NO126082B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO126082B
NO126082B NO682568A NO256868A NO126082B NO 126082 B NO126082 B NO 126082B NO 682568 A NO682568 A NO 682568A NO 256868 A NO256868 A NO 256868A NO 126082 B NO126082 B NO 126082B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclohexylphenyl
piperazine
chloro
hydroxypropyl
ethanol
Prior art date
Application number
NO682568A
Other languages
English (en)
Inventor
P Bysouth
R Clarke
Original Assignee
British Drug Houses Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by British Drug Houses Ltd filed Critical British Drug Houses Ltd
Publication of NO126082B publication Critical patent/NO126082B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk
aktive piperazinderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye piperazinderivater av den generelle formel I nedenfor som er spesielt verdifulle som droger som virker på sentralnervesystemet.
Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles nye piperazinderivater med den generelle formel:
hvor R er cycloalkyl med 5-7 carbonatomer, cycloalkyloxy med 5-7
carbonatomer, og
R<1> er usubstituert fenyl eller fenyl som er substituert med alkyl med inntil h carbonatomer, alkoxy med 1 - k carbonatomer, fluor eller klor, samt salter derav.
Forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen kan anvendes som den frie base eller i form av salter med uorganiske eller organiske syrer, som selv i alminnelighet vil være farmasoytisk godtagbare, som f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, benzoesyre, sitronsyre, malein-syre, vinsyre eller salicylsyre.
Forbindelsen l-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-^— o-methoxyfenylpiperazin-dihydroklorid, produktet fra eksempel 5? er et nedtrykningsmiddel for sentralnervesystemet. Den er således to ganger så virksom som morfin ved "mouse tail-pich test", tre ganger så. virksom som "chlorpromazine" i "mouse rage test" og to ganger så virksom som "chlorpromazine" i antiamfetamin-testen.
Dessuten har produktene fremstilt i eksemplene og som er angitt nedenfor, vist lignende aktivitet overfor sentralnervesystemet:
Eksempel 1 ^ x CPZ i "Mouse Rage test".
x CPZ i antiamfetamin-test
Eksempel 2 1,7 x CPZ ved nedsettelse av spontan motoraktivitet.
Eksempel 3 2 x CPZ i "Mouse Rage test".
h x CPZ ved nedsettelse av spontan motoraktivitet.
Eksempel h 1,5 x morfin i "Tail Pinch test".
^ x CPZ i "Mouse Rage test".
Eksempel 6 1,8 x CPZ i "Mouse Rage test".
Eksempel 8 2,5 x CPZ i "Mouse Rage test".
Eksempel 12 | x CPZ i "Mouse Rage test".
^ x CPZ ved nedsettelse av spontan motoraktivitet.
Eksempel 13 2 x CPZ i "Mouse Rage test".
Eksempel 1^ 6 x CPZ i "Mouse Rage test".
Aktiv i antiamfetamin-testen.
Eksempel 15 Tilsvarer CPZ i "Mouse Rage test".
Eksempel 16 Tilsvarer CPZ i "Mouse Rage test".
"CPZ" ovenfor betyr "chlorpromazine".
Ved foreliggende analogifremgangsmåte ved fremstilling av piperazinderivatene med den generelle formel I omsettes e.t klorhydrin med den generelle formel: hvor R er som ovenfor angitt, en base og et substituert piperazin med den generelle formel:
hvor R ,er som ovenfor angitt.
Basen er en uorganisk base, som kaliumhydroxyd eller natriumcarbonat, eller en organisk base i form av et overskudd av det substituerte piperazin. I sistnevnte tilfelle kan reaksjonen utfores under anvendelse av 2 molekvivalenter av det substituerte piperazin. Når kaliumhydroxyd anvendes som den uorganiske base, forloper reaksjonen som vist nedenfor:
hvor R og R"<*>" er som ovenfor angitt.
I noen tilfelle kan det være bekvemt å omsette klorhydrinet (II) forst med den uorganiske base og derved danne det tilsvarende epoxyd (IV) som så omsettes med det substituerte piperazin. Således kan f.eks. klorhydrinet (II) behandles med kaldt methanolisk kaliumhydroxyd eller oppvarmes med vandig natriumcarbonatopplosning:
Det dannede epoxyd (IV) reagerer med det substituerte piperazin:
Fremgangsmåten kan utfores i en rekke opplbsningsmidler
som f.eks. alkoholer, hydrocarboner, ethere eller vandige alkoholer. Reaksjonstemperaturene er ikke kritiske, men i de fleste tilfelle har det vist seg tilfredsstillende å oppvarme reaktantene i ethanol eller methanol ved tilbakelopstemperaturen i flere timer. Produktene kan renses ved destillasjon under nedsatt trykk eller ved krystallisasjon fra et passende opplosningsmiddel. I noen tilfelle har det vist seg mest bekvemt å overfore grunnproduktet til et passende salt som kan renses ved krystallisasjon..
Klorhydriner av formelen II som anvendes som utgangsmate-rialer ved foreliggende fremgangsmåte, er beskrevet i britisk patent-skrift nr. 1.0^0.735 sammen med fremstillingen derav.
Eksempel 1
1- f 3-( p- cyclohexylfenyl)- 2- hydroxypropyl]-^- o- tolylpiperazin- hydroklorid
En opplosning av'10,1 g l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2-ol i 50 ml methanol ble behandlet med en opplosning av 11,2 g 80 %- lg kaliumhydroxyd i 100 ml methanol fulgt av 10 g 1-o-tolyl-piperazin-dihydroklorid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 2 timer og overskudd av methanol ble kokt av og residuet fortynnet med vann. Den dannede olje ble isolert med kloroform, kloroformekstraktene ble vasket med vann og. opplosningsmidlet avdestillert idet de siste spor ble fjernet under nedsatt trykk (25 mm). Den gjenværende olje ble opplost i 80 ml isopropanol og behandlet med et lite overskudd av hydrogenklorid. Oppløsningen ble fortynnet med ether og avkjolt ved 5°C
over natten. Produktet, 9,8 g, ble oppsamlet og krystallisert f ia vann inneholdende en liten mengde ethanol. Det hadde smeltepunkt 233 - 235
°C.
Eksempel 2 1- [ 3-( p- cyclohexylfenyl)- 2- hydroxypropyli-^- m- tolylpiperazirihydroklorid
En opplosning av 10,1 g l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-
2- ol i 50 ml ethanol ble behandlet med en opplosning av 10,5 g 85 $-ig kaliumhydroxyd i 60 ml methanol fulgt av en opplosning av 10,7 g 1-(m-tolyl)-piperazin-dihydroklorid-hydrat i 50 ml ethanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 10 timer. Overskuddet av alkohol ble kokt av, residuet fortynnet med vann og oljen ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med vann, konsentrert og de siste spor
av opplosningsmiddel avdestillert under nedsatt trykk (20 - 25 mm). Det erholdte residuum ble opplost i 2 volum varm ethanol, behandlet med et lite overskudd av hydrogenklorid og opplosningen fortynnet med ether.
Det dannede krystallinske faste stoff ble oppsamlet (13 g) og renset
ved omkrystallisasjon fra en blanding av methanol og ether. Det hadde sm.p. 203 - 205°C
Eksempel
1-(p-klorfenyl)-if-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-piperazin-hydroklorid
En opplosning av 10,1 g l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-pro-
pan-2-ol i 50 ml ethanol ble behandlet med en opplosning av 10,5 g 85
%- ig kaliumhydroxyd i 50 ml methanol fulgt av en opplosning av 10,8 g 1-(p-klorfenyl)-piperazin-dihydroklorid i 50 ml ethanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 20 timer. Blandingen ble konsentrert for å fjerne det meste av alkoholen og ble så fortynnet med vann. Det erholdte olejaktige materiale ble ekstrahert med kloroform, kloroformekstraktet ble vasket med vann og opplosningsmidlet avdestillert, forst ved atmosfæretrykk og så under nedsatt trykk. Den gjenværende gummi ble opplost i isopropanol, behandlet med et lite overskudd av hydrogenklo-
rid og opplosningen fortynnet med ether. Det krystallinske materiale ble oppsamlet (12 g) og omkrystallisert fra en blanding av ethanol og ether. Det hadde sm.p. 193 - 195°C
Eksempel h
1-(o-klorf enyl)-^[3- (p-cyclohaxylf enyl)-2-hydroxypropyl]-piperazin-dihydroklorid
Omsetning av 6,3 g l-klor-3-p-cyclohexylfenylpropan-2-ol med 6,3 g 1-(o-klorfenyl)-piperazin-hydroklorid-hydrat i 150 ml ethanol inneholdende 3>6 g 85 $-ig kaliumhydroxyd ved tilbakelopstemperaturen i 5 timer, fulgt av isolering av den urene base og behandling av denne med hydrogenklorid som beskrevet i eksempel 1, ga h, J g 1-o-klorfenyl-^-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-piperazin-dihydroklorid med sm.p. 177 - 179°C etter omkrystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether.
Eksempel 5
1- [3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropylJ-^-o-methoxyfenyl-piperazin-dihydroklorid
En opplosning av 8,8 g l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2- ol i 100 ml ethanol ble behandlet med en opplosning av 7,25 g 85 %-ig kaliumhydroxyd i 70 ml methanol fulgt av 9,3 g 1-(o-methoxyfenyl)-piperazin-dihydroklorid, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 5 timer. Det utfelte kaliumklorid ble frafiltrert og ethanolen ble avdestillert, idet de siste spor ble fjernet under nedsatt trykk. Den gjenværende base ble isolert med kloroform som beskrevet i eksempel 1, opplost i ethanol og behandlet med et lite overskudd av hydrogenklorid. 8,5 g l-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-^-o-methoxyfenyl-piperazin-dihydroklorid utskiltes fra opplosningen ved avkjoling. Det hadde sm.p. l8l - l83°C etter krystallisasjon fra vannfri ethanol.
Eksempel 6
1- [3~(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-^-(m-methoxyfenyl)-piperazin-dihydroklorid
En opplosning av 10,1 g l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2- ol i 150 ml ethanol ble behandlet med 10,6 g 1-(m-methoxyfenyl)-piperazin-dihydroklorid fulgt av en opplosning av 8,6 g 85 %-ig kaliumhydroxyd i 50 ml methanol og blandingen ble kokt under tilbakelop i 12 timer. Basen ble isolert med kloroform og overfort til dihydrokloridet som beskrevet i tidligere eksempler. Produktet, 9,85 g l-[3~(p-cyclohexylf enyl) -2-hydroxypropyl ]-H- (m-methoxyfenyl)-piperazin-dihydroklorid hadde et sm.p. på 216 -.217°C etter krystallisasjon fra ethanol. Eksempel 7 l-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-^7(p-methoxyfenyl)-piperazin-dihydroklorld
Denne forbindelse ble fremstilt på samme måte som m-methoxyf enylanalogen beskrevet i eksempel 6, unntatt at 1-(p-methoxyfenyl)-piperazin-dihydroklorid ble anvendt istedenfor 1-(m-methoxyfenyl)-piperazin-dihydroklorid. Man fikk 5 g l-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxy-propyl]-^- (p-methoxyfenyl)-piperazin-dihydroklorid med sm.p. 195 - 197 °C etter krystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether.
Eksempel 8
1- f V( p- cyclohexvlfenyl)- 2- hydroxypropyll-^~ fenylpiperazin- dihydroklorid
En opplosning av 10,1 g l-klor-3-(p-cyclohexyl)-fenyl-propan-2-ol i 150 ml ethanol ble behandlet med 6,5 g 1-fenylpiperazin fulgt av en opplosning av 2,8 g 85 %- ig kaliumhydroxyd i 25 tnl methanol, og blandingen ble kokt under tilbakelop i 12 timer. Basen ble isolert med kloroform og overfort til dihydrokloridet som beskrevet i tidligere eksempler. Produktet, 5 g l-[3_(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-h-fenylpiperazin-dihydroklorid, hadde sm.p. 103 - 105°C etter krystallisasjon fra methanol.
Eksempel 9
l-[3_P-hexylf enyl)-2-hydroxypropyl]-^- (o-methoxyf enyl)-pipe razinr-hyd^-roklorid
Fremstilling av utgangsmaterialet
(a) 1-( p- bromfenyl)- hexan
7^,2 g brom ble tilsatt dråpevis under omroring til 71?6 g
1-fenylhexan i nærvær av 2,5 g jernpulver som katalysator. Etter at til-setningen var avsluttet fikk blandingen lov til å stå over natten hvorpå 100 ml kloroform ble tilsatt og væsken vasket med vann, 10 %- ig natrium-hydroxydopplosning, natriumsulfitopplosning og nok to ganger med vann.
Væsken ble så torret med vannfritt natriumsulfat og opplosningsmidlet avdestillert under nedsatt trykk. Den gjenværende væske ble underkastet fraksjonert destillasjon ved nedsatt trykk, hvilket ga produktet, l-(p-bromfenyl)-hexan i 57 % utbytte, kokepunkt 87 - 89°C ved 0,65 mm.
(b) l- klor- 3-( p- hexylfenyl)- propan- 2- ol
En opplosning av 90,^ g 1-(p-bromfenyl)-hexan i 325 ml ether pluss 75 ml tetrahydrofuran og 20,5 g ethylbromid ble tilsatt dråpevis til 13)5 g aktivert magnesium. Når reaksjonen var fullstendig ble bland--ingen omrort i 2 timer og behandlet med 117 g epiklorhydrin tilsatt dråpevis i lopet av 1 time, derpå ble blandingen omrort i ytterligere to timer. Den ble så 'avkjolt i isvann og spaltet ved dråpevis tilsetning av 30° ml 5N saltsyre. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket to ganger..med vann og tbrret over vannfritt natriumsulfat. Det ble så konsentrert, og den gjenværende olje destillert ved nedsatt trykk hvorved man fikk l-klor-3-(p-hexylfenyl)-propan-2-ol med kokepunkt 132 - 13^<0>C ved 0,08 mm i et utbytte på 69,2 %.
Fremstilling av sluttproduktet
(c) 11?2 g l-klor-3-(p-hexylfenyl)-propan-2-ol ble tilsatt til en opplosning av 11,3 g 1-(o-methoxyfenyl)-piperazin og 8 g 80 %- ig kaliumhydroxyd i 100 ml ethanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 12 timer. Ethanolen ble kokt av og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformskiktet ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og kloroformen avdestillert. Den gjenværende olje ble behandlet med et lite overskudd av ethanolisk hydrogenklorid og opplosningen fortynnet med ether hvorpå l-[3-p-hexylfenyl)-2-hydro-xypropyl]-1!— (o-methoxyfenyl)-piperazin-hydroklorid krystalliserte. Produktet utgjorde 8,6 g og hadde sm.p. 133 - 135°C etter krystallisasjon fra isobutylmethylketon.
Eksempel 10
l-[(3-P-cycl°nexylfenyl)-2-hydroxypropyl]- h-(p-tolyl)-piperazin-hydroklorid
Omsetning av 12,6 g l-klor-3-p-cyclohexylfenylpropan-2-ol
med 10,6 g 1-p-tolylpiperazin-hydroklorid i 100 ml ethanol inneholdende 7,5 g 85 %- ig kaliumhydroxyd under tilbakelop i 10 timer, fulgt av isolering av den urene base og behandling av denne med ethanolisk hydrogenklorid som beskrevet i eksempel 1, ga ^,5 g l-[(3-p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxyp^opyl]-i^— (p-tolyl)-piperazin-hydroklorid med sm.p. 20h - 206 °C etter krystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether.
Eksempel 11
1-(m-bromfenyl)-<1>*-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-piperazin-hydroklorid
Fremstilling av utgangsmaterialet
(a) 1-( m- bromfenyl)- piperazin- hydroklorid
En blanding av 68,8 g m-bromanilin og 71)"+ g bis-(2-klor-ethyl)-amin-hydroklorid i 250 ml ethanol ble kokt under tilbakelop i 10 timer hvorpå 21,2 g vannfritt natriumcarbonat ble tilsatt til blandingen og oppvarmningen ble fortsatt i ytterligere 10 timer. Blandingen ble filtrert varm, konsentrert til halvt volum og avkjolt hvorpå produktet, 1-(m-bromfenyl)-piperazin-hydroklorid, utskiltes. Produktet hadde sm.p. 217 - 219°C etter krystallisasjon fra ethanol. Utbyttet var 22,7 g.
Fremstilling av sluttproduktet
(b) 1- (m-bromf enyl)-1+-[3- (p-cyclohexylf enyl)-2-hydroxypropyl]-piperazin-hydroklorid ble erholdt i V} %- ig utbytte ved omsetning av 1-klor-3-p-cyolohexylfenylpropan-2-ol med m-bromfenylpiperazin-hydroklorid i ethanolisk kaliumhydroxydopplosning fulgt av overforing av den erholdte base til hydrokloridet, som hadde et sm.p. på 192 - 19<1>+°C etter krystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether.
Eksempel 12
1-[3-(p-cyclohexyloxyfenyl)-2-hydroxypropyl]- h-(o-methoxyfenyl)-piperazin- hydroklorid
Fremstilling av utgangsmaterialet
(a) l- klor- 3-( p- cyclohexyloxyfenyl)- propan- 2- ol
En Grignard-opplosning ble fremstilt av 92,9 g p-bromfenoxy-cyclohexan og 13,2 g magnesium i ^00 ml ether. Denne opplosning ble omrort og behandlet med 102 g epiklorhydrin tilsatt med en slik hastig-het at reaksjonen ble holdt ved forsiktig tilbakelopskokning. Blandingen fikk lov å stå over natten og ble så avkjolt og spaltet ved forsiktig tilsetning av 250 ml 5N saltsyre. Etherskiktet ble fraskilt, vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat, og etheren ble avkokt. Den gjenværende olje ble destillert under nedsatt trykk hvilket ga k- 6, 2 g l-klor-3-(p-cyclohexyloxyf enyl)-propan-2-ol med kokepunkt lhh - 1<1>+6°C ved 0,2 mm.
Fremstilling av sluttproduktet
(b) Omsetning av l-klor-3-(p-cyclohexyloxyfenyl)-propan-2-ol med 1-(o-methoxyfenyl)-piperazin som beskrevet i tidligere eksempler, ga produktet som ble isolert som hydrokloridet, l-[3~(p-cyclohexyloxy-fenyl)-2-hydroxypropyl]-<1>*-(o-methoxyfenyl)-piperazin-hydroklorid, i 52 % utbytte og med sm.p. 1V7 - lky<0>C etter krystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether.
Eksempel 13
l-[3- (p-cyclohexylf enyl)-2-hydroxypropyl]-1*- (o-fluorfenyl)-piperazin-hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved omsetning av l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2-ol med 1-(o-fluorfenyl)-piperazin under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3« Forbindelsen ble erholdt i ^7 % utbytte og hadde et sm.p. på 192,5 - 193,5°C etter kry-
stallisasjon fra en blanding av ethanol og ether.
Eksempel lk
1-L3- (p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-1*- (p-f luorfenyD-piperazin-hydroklorid
Denne forbindelse ble erholdt i 59 % utbytte ved omsetning av l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2-ol med 1-(p-fluorfenyl)-piperazin som beskrevet i tidligere eksempler. Produktet hadde sm.p. 179 - 180°C etter krystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether.
Eksempel 15
1-(m-klorfenyl)-^-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-piperazin-hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt i 20,5 % utbytte ved omsetning av l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2-ol med 1-(m-klorfenyl)-piperazin i en blanding av ethanol og methanol inneholdende kaliumhydroxyd fulgt av overforing av det basiske produkt til det onskede hydroklorid. Produktet, 1-(m-klorfenyl)-^-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxy-propyl]-piperazin-hydroklorid, hadde sm.p. 202 - 201f°C etter krystallisasjon fra isopropanol.
Eksempel 16
1-C3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyll-<1>*-(o-ethoxyfenyl)-piperazin-hydroklorid
Fremstilling av utgangsmaterialet
(a) 1-( o- ethoxyfenyl)- piperazin- hydroklorid
13)6 g o-fenetidin ble tilsatt til en opplosning av 22,2 g bis-(2-klorethyl)-amin-hydroklorid i 60 ml n-butanol, og blandingen ble oppvarmet i 30 timer under tilsetning av to 5)3 g porsjoner vannfritt natriumcarbonat med 10 timers mellomrom. Blandingen ble filtrert varm og.filtratet konsentrert til halvt volum. Produktet, 9,7 g l-(o-ethoxy-fenyl)-piperazin-hydroklorid, som krystaLliserte ved avkjoling, hadde sm.p. 207 - 209°C etter krystallisasjon fra isopropanol.
Fremstilling av sluttproduktet
(b) Ved omsetning av l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2-ol med 1-(o-ethoxyfenyl)-piperazin-hydroklorid i en blanding av ethanol og methanol inneholdende kaliumhydroxyd, fulgt av overforing av det dannede basiske produkt til det onskede hydroklorid, fikk man l-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]- h-(o-ethoxyfenyl)-piperazin-hydroklorid i et utbytte på 26,7 % og med et sm.p. på 170 - 172°C etter krystallisasjon fra en blanding av isopropanol og ether.
Eksempel 17
1- (o-butoxyf enyl)-■+-[3- (p-cyclohexylf enyl)-2-hydroxypropyl]-piperazin-hydroklorid
Fremstilling av utgangsmaterialet
(a) 1-( o- butoxyfenyl)- piperazin- hydroklorid
15)6 g 1-(o-butoxyfenyl)-piperazin-hydroklorid ble erholdt ved omsetning av 31)5 g bis-(2-klorethyl)-amin-hydroklorid med 23,8 g 0- butoxyanilin i 100 ml n-butanol i nærvær av 1^,8 g vannfritt natriumcarbonat som beskrevet for 1-(o-ethoxyfenyl)-piperazin-hydroklorid i eksempel 16. Produktet hadde sm.p. lkh - l<i>+6°C etter krystallisasjon fra en blanding av isopropanol og ether.
Fremstilling av sluttproduktet
(b) 1-(o-butoxyfenyl)-1+-[3- (p-cyclohexylf enyl)-2-hydroxypropyl]-piperazin-hydroklorid ble erholdt i 32 % utbytte ved omsetning av 1-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2-ol med 1-(o-butoxyfenyl)-piperazin-hydroklorid ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i tidligere eksempler. Produktet hadde sm.p. 17K - 176°C etter krystallisasjon fra en blanding av 1,2-diklorethan og lettpetroleum (kokepunkt 60 - 80°C).
Eksempel 18
1- [3- (p-cyclopentylf enyl)-2-hydroxypropyl]-1*- (o-methoxyf enyl)-piperazin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt i 16 % utbytte ved omsetning av l-klor-3-(p-cyclopentylfenyl)-propan-2-ol med 1-(o-methoxyfenyl)-piperazin i ethanolisk opplosning i nærvær av kaliumhydroxyd fulgt av overforing av det basiske produkt til hydrokloridet. Produktet hadde sm.p. 17k - 176°C etter krystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether.
Eksempel 19
l-[3-(©-cyclohexyloxyfenyl)-2-hydroxypropyl]- h-(o-methoxyfenyl)-piperazin- hydroklorid
Fremstilling av utgangsmaterialet
(a) l- klor- 3-( o- cyclohexyloxyfenyl)- propan- 2- ol
Et Grignard-reagens ble fremstilt fra ^0,7 g o-cyclohexyl-oxybrombenzen)6,2 ml ethylbromid og 5,75 g magnesium i ^00 ml ether. Dette ble omrort og behandlet med en opplosning av 59)2 g epiklorhydrin
i 50 ml ether i lopet av 30 minutter. Omrbringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer, derpå ble blandingen avkjolt og spaltet ved forsiktig tilsetning av 100 ml 5N saltsyre. Etherskiktet ble fraskilt, vasket to ganger med vann, torret over natriumsulfat og etheren avdestillert. Den
gjenværende olje ble destillert ved 0,075 mm trykk, hvorved man fikk 23,3 g l-klor-3-(o-cyclohexyloxyfenyl)-propan-2-ol med kokepunkt 138 - lkO°C.
Fremstilling av sluttproduktet
(b) Omsetning av l-klor-3-(o-cyclohexyloxyfenyl)-propan-2-ol med 1-(o-methoxyfenyl)-piperazin ved fremgangsmåten beskrevet i tid-, ligere eksempler ga et 2h % utbytte av l-[3-(o-cyclohexyloxyfenyl)-2-hydroxypropyl]-lf-(o-methoxyfenyl)-piperazin-hydroklorid med sm.p. 17^ - 176°C etter krystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether. Eksempel 20 1- [3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-^-(o-methoxyfenyl)-piperazin-monohydroklorid (a) En opplosning av 25,2 g l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2- ol i 250 ml ethanol ble behandlet med en opplosning av 1^,5 g 85 %-ig kaliumhydroxyd i 100 ml methanol fulgt av 22,8 g 1-(o-methoxyfenyl)-piperazin-monohydroklorid, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 5 timer. Den frie base ble isolert med kloroform som beskrevet i eksempel 5- Den ble så opplost i et minimum av ethanol og behandlet med en opplosning av 3>7 g hydrogenklorid i 20 ml ethanol. Det krystallinske produkt (28 g) som utskiltes ved fortynning av opplosningen med ether, ble renset ved krystallisasjon fra en blanding av 1,2-diklorethan og lettpetroleum:..(kokepunkt 60' - 80°C) og ga monohydrokloridet med sm.p. 199 - 201°C. (b) Det samme produkt ble erholdt i V 7 % utbytte når 5,65 g 1-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2-ol ble omsatt med ^,37 g 1-(o-methoxyf enyl) -piperazin-hydroklorid i 90 ml tertiær butanol inneholdende 3,08 g 85 %-ig kaliumhydroxyd ved tilbakelopstemperatur i 2 timer fulgt av isolering av basen som beskrevet i tidligere eksempler og overforing til monohydrokloridet som beskrevet ovenfor. (c) Fremstillingen beskrevet under punkt (a) ble utfort i mere konsentrert opplosning, dvs. i 100 ml ethanol og 50 ml methanol, og blandingen fikk lov å stå ved værelsestemperatur i 6 dager. Den frie base ble isolert og overfort til monohydrokloridet som beskrevet under punkt (a). Man fikk 3, h g produkt med sm.p. 199 - 201°C etter krystallisasjon fra en blanding av 1,2-diklorethan og lettpetroleum (kokepunkt 60 - 80°C) som var identisk med det som ble erholdt under punkt (a).
Eksempel 21
1-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-^-(o-fluorfenyl)-piperazin-hydroklorid
Fremstilling av utgangsmaterialet
(a) 1-( p- cyclohexylfenyl) - 2. 3- epoxypropan
En suspensjon av 37,8 g l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2-ol i 1 liter vann og 250 ml ethanol ble overfort til epoxydet under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel *+5(a)• Det erholdte 1-(p-cyclohexylfenyl)-2,3-epoxypropan hadde kokepunkt loV^C ved 0,1 mm.
Fremstilling av sluttproduktet
(b) En opplosning av k g 1-(p-cyclohexylfenyl)-2,3-epoxypropan i 20 ml toluen ble tilsatt til en opplosning av 3*31 g 1-(o-fluorfenyl)-piperazin i 15 tnl toluen, og blandingen ble oppvarmet på dampbad i h timer. Toluenen ble avdestillert ved nedsatt trykk, og den gjenværende olje ble opplost i torr ethanol og behandlet med hydrogenklorid. Fortynning med ether ga 5,2 g l-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-h-(o-fluorfenyl)-piperazin-hydroklorid med sm.p. 195 - 197°C etter krystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether. Produktet var identisk med produktet fra eksempel 13.
Eksempel 22
l-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]- h-(m-fluorfenyl)-piperazin-hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt i 55 % utbytte ved omsetning av l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2-ol med 1-(m-fluorfenyl)-piperazin i en blanding av ethanol og methanol i nærvær av kaliumhydroxyd som beskrevet i tidligere eksempler. Den hadde sm.p. 228 - 230°C etter krystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater méd den generelle formel: hvor R er cycloalkyl med 5-7 carbonatomer, cycloalkyloxy med 5-7 carbonatomer, og R er usubstituert fenyl eller fenyl som er substituert med alkyl med inntil h carbonatomer, alkoxy med 1 - k carbonatomer, fluor eller klor, samt salter derav, karakterisert ved at et klorhydrin av den generelle formel: hvor R er som ovenfor angitt, en uorganisk base og et substituert piperazin med den generelle formel: hvor R"*" er som ovenfor angitt, omsettes.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av l-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-^-o-methoxyfenylpiperazin-dihydroklorid, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2-ol og 1-(o-methoxyfenyl)-piperazin-dihydroklorid.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av l-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-^-(p-fluorfenyl)-piperazin-hydroklorid, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes l-klor-3-(p-cyclohexylfenyl)-propan-2-ol og 1-(p-fluorfenyl)-piperazin. h. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av l-(p-klor-fenyl)-^-[3-(p-cyclohexylfenyl)-2-hydroxypropyl]-piperazin-hydroklorid, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes l-klor-3-(p-cyclohexylf enyl )-propan-2-ol og 1-(p-klorfenyl)-piperazin-åihydroklorid.
NO682568A 1967-07-05 1968-06-28 NO126082B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB30873/67A GB1171251A (en) 1967-07-05 1967-07-05 Preparation of Piperazine Derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO126082B true NO126082B (no) 1972-12-18

Family

ID=10314465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO682568A NO126082B (no) 1967-07-05 1968-06-28

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3732229A (no)
AT (1) AT281038B (no)
CH (1) CH496005A (no)
DE (1) DE1770805A1 (no)
DK (1) DK120998B (no)
ES (1) ES355739A1 (no)
FR (1) FR1583999A (no)
GB (1) GB1171251A (no)
IE (1) IE32152B1 (no)
IL (1) IL30313A (no)
NL (1) NL6809422A (no)
NO (1) NO126082B (no)
SE (1) SE352891B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2081557B1 (no) * 1970-03-02 1973-08-10 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
US3951978A (en) * 1972-04-22 1976-04-20 Istituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. 1,3-Disubstituted 3-aroylpropanes and process for the preparation thereof
DE2246279A1 (de) * 1972-09-21 1974-05-22 Goedecke Ag Neue 1-aryl-2-arylalkyl-3-(4)-eckige klammer auf 4'-(subst.-alkyl)-piperazino1' eckige klammer zu -butanole-2 bzw. butene-1 und verfahren zu ihrer herstellung
GB9308725D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
AU2868601A (en) * 2000-01-27 2001-08-07 Ribotargets Ltd Biaryl compounds, their preparation and their use in therapy
JO2857B1 (en) * 2008-06-16 2015-03-15 سانوفي أفينتس Vinyl pipers with modified activity of tumor-resistant TNF

Also Published As

Publication number Publication date
ES355739A1 (es) 1969-12-16
IL30313A0 (en) 1968-09-26
GB1171251A (en) 1969-11-19
IE32152B1 (en) 1973-05-02
DK120998B (da) 1971-08-16
SE352891B (no) 1973-01-15
FR1583999A (no) 1969-12-12
IE32152L (en) 1969-01-05
AT281038B (de) 1970-05-11
US3732229A (en) 1973-05-08
DE1770805A1 (de) 1972-01-13
NL6809422A (no) 1969-01-07
CH496005A (de) 1970-09-15
IL30313A (en) 1972-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2927924A (en) Novel phenethyl-substituted piperazines
US2636032A (en) N, n&#39;-disubstituted piperazines and process of preparing same
US3010965A (en) 1, 1, 2-tris-aryl-3-tertiary-amino-1-propenes, intermediates, and preparation thereof
NO148150B (no) Analogifremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater
NO750395L (no)
Biel et al. Antispasmodics. I. Substituted Acetic Acid Esters of 1-Alkyl-3-hydroxypiperidine1
NO126082B (no)
US3258488A (en) Dibenzo[a, d]cycloheptene derivatives
IL23338A (en) N-phenylpiperazine compounds
PL161374B1 (pl) etoksy] octowego i jego dichlorowodorku PL PL
GB743271A (en) Novel coumarin derivatives and process for the manufacture thereof
US2804462A (en) Alkylamines and preparation thereof
NO165104B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.
US2432905A (en) N-substituted phthalimides and their synthesis
US2996504A (en) New morpholine compounds
US2573644A (en) beta-chloroethyl aminoindanes
US2686784A (en) Piperidine derivatives
Shapiro et al. Aminophenylethanols and Related Compounds
Hamlin et al. Histamine antagonists. III. 1-and 1, 4-substituted piperazine derivatives
NO143902B (no) Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer
HU191599B (en) Process for producing bis/piperazinyl-,or homopiperazinyl/-alkanes
US2771469A (en) Quaternary ammonium salts of deltahydrocarbyoxyphenyl gamma-hydroxy amines
US3051710A (en) Glycolic acid amide derivatives of piperazine and use thereof
US2858313A (en) Piperazine derivatives
US3751390A (en) Substituted dibenzofuran