NO122014B - - Google Patents

Description

Analogifrémgangsmåte til fremstilling av baktericid virksomme 2-amino-3-karbonamido-chinoksalin-di-N-oksyder.

Oppfinnelsen vedrører en analogifrémgangsmåte til fremstilling av baktericid virksomme 2-amino-3-karbonamido-chinoksalin-di-N-oksyder med formel

idet forbindelsene også kan foreligge i den tautomere N-hydroksy-imino-form, og hvori R betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller

lavere alkoksy,

idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man

i sur oppløsning forsåper 2-amino-3-cyano-chinoksalin-di-N-oksyder med den generelle formel

hvori R har den ovenfor angitte betydning.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har sterke hydrogenbroer og kan i ekstremtilfelle også foreligge i den tautomere N-hydroksyiminoform., r det følgende betegnes forbindelsene alltid som /2-amino-3-karbonamido-chinoksalin-di-N-oksyder.

Reaksjonen kan eksempelvis vises ved hjelp av 2-amino-3-karbonamido-chinoksalin-di-N-oksyd: De som utgangsprodukter nødvendige 2-amino-3_cyano-chinoksalin-di-N-oksyder får man etter eldre forslag ved reaksjon av benzofuroksaner med maleinsyredinitril i nærvær av en katalytisk mengde av et amin. Egnede utgangsprodukter er forbindelser med den generelle formel

hvori R betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen som fluor, brom, fortrinnsvis klor.

Forsåpningen foregår hensiktsmessig således at man opp-løser 2-amino-3-cyano-chinoksalin-di-N-oksydene i svovelsyre, ca. 80-100iÉ-ig, fortrinnsvis ca. 96%- lg, resten vann, og deretter etter-omrører ved 25-80°C, fortrinnsvis 50-70°C. Etter nøytralisering med fortrinnsvis vandig ammoniakkoppløsning resp. med oksydet, hydroksydet, karbonatet eller bikarbonatet av et alkali- eller jordalkalimetall, spesielt Na, K, Mg, får man 2-amino-3-karbonamido-chinoksalin-di-N-oksydene som krystallinske forbindelser.

Eksempel: Fremstilling av 2-amint>-3-karbonamido-chinoksalin-di-N-oksyd (I).

250 g (1,25 mol) 2-amino-3-cyano-chinoksalin-di-N-oksyd oppløses i en blanding av 1000 ml 96j?-ig svovelsyre og 40 g vann og omrøres ved 6o°C i 5 timer. Deretter heller man oppløsningen på

1,5 kg is og nøytraliserer med 265O ml 33#-ig ammoniakk. Man får 250 g ( 92, 6% av det teoretiske) 2-amino-3-karbonamido-chinoksalin-di-N-oksyd (I) som røde krystaller, som etter omløsning fra dimetylformamid spalter seg ved 242-243°C.

Den som utgangsforbindelse anvendte 2-amino-3_cyano-chinoksalin-di-Nr-oksyd fåes på følgende måte: 13,6 g (0,1 mol) bénzofuroksan suspenderes i 150 ml etanol og blandes med 6,6 g (0,1 mol) malonsyredinitril. Hertil til-drypper'man langsomt 8,5 g (0,1 mol) piperidin. Det suspenderte bénzofuroksan går i oppløsning og reaksjonsblandingens temperatur øker alt etter tildrypningens hastighet til 30 til 70°C. Etter 3

timer avkjøler man til ca. +5°C og får etter frasugning 13 g (64,3$ av det teoretiske) 2-amino-3_cyano-chinoksalin-di-N-oksyd som røde krystaller; smp. 221-223°C (fra dimetylformamid). Ved arbeider i dimetylformamid øker utbyttet til QS% av det teoretiske.

Også de andre utgangsforbindelser kan fåes på analog måte.

Tilsvarende eksempel 1 fremstilles de i tabellen opp-stilte forbindelser:

Dé nye 2-amino-3_karbonamido-chinoksalin-di-N-oksyder

kan finne anvendelse som kjemoterapeutika.

Som allerede nevnt viser de ved fremgangsmåten tilgjenge-lig nye forbindelser kjemoterapeutisk virkning. Deres kjemoterapeutiske

o

virkning ble undersøkt i dyreforsøk (oralt og subkutant) ved akutte bakterielle infeksjoner samt in vitro. De viste i begge tilfelle meget god antibakteriell virkning, idet virkningsområdet omfatter såvel gramnegative som også grampositive bakterier. Forbindelsene kan administreres såvel oralt som også parenteralt. Vanligvis har det vist seg fordelaktig å administrere mengder fra ca. 25 mg til ca. 500 mg, fortrinnsvis ca. 25 til ca. 150 mg/kg legemsvekt pr.

dag for oppnåelse av virksomme resultater. Tross det kan det even-tuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i av-hengighet av forsøksdyrenes kroppsvekt resp. applikasjonsmåtens type, men også på grunn av dyretype og deres individuelle forhold overfor medikamentet resp. typen av medikamentets formulering og tidspunktet resp. intervallet hvormed administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn de ovennevnte minstemengder, mens det i andre tilfeller må de nevnte øvre grenser overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder

kan det være lønnsomt å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen. For applikasjon på mennesker foreskrives på samme måte omtrent samme dosering.

Av den følgende oppstilling fremgår virkningen av noen av de omtalte forbindelser. I dyreforsøkene med hvit mus ble de intraperitonealt infiserte dyr behandlet subkutant eller oralt på følgende måte: 1. Engangsinngivning av 25, 50, 200 såvel som 500 mg/kg før infek-sj onen. 2. To gangers inngivning av 15 resp. 20 mg/kg 2 timer før og 3 timer etter infeksjon.

Disse doseringer tåles godt.

Det akutte toksisitetsområde ligger ved rotter og mus alt etter preparatet mellom ca. 250 og ca. 1000 mg/kg ved engang oral inngivning. Det er tenkt på å anvende preparatene også mot mycoplasma-infeksjoner.

1. Dyreforsøk med' hvite mus:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av baktericid

   virksomme 2-amino-3-karbonamido-chinoksalin-di-N-oksyder med formel

   idet forbindelsene også kan foreligge i den tautomere N-hydroksy-imino-form, og hvori R betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, karakterisert ved at man

   i sur oppløsning forsåper 2-amino-3_cyano-chinoksalin-di-N-oksyder med den generelle formel

   hvori R har den ovenfor angitte betydning.