NO124337B

NO124337B -

Info

Publication number: NO124337B
Application number: NO406669A
Authority: NO
Inventors: E Arquilla
Original assignee: Miles Lab
Priority date: 1966-06-28
Filing date: 1969-10-13
Publication date: 1972-04-04

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører hit-til ukjente terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel

hvor R betyr halogen, R-, betyr hydrogen,

lavere alkyl, 3,4-dimetoksybenzyl eller ben-zyl, A betyr et divalent, mettet kullvann-stoffradikal, inneholdende fra 2 til 6 kull-stoffatomer, og R2 og R3 betyr alkyl, cyk-loalkyl, aryl eller sammen med N betyr

usubstituert eller alkylsubstituert piperi-din, morfolin, piperazin eller pyrolidin, som

fremstilles i form av de fri baser eller i

form av deres ikke-toksiske syr eaddis jons-salter ifølge metoder som er analoge med

dem, som anvendes ved fremstilling av tilsvarende kjente forbindelser.

Som eksempler på ikke-toksiske syre-addisjonssalter av de nevnte frie baser

med uorganiske og organiske syrer, som

kan fremstilles ifølge den foreliggende

fremgangsmåte, kan nevnes hydrokloridet,

hydrobromidet, hydrojodidet, sulfatet, fos-fatet, maleatet, acetatet, citratet, oksala-tet, succinatet, benzoatet, tartratet, fuma-ratet, mandelatet, malatet, askorbatet og

8-kloroteofyllinatet. Disse syreaddisjons-salter omdannes til den frie base ved opp-løsning i et oppløsningsmiddel, f. eks.

vann, hvoretter det tilsettes en ekvivalent

alkali, f. eks. natriumhydroksyd. Hvis det

ønskes kan den frie base isoleres ved filt-

rering, dekantering eller uttrekning med

et oppløsningsmiddel. De således fremstilte fri baser kan omdannes til syreaddisjons-salter, f. eks. ved behandling med en ekvivalent syre i vann.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de foran nevnte forbindelser ved at en for-H

I

bindelse av formelen R,-N-A-B, hvor

R,, A og B har forannevnte betydning, omsettes med et trihalogeneddiksyrehalid,

-ester eller azid, eller ved at forbindelser med den generelle formel i

hvor R og R, har samme betydning som foran anført, omsettes med metallforbin-delser, hvoretter det erholdte produkt omsettes med forbindelser av formelen

hvor A og B har den foran angitte betydning.

Nærmere betegnet har forbindelsene ifølge oppfinnelsen stor virkning med ikke-hypnotiske sedativer og kliniske be-roligelsesmidler som virkning overfor angsttilstander, nevroser, følelsesmessige forstyrrelser, søvnløshet, spenningstilstan-der og lignende. Stoffene ifølge oppfinnelsen har også verdifulle terapeutiske egen-skaper som lokale bedøvelsesmidler, anal-getika og som virkningsforøkende stoffer overfor preparater med virkning på sen-tralnervesystemet.

Oppfinnelsen er i det følgende for-klart ved hjelp av eksempler.

Eksempel 1.

En oppløsning av 13 g (0,1 mol) N-(beta-amino-etyl)morfolin i 50 ml benzen settes langsomt under omrøring til en opp-løsning av 18,2 g (0,1 mol) trikloracetylklorid i 100 ml benzen. Etter en eksoterm reaksjon utfelles 4-[(2-trikloracetamidoetyl)]-morfolin-hydroklorid i krystallinsk form. Etter omkrystallisering av metanol-isopropanol finnes et smeltepunkt på ca. 198—200° C under spaltning. Utbyttet ut-gjør 27 g (87 pst.).

Analyse: beregnet for C8HnCl.jN20.-, . HC1 : C: 30,77 pst., H. 4,48 pst. Funnet"C: 30,9 pst., H: 4,67 pst.

Den tilsvarende frie base fremstilles ved oppløsning av produktet i vann og tilsetning av en ekvivalent alkali, f. eks. natriumhydroksyd.

Eksempel 2.

En oppløsning av 13 g N-(beta-amino-etyl)piperidin i 50 ml benzen settes langsomt under omrøring til en oppløsning av 18 g trikloracetylklorid i 100 ml benzen. Etter en eksoterm reaksjon avkjøles reaksjonsblandingen, og det utfelte l-[2-(N-trikloracetamidoetyl) ] -piperidin-hydroklorid isoleres ved filtrering.

Eksempel 3.

En oppløsning av 13 g beta-aminoetyl-dimetylamin i 50 ml benzen settes langsomt under omrøring til en oppløsning av 18 g trikloracetylklorid i 100 ml benzen. Etter en eksoterm reaksjon avkjøles reaksjonsblandingen, og det utfelte N-trikloracetamidoetyl-dimetylamin-hydroklorid isoleres ved filtrering.

Eksempel 4.

En oppløsning av 13 g beta-metyl-aminoetyl-dimetylamin i 50 ml benzen settes langsomt under omrøring til en opp-løsning av 18 g trikloracetylklorid i 100 ml benzen. Etter en eksoterm reaksjon avkjø-les reaksjonsblandingen, og det utfelte N-metyl-N-(beta-dimetylaminoetyl)-tri-kloracetamid-hydroklorid isoleres ved filtrering.

Eksempel 5.

En oppløsning av 13 g N-(gamma-aminopropyl)pyrrolidin i 50 ml benzen settes langsomt under omrøring til en opp-løsning av 18 g trikloracetylklorid i 100 ml benzen. Etter en eksoterm reaksjon avkjø-les reaksjonsblandingen, og det utfelte 1-[3 (N-trikloracetamidopropyl) ] -pyrrol-hydroklorid isoleres ved filtrering.

Eksempel 6.

En oppløsning av 13 g N-(beta-amono-etyl)piperidin i 50 ml benzen settes langsomt under omrøring til en oppløsning av 18 g tribromacetylbromid i 100 ml benzen. Etter en eksoterm reaksjon avkjøles reaksjonsblandingen, og det utfelte l-[2-(N-tribromoacetamidoetyl) ] -piperidin-hy-drobromid isoleres ved filtrering.

Eksempel 7.

En oppløsning av 13 g N-(beta-amino-etyl)piperidin i 50 ml benzen settes langsomt under omrøring til en oppløsning av 18 g trifluoroacetylklorid i 100 ml benzen. Etter en eksoterm reaksjon avkjøles reaksjonsblandingen, og det utfelte l-[2-(N-trif luoroacetamidoetyl) ] -piperidin-hydroklorid isoleres ved filtrering.

Eksempel 8.

En oppløsning av 21,6 g (0,15 mol) N-(gamma-aminopropyl)morfolin i 50 ml benzen settes langsomt under omrøring og avkjøling til 27,3 g (0,15 mol) trikloracetylklorid i 150 ml benzen. Produktet, 4-[3-(N-trikloracetamidopropyl) ] -morf olin-hydroklorid, utfelles i form av farveløse krystaller, som isoleres ved filtrering og omkrystalliseres av metanol. Stoffet viste seg å være meget oppløselig i koldt vann og hadde et smeltepunkt på ca. 203—204°C unler spaltning.

Analyse. Beregnet for C^H^-CLjN^O., .

HC1: C: 33,13 pst., H: 4,90 pst. Funnet: "C:

33,7 pst., H 5. 23 pst.

Den tilsvarende frie base fremstilles ved oppløsning av stoffet i koldt vann og tilsetning av en ekvivalent alkali, f. eks. natriumhydroksyd.

Eksempel 9.

En oppløsning av 130 g N-(beta-ami-noetyl)morfolin i 150 ml benzen settes under omrøring til en oppløsning av 166,2 g veratraldehyd i 150 ml benzen. Tempera-turen av blandingen stiger til ca. 70° C, idet det dannes vann, som skilles ut. Ben-zenet fjernes ved destilasjon, og det dan-nede N- (3,4-dimetoksybenzy liden) - (beta-aminoetyl)morfolin destilleres av ved ca. 204—206° C ved et trykk på 2,3 mm, hvorved det fremkommer et utbytte på ca. 258 g av en viskos, gul olje. 200 g av denne imin hydrogeneres i ca. 100 ml metanol ved stue-temperatur under 5 atm. hydrogentrykk, idet det som katalysator anvendes Raney-nikkel (100 g våt katalysator). Absorbsjo-nen av hydrogen avbrytes etter 36 timers rysting. Katalysatoren fjernes, metanolet avdampes, og den tilbakeblivende olje destilleres i vakuum, hvorved det fremkommer 95 g av den f arveløse diamin 4-[2-(3,4-dimetoksybenzylamino) etyl] -morf o-lin, som har kokepunkt 197—200° C ved 2,2 mm trykk. Smeltepunktet av dihydro-kloridet ble funnet til 244—245° C.

Til en oppløsning av 15 g trikloracetylklorid i 100 ml aceton ble det langsomt under omrøring tilsatt 20 g av denne diamin oppløst i 50 ml aceton. Det fremkom en klar, kokende oppløsning, fra hvilken det ved avkjøling utkrystalliserte seg et produkt N-(beta-morfolinoetyl)-N-(3,4-dimetoksybenzyl (trikloracetamid-hydroklorid, som isoleres ved filtrering og omkrystalliseres av metanol, hvorved det fremkom farveløse krystaller med et smeltepunkt på 201—203° C under spaltning.

Analyse: Beregnet for C17Hi).jN20.lCl.i . HC1 C: 44,15 pst., H: 5,19 pst. Funnet C: 44,2 pst., H: 5,20 pst.

Eksempel 10: Det fargeløse, krystallinske produkt, N-(beta-morfolinoetyl)-N-benzyl-triklor-acetamid-hydroklorid, fremstilles på samme måte som omtalt i eksempel 9, idet ve-ratraldehydet erstattes med benzaldehyd.

Eksempel 11: En oppløsning av 13 g N-(beta-amino-etyl)-2,6-dimetylmorfolin i 50 ml benzen settes langsomt under omrøring til en opp-løsning av 18 g trikoracetylklorid i 100 ml benzen. Etter en eksoterm reaksjon avkjø-les reaksjonsblandingen, og det utfelte 2,6- dimetyl-4- [2- (N-trikloracetamidoetyl) ] - morfolin-hydroklorid isoleres ved filtrering.

Eksempel 12: En oppløsning av 13 g N-(beta-amino-etyl)-alfapipekolin i 50 ml benzen settes langsomt under omrøring til en oppløs-ning av 18 g trikloracetylklorid i 100 ml benzen. Etter en eksoterm reaksjon avkjø-les reaksjonsblandingen, og det utfelte 1-[2-(N-trikloracetamidoetyl) ]-alfa-pipe-kolin-hydroklorid isoleres ved filtrering.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel

hvor R betyr halogen, R, betyr hydrogen, lavere alkyl, 3,4-dimetoksybenzyl eller ben-zyl, A betyr et divalent, mettet kullvann-stoffradikal inneholdende fra 2 til 6 kull-stoffatomer og R., og R:1 betyr alkyl, cyklo-alkyl, aryl eller sammen med N betyr et usubstituert eller alkylsubstituert piperi-din, morfolin, piperazin eller pyrolidin, karakterisert ved at en forbindelse med formelen hvor R,, A, R., og R., har samme betydning som ovenfor angitt, omsettes med et trihalogeneddiksyrehalid og at man om ønskes på i og for seg kjente måter danner de frie baser eller deres ikke-toksiske syread-disjonssalter.