NO126857B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling

av terapeutisk aktivt N-methyl-2-fenylthiobenzylamin.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av N-methyl-2-fenylthiobenzylamin, som er egnet til å behandle eller forhindre uregelmessig hjertefunksjon.

Fremgangsmåteforbindelsen har formelen:

Forbindelsen angitt ovenfor, enten i form av den frie base eller salter derav, har nyttige farmakologiske egenskaper. Særlig har det vist seg at den har antiarhythmisk aktivitet. Det har vist seg at administrasjonen av fremgangsmåteforbindelsen forer til for-hindring av arhythmia 1 dyr under forhold som vanligvis bevirker ut-vikling av arhythmia i dyr i 100$ av tilfellene.

Det har videre vist seg at administrasjon av fremgangsmåteforbindelsen vil stanse "en eksisterende arhythmia i dyret som be-handles og bevirke en gjenopptagelse av den vanlige hjerterytme. Som antiarhythmiske midler kan forbindelsen administreres oralt eller par-enteralt. Preparater for administrering kan fremstilles på konvensjonelt vis, under anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske bærere og hjelpestoffer.

De ikke-giftige syreaddisjonssalter som er nyttige bestand-deler av slike preparater, er salter dannet ved omsetning av en ekvivalent mengde av aminforbindelsen av ovenstående formel og en syre som er farmakologisk godtagbar i de anvendte doser. Salter av ovenstående forbindelser som er nyttige, er salter av aminet med saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, eddik-syre, propionsyre, melkesyre, gluconsyre, maleinsyre, ravsyre °9 vinsyre . Salter av disse syrer med aminbasen er nyttige

som den aktive bestanddel av preparatene.

De daglige doser er basert på den totale legemsvekt av for-søksdyret og varierer mellom 1,00 og 100,00 mg/kg for voksne dyr.

En enhetsdose basert på administrasjon h ganger daglig er således mellom 0,5 mg og 2^0 mg for en 10 kg hund, og en total dagsdose for en 10 kg hund ville variere mellom 10 mg og 1000 mg. For større dyr, inntil 100 kg og derover, kan proporsjonale doser anvendes, beregnet på vekten av dyret. Passende doseringsenheter for administrasjon av fremgangsmåteforbindelsen er tabletter, kapsler, (som kan være passende formulert for enten oyeblikkelig eller protrahert frigjør-else) , siruper, eleksirer, parenterale oppløsninger og lignende. Disse doseringsformer inneholder fortrinnsvis pr. enhet en eller flere multipler av den bnskede doseringsenhet i kombinasjon med det farmasoytisk godtagbare fortynningsmiddel eller bærer som kreves for fremstilling av doseringsenheten.

Forbindelsen av ovenstående formel kan fremstilles som illustrert nedenfor.

hvor

Hal er halogen, særlig klor eller brom.

Utgangsmaterialet for foreliggende fremgangsmåte kan fremstilles ved å overfore et syrehalogenid av formel I ved behandling med methylamin til det tilsvarende N-methylamid av formel II. Ved utforelse av denne"reaksjon bringes syrehalogenidet i opplosning med et overskudd av methylamin, fortrinnsvis opplost i et opplosningsmiddel for reaktantene ved værelsetemperatur (25°C) og oppvarmes til tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen i 1 - 5 timer. N-methyl-2-thiofenyl-benzamidet som dannes, isoleres bekvemt ved krystallisasjon fra reaksjonsblandingen. Opplosningsmidler som kan anvendes ved utforelse av denne amideringsreaksjon innbefatter lavere alkanoler, f.eks. ethanol, methanol, propanol eller isopropanol, aromatiske hydrocarboner som benzen, toluen og xylen, hoyerekokende tertiære aminer som pyridin 0g collidin , , eller blandingene av ovenstående opplosningsmidler med hverandre og/eller med vann.

Det således erholdte N-methyl-2-fenylthiobenzamid II reduseres så ifolge oppfinnelsen for å danne N-methyl-2-fenylthiobenzylamin. Reduksjonen utfores lett ved å bringe benzamidforbindelsen i kontakt med lithiumaluminiumhydrid i nærvær av et passende inert organisk opplosningsmiddel som tetrahydrofuran, ether eller andre opplosningsmidler som konvensjonelt anvendes med lithiumaluminiumhydrid. Fortrinnsvis utfores denne reaksjon i nærvær av aluminiumklorid og en ether som er forenlig med aluminiumklorid som opplosningsmiddel. Temp-eraturen ved hvilken reduksjonen utfores, er ikke kritisk, men det foretrekkes å anvende værelsetemperatur og et område fra 0° til 50°C er tilfredsstillende. Det dannede N-methyl-2-thiofenylbenzylamin ut-vinnes lett under anvendelse av konvensjonelle metoder.

Beagelhunder av begge kjonn som veier 6 - 10 kg anestetiseres ved administrasjon av vinbarbital under anvendelse av en dose på 50 mg/kg legemsvekt, og det gjennomsnittlige arterietrykk og elektro-kardiogram registreres. Dyrene underkastes kunstig åndedrett og thorax åpnes ved det fjerde eller femte mellomrom. Pericardium åpnes og endel av den forreste nedadgående coronararterie like på baksiden av opprinnelsen befries for det omgivende vev. Mecamylamin administreres for å senke hjertehastigheten og 10 minutter senere administreres forbindelsen som skal proves på antiarhythmisk virk-ning intravenost. 10 minutter efter administrasjon av forsoksfor-bindelsen injiseres,0,0035 ml/kg tetrafluorhexaklorbutan (TFHCB),

et scleroserende middel som bevirker myocardial infarkt og arhythmia i hunder (Ascanio et al.., J.Am. Physiol. 209:1081-1088 (1965)) i den coronare arterie. I kontrolldyrene bevirker denne dose av TFHCB en ventrikulær arhythmia i 100$ av dyrene som proves, og dod

i 33$ av dyrene som proves som folge av ventrikulær fibrillasjon.

Efter injeksjon av det scleroserende middel opptaes et elektro-kardiogram med 2 minutters mellomrom i 1 time og det gjennomsnittlige antall av elektriske (ECG) komplekser pr* minutt og prosenten av normale komplekser beregnes.

Forbindelsen N-methyl-2-fenylthio-benzylamin gir, når den proves ved en dose på 5,0 mg/kg i to hunder, en gjennomsnittsprosent på 57$ normale komplekser. Det kjente antiarhythmiske middel, kinidinsulfat, ga når det ble provet under lignende betingelser i en dose på 5 mg/kg, 51$ av normale komplekser. Dette viser at foreliggende forbindelse er et effektivt antiarhythmisk middel ifolge dyreforsøk.

Eksempel

Fremstilling av utgangsmateriale

N- methyl- 2-( fenylthio)- benzamid

15 g (0,065 mol) 2-(fenylthio)-benzoesyre sammen med >+5 ml thionylklorid og 200 ml torr benzen omrbres og oppvarmes under tilbakelop i ca. 16 timer. Opplosningsmiddel og overskudd av thionylklorid fordampes under nedsatt trykk og residuet befries for de siste spor av thionylklorid ved to gangers tilsetning av torr benzen og fordampning under nedsatt trykk. Det gjenværende oljeaktige syre-klorid oppløses i 50 ml aceton og oppløsningen tilsettes dråpevis under omroring til 98 ml l+0$-ig vandig methylamin og 20 ml vann. Blandingen oppvarmes under tilbakelop i 3 timer. Ved avkjøling krystalliserer produktet og oppsamles og vaskes med vann, sm.p. 102-10h°C. Gjentatte omkrystallisasjoner fra ethylacetatahexan gir renset materiale med smeltepunkt 105,5-106,5°C.

Anal. Beregn, for C^H-^NOS: C 69,10; H 5,39; N 5,76.

Funnet: C 68,95; H 5,26; N 5,57.

Fremstilling av sluttprodukt

N- methyl- 2-( fenylthio)- benzylamin

1,52 g (0,0^- mol) lithiumaluminiumhydrid veies under nitrogen, overfores til en torr nitrogenspylt reaksjonskolbe og suspenderes i 50 ml absolutt ether. En oppløsning av 5,3^ g (0,0<*>f mol) aluminiumklorid i 60 ml absolutt ether tilsettes dråpevis. Blandingen inne-holdende et hvitt bunnfall omrores ved værelsetemperatur mens en opp-løsning av k, 87 g (0,02 mol) N-methyl-2-(fenylthio)-benzamid i 1 liter absolutt ether tilsettes dråpevis. Blandingen omrores under tilbakelop i 18 timer. Efter avkjoling bevirkes hydrolyse ved dråpevis tilsetning av 60 ml vann. Efter dekantering av det etheriske skikt og vaskning av det gelatinose bunnfall med kokende ether suspenderes bunnfallet i h0 ml *f0$-ig vandig natriumhydroxyd og

200 ml vann. Blandingen ekstraheres gjentatte ganger med ether-benzen (1:1). Fordampning av opplosningsmidlene under nedsatt trykk fra det vaskede og tbrrede organiske ekstrakt gir produktet som en gjenværende olje. Basen overfores til hydrogenmaleatsaltet ved å behandle en etherisk opplbsning med et lite overskudd av maleinsyre opplost i absolutt ethanol. Hydrogenmaleatet utskilles som hvite krystaller med smeltepunkt 121-122, 5°C Smeltepunktet er uforandret ved videre omkrystallisasjon.

Anal. Beregn, for C-^H^NS.C^H^: C 62,59; H 5,5^; N <*>f,06.

Funnet: C 62,91; H 5,5^; N <»>f,01.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt N-methyl-2-fenylthiobenzylamin med formelen:

   og syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at N-methyl-2-fenylthiobenzamid reduseres, og at den erholdte forbindelse eventuelt overfores til et syreaddisjonssalt derav på i og for seg kjent vis.