindelser kan også anvendes i veterinær-medisinen, f.eks. i en av de ovennevnte former, eller i form av foringsmidler eller tilsetningsmidler for dyrefor. Derved anvendes f.eks. de vanlige drøye- og fortynningsmidler resp. foringsmidier.

Oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen eksempler. Eksempel 1.

Under god avkjøling oppløser man 13,6 g 3-klor->+-cykloheksyl-a-(2-karboksyetyl)-hydratropsyre i 70 ml 100%-ig svovelsyre og lar oppløsningen stå natten over ved værelsetemperatur. Deretter heller man forsiktig på is og ekstraherer den vandige blanding med eddikester. De etter eddikesterens fordampning gjenblivende krystaller omkrystalliserer man fra aceton. Man får 11,5 g 1-metyl-l+-okso-6-cykloheksyl-7-klor-l ,2 , 3 ,4-tetrahydronaftalin-l-karboksylsyre, smp. 227-228°C, med formel

Den som utgangsmateriale anvendte 3-klor-4-cykloheksyl-a-(2-karboksyetyl)-hydratropsyre kan fåes på følgende måte: Til en oppløsning av 18,5 g 3-klor-4-cykloheksyl-hydratroponitril og 8 ml av en 35%-ig metanolisk oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd i HO ml etanol drypper man ved 20-25°C 4,5 g akrylnitril. Deretter omrøres blandingen natten over ved værelsetemperatur. Man avdestillerer oppløsningsmidlet, opptar residuet i eddikester, vasker oppløsningen tre ganger med vann, tørker over natriumsulfat og avdamper oppløsningsmidlet. Den gjenblivende mørke viskose olje destillerer man i høyvakuum. Man får 16,5 g 3-klor-4-cykloheksyl-a-(2-cyanoetyl)-hydratropo-nitril av kokepunkt 198-200°C/0,3 torr. En blanding av 19,7 g 3-klor-U-cykloheksyl-a-(2-cyanoetyl)-hydratroponitril, 3 3 ml iseddik, 40 ml kons. svovelsyre og 26 ml vann kokes natten over under tilbakeløp. Deretter heller man i vann og ekstraherer den vandige blanding med eddikester. Etter tørkning og inndampning av eddikesteroppløsningen får man en mørk harpiks lignende masse som opptas i 300 ml kokende toluen. Fra denne oppløsning krystalliserer 17,5 g 3-klor-4-cykloheksyl-a-(2-karboksyetyl)-hydratropsyre av smp. 173-175°C og med formel

Eksempel 2.

Under god avkjøling oppløser man 17,9 g 2-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-glutarsyre i 90 ml 100%-ig svovelsyre og lar oppløsningen stå natten over ved 35°C. Deretter heller man forsiktig på is og ekstraherer den vandige blanding med eddikester. De etter eddikesterens fordampning gjenblivende krystaller omkrystalliserer man fra toluen. Man får 12,2 g 4-okso-6-cyklo-heksy1-7-klor-l,2,3, 4-tetrahydronaftalin-l-karboksylsyre, smp.

204-205°C og med formel

Den som utgangsmateriale anvendte 2-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-glutarsyre kan man få på følgende måte: 11,5 g 3-klor-4-cykloheksyl-fenylacetonitril, 15 ml absolutt etanol og 5,3 ml kons. svovelsyre kokes natten over under tilbakeløp. Deretter fortynner man blandingen med vann og ekstraherer flere ganger med eter. Den eteriske oppløsning vaskes med natriumbikarbonatoppløsning og vann og tørkes over natriumsulfat. Det etter eterens fordampning gjenblivende residuum destillerer man i høyvakuum. Man får 12,5 g 3-klor-4-cykloheksyl-fenyleddiksyreetylester av kp. 137-139°C/0,3 torr.

Til en oppløsning av 3,6 g natrium i 60 ml etanol drypper man en oppløsning av 40,5 g 3-klor-4-cykloheksylfenyleddiksyreetylester og 16 g akrylsyreetylester. Man koker oppløsningen natten over under tilbakeløp og heller den deretter i en blanding av 10 ml iseddik og 170 ml isvann. Etter etanolens avdestillering ekstraherer man med eddikester. Det etter eddikesterens fordampning gjenblivende residuum destillerer man i høyvakuum. Man får 24,3 g 2-(3-klor-4-cykloheksy1-fenyl)-glutar-syredietylester av kp. 203-205°C/0,4 torr.

Man oppløser 28,3 g 2-(3-klor-4-cykloheksyl-fenyl)-glutarsyredietylester i 450 ml etanol, tilsetter 16 5 ml ln natronlut og lar oppløsningen stå natten over ved værelsetemperatur. Deretter fjerner man etanol i vakuum, ekstraherer den vandige oppløsning en gang med eddikester, som man kasserer, og tilsetter 165 ml ln saltsyre. Den vandige blanding ekstraherer man med eddikester. Etter tørkning og inndampning av eddikesteren får man en harpiks lignende masse, som man opptar i kokende toluen. Fra denne oppløsning krystalliserer 18 g 2-(3-klor-4-cykloheksyl-fenyl)-glutarsyre av smp. 140-142°C med formel

Eksempel 3.

Man oppløser 18 g p-cykloheksyl-a-(2-karboksyetyl)-hydratropasyre i 90 ml 100%-ig svovelsyre og omrører oppløsningen 6 timer ved 30-40°C. Deretter heller man forsiktig på is og ekstraherer den vandige blanding med kloroform. Etter kloro-formens fordampning får man en harpiks lignende masse som man oppløser i toluen. Fra denne oppløsning krystalliserer 1-metyl-4-okso-6-cykloheksy1-1,2,3,4-tetrahydronaftalin-l-karboksylsyre med formel

av smp. 165-167°C.

Den som utgangsmateriale anvendte p-cykloheksy1-a-(2-karboksyetyl)-hydratropasyre kan fremstilles som følger:

Til en oppløsning av 20,2 g p-cykloheksy1-acetofenon

i 2 50 ml metanol drypper man under god avkjøling en oppløsning av 2,5 g natriumborhydrid i 10 ml vann. Man omrører 1 time ved værelsetemperatur og innstiller deretter med halvkonsentrert saltsyre på pH-verdi 2. Man inndamper fullstendig og ekstraherer residuet flere ganger med eter. Etter oppløsningens tørkning og eterens fordampning får man metyl-(p-cykloheksylfenyl)-karbinol

i form av fargeløse krystaller med .smp. 81-83°C.

Til en oppløsning av 20,4 g metyl-(p-cykloheksy1-fenyl)-karbinol i 100 ml benzen og 3 ml pyridin drypper man 25 ml tionylklorid og koker deretter i 5 timer under tilbakeløp. Man heller på is, ekstraherer den vandige blanding med eter, og vasker den eteriske oppløsning med natriumbikarbonatoppløsning og vann. Etter oppløsningens tørkning og eterens fordampning får man a-metyl-p-cykloheksyl-benzylklorid i form av en mørk viskos væske som umiddelbart kan videreforarbeides.

Til en til 90°C oppvarmet blanding av 6 g natrium-cyanid og 30 ml dimetylsulfoksyd drypper man en oppløsning av 22,2 g a-metyl-p-cykloheksyl-benzylklorid i 30 ml dimetylsulfoksyd langsomt, således at temperaturen ikke stiger over 100°C. Deretter omrører man ennå 1 time ved 100°C og heller deretter i vann. Den vandige blanding ekstraherer man med eddikester. Etter opp-løsningens tørkning og oppløsningsmidlets fordampning får man en mørk olje som destilleres i høyvakuum. Man får således p-cykloheksy1-hydratropanitril av kokepunkt 136-137°C/0,25 torr.

Til en oppløsning av 16 g p-cykloheksyl-hydratropanitril og 7 ml triton B i 40 ml etanol drypper man ved 20-25°C 4,35 g akrylnitril. Deretter omrøres blandingen natten over ved værelsetemperatur. Man avdestillerer oppløsningsmidlet, opptar residuet i eddikester, vasker oppløsningen tre ganger med vann, tørker over natriumsulfat og avdamper oppløsningsmidlet. Den gjenblivende mørke viskose olje destillerer man i høyvakuum. Man får således p-cykloheksyl-a-(2-cyanoetyl)-hydratropanitril av kokepunkt 193-196°C/0,4 torr.

En blanding av 21 g p-cykloheksyl-a-(2-cyanoetyl)-hydratropanitril, 40 ml iseddik, 48 ml kons. svovelsyre og 32 ml vann kokes natten over under tilbakeløp. Deretter heller man i vann og ekstraherer den vandige blanding med eddikester. Etter tørkning og inndampning av eddikesteroppløsningen får man en mørk harpiks lignende masse som man opptar i 200 ml toluen. Fra denne oppløsning krystalliserer 12,8 g p-cykloheksyl-a-(2-karboksyetyl)-hydratropasyre av smp. 174-175°C.

Eksempel 4.

Under god avkjøling oppløser man 12,8 g 2-(p-cyklo-heksylfenyD-glutarsyre i 65 ml 100%-ig svovelsyre og lar opp-løsningen stå natten over ved værelsetemperatur. Deretter heller man forsiktig på is og ekstraherer den vandige blanding med eddikester. Etter eddikesterens fordampning får man 4-okso-6-cykloheksyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalin-l-karboksylsyre med formel

Den som utgangsmateriale anvendte 2-(p-cykloheksyl-fenyD-glutarsyre kan fåes på følgende måte: I autoklav oppvarmer man en blanding av 20,2 g p-cykloheksylacetofenon, 6,4 g svovel, 25 ml kons. vandig ammoniakk og 15 ml pyriding i 4J time ved 165°C. Réaksjonsproduktet opptar man i metylenklorid, vasker metylenkloridoppløsningen med fortynnet saltsyre og vann, tørker den over natriumsulfat og avdamper oppløsningsmidlet. Residuet digererer man med 100 ml svovelkarbon, frasuger og omkrystalliserer fra eddikester. Man får således p-cykloheksyl-fenylacetamid av smp. 167-168°C.

17,3 g p-cykloheksyl-fenylacetamid og 35 ml tionylklorid omrøres 3 timer ved 70°C. Man fordamper overskytende tionylklorid, opptar resiudet i eddikester og vasker oppløsningen med natriumbikarbonatoppløsning og vann. Etter oppløsningsmidlets fordampning destillerer man residuet i høyvakuum. Man får således p-cykloheksyl-fenylacetonitril av kp 131-132°C/0,35 torr og smp. 48-49°C.

13,7 g p-cykloheksyl-fenylacetonitril, 21 ml absolutt etanol og 7,3 ml kons. svovelsyre kokes natten over. Deretter fortynner manblandingen med vann og ekstraherer flere ganger med eddikester. Oppløsningen vaskes med natriumbikarbonatoppløsning og vann, og tørkes over natriumsulfat. Det. etter oppløsningsmidlets fordampning gjenblivende residuum destillerer man i høyvakuum.

Man får således p-cykloheksylfenyleddiksyreetylester av kp. 125-127°C/0,5 torr.

Til en oppløsning av 1,5 g natrium i 25 ml etanol drypper man en blanding av 15 g p-cykloheksyl-fenyleddiksyre-etylester og 6,7 g akrylsyreetylester. Man koker oppløsningen natten over og heller den deretter i en blanding av 5 ml iseddik og 75 ml vann. Etter alkoholens avdestillering ekstraherer man med eddikester. Det etter eddikesterens fordampning gjenblivende residuum destillerer man i høyvakuum. Man får således 2-(p-cykloheksylfenyl)-glutarsyre-dietylester av kp 184-186°C/0 ,4 torr.

Man oppløser 47 g 2-(p-cykloheksylfenyl)-glutarsyre-dietylester i 350 ml etanol, tilsetter 300 ml IN natronlut og omrører blandingen natten over ved værelsetemperatur. Deretter fjerner man alkoholen i vakuum, ekstraherer den vandige oppløsning en gang med eddikester, som man kasserer og tilsetter 300 ml IN saltsyre. Den vandige blanding ekstraherer man med eddikester. Etter tørkning og inndampning av eddikesteren får man en harpikslignende masse som man opptar i litt kokende toluen. Fra denne oppløsning krystalliserer 2-(p-cykloheksylfenyl)-glutarsyre av smp. 104-107°C.

Eksempel 5.

En blanding av 19 g 4-cyano-6-klor-7-cykloheksyl-3,4-dihydro-naftalin-l(2H)-on, 36 ml iseddik, 43 ml kons. svovelsyre og 29 ml vann kokes natten over under tilbakeløp. Deretter heller man i vann og ekstraherer den vandige blanding med eddikester. Etter tørkning og fordampning av oppløsningsmidlet omkrystalliserer man residuet fra toluen. Man får således 14,3 g 4-okso-6-cykloheksyl-7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin-1-karboksylsyre av smp. 204-205°C, som er identisk med den ifølge eksempel 3 dannede forbindelse.

Det som utgangsmateriale anvendte 4-cyano-6-klor-7-cykloheksyl-3,4-dihydro-naftalin-l(2H)-on kan fåes på følgende måte: Til en oppløsning av 2,5 g natrium i 50 ml etanol drypper man en blanding av 2 3,4 g 3-klor-4-cykloheksyl-fenylacetonitril og 10 g akrylsyreetylester. Man koker oppløsningen natten over, heller den deretter i en blanding av 10 ml iseddik og 150 ml vann. Etter etanolens avdestillering ekstraherer man med eddikester. Det etter oppløsningsmidlets fordampning gjen blivende residuum destillerer man i høyvakuum og får således 4-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-4-cyano-smørsyre-etylester av kp 200-203°C/0,35 torr.

Man oppløser 26,6 g 4-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-4-cyanosmørsyreetylester i 300 ml etanol, tilsetter 80 ml IN natronlut og omrører blandingen natten over ved værelsetemperatur. Deretter fjerner man etanol i vakuum, ekstraherer den vandige oppløsning en gang med eddikester, som kan kasserer, og tilsetter 80 ml IN saltsyre. Den vandige blanding ekstraherer man med eddikester. Etter tørkning og inndampning av eddikesteroppløs-ningen gjenblir 4-(3-klor-4-cykloheksyl-fenyl)-4-cyano-smørsyre som harpiks lignende masse, som videreforarbeides direkte.

Til en oppløsning av 23 g 4-(3-klor-4-cykloheksy1-fenyl)-4-cyano-smørsyre i 100 ml benzen har man 25 ml tionylklorid og oppvarmer blandingen tre timer ved 60°C. Etter inndampning blir det tilbake 4-(3-klor-4-cykloheksyl-fenyl)-4-cyano-smørsyreklorid som mørk væske som videreforarbeides med en gang. 24 g 4-(3-klor-4-cykloheksylfeny1)-4-cyano-smørsyre-klorid, oppløst i svovelkarbon, har man under avkjøling til en blanding av 15 g tinntetraklorid og 150 ml svovelkarbon. Man lar reaksjonsblandingen stå 15 timer ved værelsetemperatur og heller den deretter på is og saltsyre. Den organiske fase ad-skiller man og ekstraherer det vandige sjikt ennå to ganger med eddikester.' Etter tørkning og fordampning av oppløsings-midlet gjenblir 4-cyano-6-klor-7-cykloheksyl-3,4-dihydronaftalin-l(2H)-on som harpikslignende masse som anvendes uten ytterligere rensning som utgangsmateriale.

Eksempel 6.

Man oppløser 23 g 4-okso-6-cykloheksy1-7-klor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalin-l-karboksylsyre i 100 ml etanol og 80 ml benzen og koker etter tilsetning av 0,5 ml kons. svovelsyre, så lenge under vannutskiller, inntil alt reaksjonsvann er fjernet. Man fortynner med eter, vasker oppløsningen med bi-karbonatoppløsning og vann og tørker over natriumsulfat. Etter oppløsningsmidlets fjerning, destilleres residuet i høyvakuum. Man får således 4-okso-6-cykloheksyl-7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin-1-karboksylsyre-etylester med formel

som har et kokepunkt på 184-191°C/0,04 torr.

Eksempel 7.

En blanding av 16 g 4-okso-6-cykloheksyl-7-klor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalin-l-karboksylsyre, 45 g cykloheksanol og 500 ml benzen mettes med tørr klorhydrogengass. Under sam-tidig innføring av en svak klorhydrogenstrøm avdestillerer man benzen i løpet av 3 til 4 timer. Residuet opptar man i eter og vasker oppløsningen med natriumbikarbonatoppløsning og vann. Etter oppløsningens tørkning over natriumsulfat fjerner man opp-løsningsmidlet og overskytende cykloheksanol i vakuum og får 4-okso-6-cykloheksyl-7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalin-l-karboksylsyre-cykloheksyl-ester med formel

som høyviskos olje.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk virksomme bicykliske forbindelser med den generelle formel

   hvori R betyr hydrogen eller lavere alkyl, betyr hydrogen eller halogen, R2 betyr cykloalkyl med 4-7 C-atomer, Rg betyr hydrogen, lavere alkyl eller cykloalkyl med 4-7 C-atomer, samt deres racemater, optiske antipoder og deres salter,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvori R, R , R2 og Rg har ovennevnte betydninger og Z betyr en fri karboksylgruppe eller en oksogruppeholdig funksjonelt modifisert karboksylgruppe, eller et salt herav,ringsluttes i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eller en forbindelse med den generelle formel hvori R, R-^ og R^ har ovennevnte betydninger, Y betyr en cyanogruppe eller en en oksogruppeholdig funksjonelt modifisert karboksylgruppe med unntak av ester- og amidgrupper, omsettes med vann eller en alkohol med formel RgOH, hvori Rg har ovennevnte betydning, og hvis ønsket, overføres dannede frie syrer med formel (I) etter vanlige metoder i estere med formel (I) eller estere med samme formel hydrolyseres til de tilsvarende frie syrer og/eller dannede racemater oppdeles i de optiske antipoder og/eller dannede frie syrer omdannes i deres salter eller dannede salter i de frie syrer.