NO127194B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk

aktive 18-methyl-19-nor-17a-hydroxyprogesteroner og deres

estere.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye l8-methyl-19-nor-17a-hydroxyprogesteroner og deres -17-estere av den generelle formel

hvor R betegner hydrogen eller en acylrest med 1-11 C-atomer i esterresten, og C^ :.... Cy betegner en enkelt eller dobbelt carbon-carbon-binding, hvilken fremgangsmåte utmerker seg ved at man reduserer l8-methyl-19-nor-A^'^-pregnatrien-3,17a-diol-20-on-3-alkylether-20-ketal etter Birch i flytende ammoniakk eller elektrolytisk i organisk løsningsmiddel, hydrolyserer primærproduktet i surt miljo og eventuelt deretter omsetter det således erholdte l8-methyl-19-nor-17a-hydroxyprogesteron med en onsket syre eller et reaktivt syrederivat til -17-esteren og om onskes innforer en dobbeltbinding i 6,7-stillingen.

Alkylgruppen i ethergruppen i utgangsmaterialets 3-stilling er en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis -CH^ eller -C2H,-.

De fremstilte forbindelser har overraskende sterk gestagen virk-ning. Det var uventet at disse forbindelser, representert ved 18-mefhyl-19-nor-17a-hydroxyprogesteron-17-acetat (VI) og 18-methyl-19-nor-17a-hydroxyprogesteron (VII), skulle vise seg å være bedre enn f.eks. de kjente, allerede sterkt gestagent virksomme forbindelser I-V, som vist i den nedenstående tabell. Forsøksresultatene ble oppnådd ved subcutan administrering i oljeopplosning på kaniner i den vanlige Clauberg-test,idet McPhail-indeksen ble benyttet som sammenligningsverdi.

For praktisk anvendelse, f.esk. i gestagenterapien, blandes de nye aktive forbindelser med de i den galeniske farmasi vanlige bærermaterialer og overfores til de vanlige administreringsformer, såsom tabletter, dragéer, kapsler, injeksjonsopplbsninger, o.s.v.

Fremstillingen av de nye forbindelser utfores etter i og for seg kjente arbeidsmetoder. For reduksjon av den aromatiske A-ring egner seg foruten den alminnelig kjente kjemiske reduksjon etter Birch i flytende ammoniakk med fortrinnsvis lithium(også elektrolytisk reduksjon i egnet opplosningsmiddel og i'nærvær av elektrolytsalter.

Opplosningsmidler som egner seg for anvendelse under elektro-lysen, er fortrinnsvis primære eller tertiære alkylaminer eller også alifatiske aminer med flere aminogrupper. Særlig egnede er methylamin, ethylamin og ethylendiamin. Dersom opplbsligheten av det som utgangsmaterial anvendte steroid er for liten i de nevnte baser, kan reaksjonsblandingen også tilsettes opplosningsmidler, f.eks. ethere såsom tetrahydrofuran, som hjelpeopplosningsmiddel.

Som elektrolytsalter anvendes slike s.&lter som dissosierer godt i de anvendte opplosningsmidler eller opplosningsmiddelblandinger. Særlige egnede er alkalimetall- og jordalkalimetallhalogenider, såsom lithiumklorid, kaliumjodid, kalsiumjodid, o.s.v.

Den ved kjemisk eller elektrolytisk reduksjon primært erholdte 20-ketal av A ' -3-alkyletheren hydrolyseres på vanlig måte til l8-methyl-19-nor-17a-hydroxyprogesteron, fortrinnsvis med sterk syre.

Den eventuelt påfolgende forestring utfores etter konvensjon-elle metoder. Eksempelvis kan nevnes omsetning med anhydridet eller syrehalogenidet av den bsnkede syre i nærvær av sure eller basiske reagenser, eller forestring av den onskede syre i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid.

Syrer som kan anvendes ved forestringen, er alle de syrer som

er anvendbare i steroidkjemien. Foretrukne syrer er alifatiske carboxylsyrer, med fra 1 til 11 carbonatomer i syreradikalet, såsom f.eks. eddiksyre, propionsyre, capronsyre, enanthsyre, undecylsyre, o.s.v. Selvfølgelig kan syrene også være umettede, forgrenede, flerbasiske eller substituert på vanlig måte. Eksempelvis kan nevnes trimethyl-, dimethyl-,diethyl-. og t.butyleddiksyre, 2,2-dimethyl-smorsyre, fenyl- eller cyclohexyleddiksyre, cyclopentylpropionsyre, halogeneddiksyre, aminoeddiksyre, oxypropionsyre, benzoesyre, ravsyre og adipinsyre.

Den eventuelt derpå folgende innforing av A^-dobbeltbindingen utfores likeledes på i og for seg kjent måte. Som dehydreringsmiddel kan f.eks. anvendes kloranil eller 2,5-diklor-5,6-dicyan-benzokinon.

Innføringen av A^-dobbeltbindingen kan imidlertid også utfores på

kjent måte over A^'^-3-alkyletheren med avspaltning av et i 6-stil-

lingen innfort halogenatom.

Den ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen som utgangsmateriale anvendte 20,20-ethy lendioxy-l8-methy 1-19-nor-A1' 3»5 (10) _pregna-trien-3,17a-diol-3-methyletner er likeledes ny og kan fremstilles etter den fdlgende, i og for seg kjente métode: 17a-ethinyl-l8-methyl-A<1>'<3>'<5>^<10>^-estratrien-3,17p,diol-3 met-hylether (smeltepunkt 99>5 - 102°C; fremstilt ut fra 3-methoxy-l8-methy1-1,35(10)-estratrien-17p-ol- ved oxydasjon med kromsyre og omsetning av det erholdte 17-keton med smeltepunkt 144 - l45°C i ethylendiamin med acetylen i nærvær av opplost lithium) fåes ved inn-

virkning av POCl^ (8 timer ved 70°C ) i nærvær av 2,4-lutidin-17-ethi-nyl-18-methyl-A2 »3»5(10),16_estratraen_3_0i_3_methyletner (smelte-

punkt 94 - 96°C), som ved addisjon av vann til ethinylgruppen og epoxydering av A^-dobbeltbindingen mec] H202/NaOH overfores til 16a, 17a-oxido-l8-methyl-19-nor-A1'^'^ (10)-pregnatrien-3-ol-20-on-3-methylether (smeltepunkt 109 - HO°C) over 18-methy1-19-nor-Al,3,5(10),<lD_>pregnatetraen_3_oi_20-on-3-methylether (142,5 -l43,5°C).

For innforing av 17a-hydroxygruppen åpnes oxidoringen med HBr/is-

eddik, hvoretter det samtidig innforte 16-bromatom fjernes reduk-

tivt i nærvær av palladium og carbon. 20-ketogruppen i den således erholdte l8-methy1-19-nor-A1'^'^ ^10^-pregnatrien-3,1/a-diol-20-on-3-methylether (smeltepunkt 1/5 - 1/6,5°C) ketaliseres deretter til slutt med ethylenglycol på vanlig måte.

Eksempel 1

I 600 ml flytende amoniakk tildryppes langsomt ved -70°C en opplosning av 6 g 20,20,ethylendioxy-18-methy1-19-nor-A<1>'^'^(10)-pregnatrien-3,17a-diol-3-methylether i 350 ml tetrahydrofuran, hvor-

etter det spyles med 250 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter endt tilsetning tilfores porsjonsvis 6 g lithium, hvoretter reaksjonsblandin-

gen omrdres i 2 timer ved en temperatur fra -60° til -50°C, av-farves ved forsiktig tilsetning av 24o ml ethanol og deretter til-/..i

lates å oppvarmes til romtemperatur. Deretter opptas blandingen i methylenklorid, og den organiske fase vaskes fioyTral med vann. Den over natriumsulfat torrede opplosning inndampes i vakuum under nitrogenatmosfære. Det tilbakeblivende residuum opploses i en blanding av 200 ml methanol og 40 ml methylenklorid, og oppløsningen tilsettes

3o ml konsentrert saltsyre og 55 ml isvann og omrores i to timer ved 40°C. Deretter fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med methylenklorid, og den organiske fase vaskes med vann, natriumbi-carbonatopplbsning og deretter på ny med vann til noytral reaksjon og torres over na triumsulfat. Opplosningsmiddelet avdestilleres, og re-

siduet omkrystalliseres fra ethylacetat over carbon. Det erholdes 3,25 g 18-methy1-19-nor-A^-pregnen-17a-ol-3,20-dion. Smeltepunkt 216-217°C; UV (methanol): e2/+0 = lb oOO.

Eksempel 2

Til en blanding av 0,3b ml iseddik og 2,5 ml absolutt benzen

tilsettes ved 0°C 0,63 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Etter 10 minutter tilsettes denne opplosning 1,05 9 lo-methy1-lo-nor-A 4-pregnen-17a-ol-3,20-dion, og blandingen omrores i 3 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære og deretter i 2 timer ved b0°C. Etter til-

setning av 1 ml methanol inndampes blandingen til tbrrhet, hvoretter residuet tilsettes 1,5 ml methanolisk saltsyre (lOO ml methanol inne-

holdende 0,6 ml konsentrert saltsyre), og blandingen oppvarmes ved kokepunktet i 45 minutter. Etter avkjbling fortynnes blandingen med vann, hvoretter substansen ekstraheres med ether og de organiske ekstrakter vaskes til noytral reaksjon med vann og natriumdicarbonat-opplosning. Etter torring over natriumsulfat og avdestillering av opplosningsmiddelet kromatograferes råproduktet over 20 g kiselsyre-

gel (deaktivert med 10 % vann), med petrolether/acéton (fra O % til 20 % aceton). Det erholdes 525 mg 18-methy1-19-nor-A^-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acetat. Smeltepunkt 210-212°C (fra aceton/hexan ); UV

(methanol): ^40 = 1^ 10°*;Eksempel 3 <->■<-->;En blanding av 5 g ltt-methyl-19-nor-A^-pregnen-17a-pl-3,20-dion-17-acetat og IO g kloranil i 125 ml ethylacetat og 25 mlliseddik I, oppvarmes ved kokepunktet i 20 timer under nitrogenatmosfærÆViiÆtter avkjoling fortynnes blandingen med ether og deret ter méd V"4jÉB g^Bgar-etter den vaskes med 1 %-ig natronlut inntil den organiske fase er blitt farvelos. Etter torring over natriumsulfat og fjerning av opplosningsmiddelet kromatograferes residuet over kiselsyregel. Det .er- ;holdes 2,3 g ltt-methyl-19-npr-A^'<6->pregnadien-l-7a-ol-3v20-df^rl7-acetat. ' Illist f ;Eksempel 4 ;Til en opplosning av 4,7 g l8-methyl-19-nor-A^-pregnen-lJg-ol-3,20-dion-17-acetat i 25 ml abs. dioxan tilsettes under omroring 4 ml orthomaursyreethylester og 1 ml av en opplosning av 2,5 ml kons. svovelsyre i JO ml abs. dioxan. Etter 30 minutters omroring ved romtemperatur tilsettes reaksjonsblandingen med 1 ml abs. pyridin, hvoretter blandingen inndampes i en roterende inndamper og residuet tri-tureres med syrefri methanol. Produktet renses ved omkrystallisering fra methanol/methylenklorid. Det erholdes 4 g lS-methy1-19-nor-A^'^-pregnadien-3,17a-diol-20-on-3-ethylether-17a-acetat. ;En blanding av 86 ml aceton, 0,6 ml pyridin, 2,7 g natriumace-tat, 27 ml vann og 4,5 9 18-methy1-19-nor- åJ' -pregnadien-3,17a-diol-20-on-3-ethylether-17a-acetat kjoles til -5°C og tilsettes i lopet av 20 minutter og grundig omroring 2,2 g N-bromsuccinimid og 2,7 ml iseddik. Etter 1 1/2 times omroring under opprettsholdelse av tempera-turen i området fra 0° til -5°C ekstraheres det med ether, hvoretter den organiske fase vaskes til noytral reaksjon med vann og torres. Opplosningen av 6a-brom-18-methy1-19-nor-A^-pregnen-1/a-ol-3,20-dion-17- acetat i ether inndampes i vakuum til et lite volum ved en temperatur under 20°C, hvoretter den tilsettes 70 ml dimethylformamid, 15 g kalsiumcarbonat og 7 9 lithiumbromid. Det blåses nitrogen gjennom opp-løsningen^ og denne oppvarmes noe for å avdrive rester av ether. Til slutt oppvarmes blandingen i en halv time ved 120°C under omroring og under nitrogenatmosfære. Deretter frafiltreres kalsiumcarbonatet varmt ved hjelp av et filter av sintret glass, hvoretter den faste rest vaskes med varmt dimethylformamid og filtratene slås sammen og helles over i isvann. Etter nøytralisering av vannutfeiningen med svovelsyre frafiltreres utfelningen. Residuet oppløses i methylenklorid og opplosningen vaskes med vann og torres. Etter avdestillering av opplosningsmiddelet kromatograferes det erholdte råprodukt over kiselsyregel. Det erholdes 2,5 g lb-me thy 1 - 19-nor-H^ ' <3-pregnadien-17a-ol-3,2o-dion-17-acetat. ;Eksempel 5 ;Ut fra 700 ml l8-methyl-19-nor-A^-pregnen-17a-ol-3,20-dion, 0,456 ml capronsyre og 0,42 ml trifluoreddiksyreanhydrid i 2,5 ml. abs. benzen fremstilles på tilsvarende måte som i eksempel 2 35o mg 18- methy1-19-nor-A^-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17a-capronat. Smeltepunkt 109-110°C (ether/pentan); UV (methanol): £^39 = 17 300. ;Eksempel 6. ;Gjennom en opplosning av 14 g 20,20-ethylendioxy-l8-methy1-19-nor-A"'"' -pre<g>natrien-3,17ct-diol-3-methylether og 75 g lithiumklorid i 15000 ml methylamin ledes i 12 timer under tilbake-lbpskjbling og under omroring en likestrom på 1,5 A og 35-<*>+0 V. Av-standen mellom elektrodene er 12,5 cm. Etter endt reaksjon tilsettes 50 ml methanol, hvoretter methylaminet avdestilleres■og substansen utfelles i vann. Utfeiningen frafiltreres og tas opp i methylenklorid. Den organiske fase vaskes til noytral reaksjon med vann og inndampes i vakuum. Residuet opplbses i en blanding av <>>+00 ml methanol og 80 ml methylenklorid, og oppløsningen tilsettes 60. ml. kons. saltsyre og 100 ml isvann og omrores i 2 timer ved <1>+0°C. Deretter fortynnes blandingen med vann, substansen ekstraheres med methylenklorid, og den organiske fase vaskes noytral med vann, natriumbi-earbonatopplbsning og deretter på ny med vann og torres over natriumsulfat. Oppløsningen inndampes til tbrrhet. Residuet omkrystalliseres fra ethylacetat over carbon. Det erholdes 6,3 og 18-methyl-19-nor-A<L>+--pregnen-17a-ol-3,20-dion. Smeltepunkt 216°C; UV (methanol): <£>2^0 <=> ^ 600.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk aktive l8-methyl-19-nor-17ct-hydroxyprogesteroner og deres -17-estere av

hvor R betegner hydrogen eller en acylrest med 1-11 carbonatomer i esterresten og C> C„ betegner en enkelt eller dobbelt carbon-carbon-binding, karakter_isert ved at 18-methyl-19-nor-A<1>'^'^(<10>)-pregnatrien-3,17a-diol-20-on-3-alkylether-20-ketal reduseres etter Birch i flytende ammoniakk eller elektrolytisk, i organisk løsningsmiddel og at primærproduktet hydrolyseres i surt miljo og at de.t således erholdte l8-methyl-19-nor-17a-hydroxyproges-teron eventuelt omsettes med en onsket syre eller et reaktivt syrederivat til -17-ester, og at det om bnskes innfores en dobbeltbind ing i 6,7-stillingen.

2. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at 20,20,ethylenoxy-l8-methyl-19-nor-A1'^' ^10')-pregnatrien-3,17a-diol-3-methylether reduseres etter 3irch i flytende ammoniakk, hvoretter reaksjonsproduktet hydrolyseres i surt miljo.

3. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at l8-methyl-19-nor-17a-hydroxyprogesteron omsettes med iseddik i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid. h. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at l8-methyl-19-nor-17a-hydroxyprogesteron omsettes med capronsyre i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid.