NO120580B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO120580B
NO120580B NO159442A NO15944265A NO120580B NO 120580 B NO120580 B NO 120580B NO 159442 A NO159442 A NO 159442A NO 15944265 A NO15944265 A NO 15944265A NO 120580 B NO120580 B NO 120580B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
solution
phenyl
isoquinoline
general formula
Prior art date
Application number
NO159442A
Other languages
English (en)
Inventor
H Ott
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US388237A external-priority patent/US3369290A/en
Priority claimed from US478351A external-priority patent/US3383760A/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Priority to NO325469A priority Critical patent/NO123392B/no
Publication of NO120580B publication Critical patent/NO120580B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L21/00—Processes or apparatus adapted for the manufacture or treatment of semiconductor or solid state devices or of parts thereof
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L21/00—Processes or apparatus adapted for the manufacture or treatment of semiconductor or solid state devices or of parts thereof
    • H01L21/02—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof
    • H01L21/04—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof the devices having potential barriers, e.g. a PN junction, depletion layer or carrier concentration layer
    • H01L21/18—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof the devices having potential barriers, e.g. a PN junction, depletion layer or carrier concentration layer the devices having semiconductor bodies comprising elements of Group IV of the Periodic Table or AIIIBV compounds with or without impurities, e.g. doping materials
    • H01L21/185—Joining of semiconductor bodies for junction formation
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L21/00—Processes or apparatus adapted for the manufacture or treatment of semiconductor or solid state devices or of parts thereof
    • H01L21/70—Manufacture or treatment of devices consisting of a plurality of solid state components formed in or on a common substrate or of parts thereof; Manufacture of integrated circuit devices or of parts thereof
    • H01L21/71—Manufacture of specific parts of devices defined in group H01L21/70
    • H01L21/76—Making of isolation regions between components
    • H01L21/762—Dielectric regions, e.g. EPIC dielectric isolation, LOCOS; Trench refilling techniques, SOI technology, use of channel stoppers
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L21/00—Processes or apparatus adapted for the manufacture or treatment of semiconductor or solid state devices or of parts thereof
    • H01L21/70—Manufacture or treatment of devices consisting of a plurality of solid state components formed in or on a common substrate or of parts thereof; Manufacture of integrated circuit devices or of parts thereof
    • H01L21/71—Manufacture of specific parts of devices defined in group H01L21/70
    • H01L21/76—Making of isolation regions between components
    • H01L21/762—Dielectric regions, e.g. EPIC dielectric isolation, LOCOS; Trench refilling techniques, SOI technology, use of channel stoppers
    • H01L21/76224—Dielectric regions, e.g. EPIC dielectric isolation, LOCOS; Trench refilling techniques, SOI technology, use of channel stoppers using trench refilling with dielectric materials
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L21/00—Processes or apparatus adapted for the manufacture or treatment of semiconductor or solid state devices or of parts thereof
    • H01L21/70—Manufacture or treatment of devices consisting of a plurality of solid state components formed in or on a common substrate or of parts thereof; Manufacture of integrated circuit devices or of parts thereof
    • H01L21/71—Manufacture of specific parts of devices defined in group H01L21/70
    • H01L21/76—Making of isolation regions between components
    • H01L21/762—Dielectric regions, e.g. EPIC dielectric isolation, LOCOS; Trench refilling techniques, SOI technology, use of channel stoppers
    • H01L21/76297—Dielectric isolation using EPIC techniques, i.e. epitaxial passivated integrated circuit
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L21/00—Processes or apparatus adapted for the manufacture or treatment of semiconductor or solid state devices or of parts thereof
    • H01L21/70—Manufacture or treatment of devices consisting of a plurality of solid state components formed in or on a common substrate or of parts thereof; Manufacture of integrated circuit devices or of parts thereof
    • H01L21/77—Manufacture or treatment of devices consisting of a plurality of solid state components or integrated circuits formed in, or on, a common substrate
    • H01L21/78—Manufacture or treatment of devices consisting of a plurality of solid state components or integrated circuits formed in, or on, a common substrate with subsequent division of the substrate into plural individual devices
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
    • H01L23/28—Encapsulations, e.g. encapsulating layers, coatings, e.g. for protection
    • H01L23/29—Encapsulations, e.g. encapsulating layers, coatings, e.g. for protection characterised by the material, e.g. carbon
    • H01L23/291—Oxides or nitrides or carbides, e.g. ceramics, glass
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
    • H01L23/28—Encapsulations, e.g. encapsulating layers, coatings, e.g. for protection
    • H01L23/31—Encapsulations, e.g. encapsulating layers, coatings, e.g. for protection characterised by the arrangement or shape
    • H01L23/3157—Partial encapsulation or coating
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
    • H01L23/52—Arrangements for conducting electric current within the device in operation from one component to another, i.e. interconnections, e.g. wires, lead frames
    • H01L23/522—Arrangements for conducting electric current within the device in operation from one component to another, i.e. interconnections, e.g. wires, lead frames including external interconnections consisting of a multilayer structure of conductive and insulating layers inseparably formed on the semiconductor body
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
    • H01L23/52—Arrangements for conducting electric current within the device in operation from one component to another, i.e. interconnections, e.g. wires, lead frames
    • H01L23/522—Arrangements for conducting electric current within the device in operation from one component to another, i.e. interconnections, e.g. wires, lead frames including external interconnections consisting of a multilayer structure of conductive and insulating layers inseparably formed on the semiconductor body
    • H01L23/5227—Inductive arrangements or effects of, or between, wiring layers
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L25/00—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof
    • H01L25/03—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof all the devices being of a type provided for in the same subgroup of groups H01L27/00 - H01L33/00, or in a single subclass of H10K, H10N, e.g. assemblies of rectifier diodes
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L25/00—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof
    • H01L25/03—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof all the devices being of a type provided for in the same subgroup of groups H01L27/00 - H01L33/00, or in a single subclass of H10K, H10N, e.g. assemblies of rectifier diodes
    • H01L25/04—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof all the devices being of a type provided for in the same subgroup of groups H01L27/00 - H01L33/00, or in a single subclass of H10K, H10N, e.g. assemblies of rectifier diodes the devices not having separate containers
    • H01L25/07—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof all the devices being of a type provided for in the same subgroup of groups H01L27/00 - H01L33/00, or in a single subclass of H10K, H10N, e.g. assemblies of rectifier diodes the devices not having separate containers the devices being of a type provided for in group H01L29/00
    • H01L25/074—Stacked arrangements of non-apertured devices
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L29/00—Semiconductor devices specially adapted for rectifying, amplifying, oscillating or switching and having potential barriers; Capacitors or resistors having potential barriers, e.g. a PN-junction depletion layer or carrier concentration layer; Details of semiconductor bodies or of electrodes thereof ; Multistep manufacturing processes therefor
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/0001—Technical content checked by a classifier
    • H01L2924/0002—Not covered by any one of groups H01L24/00, H01L24/00 and H01L2224/00
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/19—Details of hybrid assemblies other than the semiconductor or other solid state devices to be connected
    • H01L2924/1901—Structure
    • H01L2924/1904—Component type
    • H01L2924/19041—Component type being a capacitor
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Die Bonding (AREA)
  • Rectifiers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thyristors (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepin-derivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye,•terapeutisk aktive forbindelser med den alminnelige formel I
hvori R1og R 2 hver betyr hydrogen eller metoksygruppen, R^ og R^står hver for hydrogen eller metylgruppen, Rg står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1 - h karbonatomer og X står for hydrogen, klor eller trifluormetylgruppen, eventuelt deres optisk aktive henholdsvis cis- eller trans-isomere former og/eller deres syreaddisjonssalter. Forbindelsene med den alminnelige formel I har, når R^ = R^= H eller R^= R^_ = CH^ i det minste et og når R^ og R^ikke er like endog to asymmetriske karbonatomer. De ved fremgangsmåten i henhold til forbindelsen fremstillbare forbindelser med den alminnelige formel I kan oppdeles i sine optisk aktive enkelt-komponenter henholdsvis deres cis- henholdsvis trans-isomere former. De optisk aktive forbindelser med den alminnelige formel I henholdsvis de cis- henholdsvis trans-isomere former av forbindelsene med den alminnelige formel I kan dog også etter den lenger ute beskrevne fremgangsmåte fremstilles fra deres optisk aktive henholdsvis deres cis- henholdsvis trans-isomere mellomforbindelser. I henhold til oppfinnelsen kan forbindelsene med den alminnelige formel I, eventuelt deres optisk aktive henholdsvis cis- eller trans-isomere former og/eller deres syreaddisjonssalter fremstilles ved at eventuelt optisk aktive henholdsvis cis- eller trans-isomere forbindelser med den alminnelige formel II
hvori R.j - R^, Rg og X har den ovennevnte betydning og A står for hydrogen eller et lavere alkyl, underkastes en ringslutning, derved erholdte raeemiske forbindelser med den alminnelige formel I
oppdeles eventuelt i sine optisk aktive former henholdsvis erholdte blandinger av diastereomere forbindelser med den alminnelige formel I oppdeles eventuelt i sine cis- eller trans-isomere former og de således erholdte eventuelt optisk aktive henholdsvis cis- eller trans-isomere forbindelser med den alminnelige formel I overfores derettter eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
Ringslutningen av forbindelsene med den alminnelige formel II, hvori A står for lavere alkyl, gjennomfores fortrinnsvis ved oppvarming enten i nærvær av natrium-p-metoksyetanolat i p-metoksyetanol .'. eller også i tert-butanol eller isoamylalkohol i lopet av 1 til 6 timer ved 100 - 130°C eller ved oppvarming i iseddik. Hvis det gås ut fra forbindelser med den alminnelige formel II, hvori A står for hydrogen, gjennomfores ringslutningen ved oppvarming ved temperaturer mellom 120 og 200°C i 10 - 60 minutter.
De etter den ovennevnte fremgangsmåte fremstillbare, eventuelt optisk aktive henholdsvis cis- eller trans-isomere forbindelser med den alminnelige formel I kan deretter isoleres, f.eks. ved krystallisering fra et egnet organisk løsningsmiddel eller ved utfelling av basen som hydroklorid fra deres losning i et organisk løsningsmiddel ved hjelp av gassformet hydrogenklorid og renses ved omkrystallisering. De fri baser erholdes fra deres salter, f.eks. ved alkalisering av deres vandige losninger. De således erholdte, eventuelt optisk aktive henholdsvis cis- eller trans-isomere forbindelser med den'alminnelige formel I kan deretter overfores i sine syreaddisjonssalter.
(De her'beskrevne forbindelser med de alminnelige formler II og XII kan - i likhet med forbindelsene med den alminnelige formel
I - opptre enten i racemisk form henholdsvis i form av blandinger av diastereomere forbindelser eller.i optisk aktive henholdsvis i cis- henholdsvis trans-isomere former og tilsvarende anvendes for videre omsetning. For enkelthetsskyld sammenfattes dog disse forbindelser under det generelle begrep forbindelser med den alminnelige formel II og forbindelser med den alminnelige formel
XII).
Forbindelsene med den alminnelige formel II hvori A står for lavere alkyl, kan fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel XII
hvori R^ - R^, R^ og X har den ovennevnte betydning, omsettes med en lavere klor- eller bromeddiksyrealkylester, fordelaktig i nærvær av et syrebindende middel (f.eks. koking av de to komponenter i en alkoholisk losning av et trialkylamin i 1 - 2 timer). Ved
hydrolyse av forbindelser med den alminnelige formel II, hvori A står for lavere alkyl, f.eks. ved oppvarming i en vandig eller vandig alkoholisk losning av et alkalimetallhydroksyd, kommer man frem til forbindelser med den alminnelige formel II, hvori A står for hydrogen.
Forbindelsene med den alminnelige formel XII kan fremstilles på folgende måte:
Man kondenserer et amin med den alminnelige formel IV
hvori R.j - R^ har den ovennevnte betydning, enten med en o-amino-benzosyreester med den alminnelige formel IXa, hvori R^og X har den ovennevnte betydning og R står for en alkylgruppe med 1 - h karbonatomer (f.eks. ved oppvarming av en ekvimolar blanding ved 150 - 200 C, fortrinnsvis i vakuum eller ved oppvarming i et inert organisk løsningsmiddel, som dioksan, toluen eller xylen, under tilbakelop) eller med et isatosyre-anhydrid med den alminnelige formel IXb hvori R^og X har den ovennevnte betydning (omsetningen forlbper allerede ved romtemperatur i et inert organisk losningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetyl-sulfoksyd, under karbondioksydutvikling. Omsetningen kan gjores fullstendig ved en kvarters oppvarming i vannbad). De således erholdte o-amino-benzosyreamider med den alminnelige formel X hvori R 1 - R^, R^og X har den ovennevnte betydning, underkastes f.eks. ved koking i xylen, i nærvær av fosforpentoksyd eller i fosforoksyklorid en ringslutning etter Bischler-Napieralski til forbindelser med den alminnelige formel XI.' hvori<R>^<->R^_, Rg og X har den ovennevnte betydning, idet den aromatiske aminogruppe på forhånd hensiktsmessig ved innforing av en tosyl-, benzensulfonyl-, mesyl- eller liknende beskyttelsesgrupper skal beskyttes. Disse beskyttelsesgrupper kan innfores ved en omsetning, som forloper analogt omsetningen etter Schotten-Baumann, og kan etter foretatt•ringslutning på nytt avspaltes, hensiktsmessig ved hydrolyse, f.eks. ved 2-15 timers henstand i konsentrert svovelsyre ved romtemperatur. De således erholdte 3A"dihydro-isokinoliner med den alminnelige formel XI reduseres fortrinnsvis ved hjelp av natriumborhydrid i kokende etanol i 1 - 3 timer eller også f.eks. ved katalyttisk hydrering i eddiksyre, i nærvær av en platina-eller nikkel-katalysator eller ved kjemisk reduksjon, f.eks. med sink, tinn eller jern i saltsyre, til de tilsvarende 1,2,3,^-tetrahydroisokinoliner med den alminnelige formel XII. Tetrahydro-isokinolin-derivater med den alminnelige formel VIII (d.v.s. forbindelser med den alminnelige formel XIL hvori RA står for hydrogen), hvori PL - R^_ og X har den ovennevnte betydning, kan fremstilles ved hjelp av folgende fremgangsmåte: De ved kondensasjon av et amin med den alminnelige formel IV med et o-nitro-benzoylklorid med den alminnelige formel V hvori X har den ovennevnte betydning, i et alkalisk reaksjons-middel, f.eks. i en losning av naferiumhydroksyd i vann/tetrahydrofuran eller i en losning av natriumhydroksyd i vann/dioksan fremstilte forbindelser med den alminnelige formel VI
hvori R1- R^og X har den ovennevnte betydning, underkastes - som beskrevet ovenfor - en ringslutning etter Bischler-Napieralski
og de således erholdte 3,^-dihydro-isokinoliner med den alminnelige
formel VII
hvori - Ru og X har den ovennevnte betydning, reduseres fordelaktig ved hjelp av natriumborhydrid sammen med en palladium-kull-katalysator til 1 ,2,3,if-tetrahydro-isokinoliner med den alminnelige formel VIII. Forbindelsene med den alminnelige formel XII kan også fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel XIII hvori R^- R^har den ovennevnte betydning, oppvarmes med forbindelser med den alminnelige formel XIV hvori X har den ovennevnte betydning og Hal står for klor eller brom, i 2 - 6 timer under tilbakelopskjoler, fortrinnsvis i nærvær av tinnklorid eller titantetraklorid til koking, idet et overskudd av forbindelser med den alminnelige formel XIII er fordelaktig, og således kommer man frem til forbindelser med den alminnelige formel XV hvori R.j - R^, X og Hal har den ovennevnte betydning, hvilke deretter omsettes med forbindelser med den alminnelige formel XVI
hvori Rg har den ovennevnte betydning, i 2 - 12 timer ved 50 - 60°C i nærvær av kopper-pulver og kopperklorid, idet forbindelser med den alminnelige formel XI dannes, hvilke - som ovenfor beskrevet - kan omsettes videre til forbindelser med den alminnelige formel XII.
De ved hjelp av de ovennevnte fremgangsmåter, fremstillbare forbindelser med den alminnelige formel XII kan på kjent måte oppdeles i sine optisk aktive komponenter henholdsvis blandinger av diastereomere forbindelser med den alminnelige formel XII kan oppdeles i sine cis- eller trans-isomere former.
Ved hjelp av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den alminnelige formel I henholdsvis deres optisk aktive henholdsvis cis- eller trans-isomere former er ved romtemperatur krystalliserte substanser som ved: hjelp av organiske eller uorganiske syrer kan overfores i sine syreaddisjonssalter. For dette kommer f.eks. som organiske syrer i betraktning fumar-syre, maursyre, eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, vinsyre, metan-sulfonsyre eller salicylsyre og som uorganiske syrer kommer i betraktning saltsyre og svovelsyre.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare for bindelser med den alminnelige formel I henholdsvis deres optisk aktive henholdsvis cis- eller trans-isomere former og deres salter utmerker seg ved beroligende virkning på sentralnervesystemet. Virkningen på sentralnervesystemet manifesterer seg ved farma-kologiske undersøkelser i en nedsettelse av bevegelsesaktiviteten i mus, en krampelosende virkning, i en vekselvirkning med hekso-barbital henholdsvis ved amfetaminantagonisme og ved hemming av
spinalreflekser. En del av forbindelsene viser også blodtrykks-senkende og betenneIseshemmende virkning (se lenger nede).
Av de i eksemplene nevnte forbindelser viser alle, med unntagelse av 2-klor-12,13-dimetoksy-5-metyl-5,6,7,9,10,1 kb-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/benzo/"1 ,lt/diazepin-6-on en beroligende virkning på sentralnervesystemet og kan derfor anvendes som sedativa, sovemidler, beroligende midler, angstfordrivere, muskelavspennere og antikonvulsiva.
2-klor—12,13-dimetoksy-5-metyl-5,6,7,9,10,1^b-heksahydro-isokinolo /2,1-d/benzo/"1 ,^7diazepin-6-on utmerker seg ved særlig verdifulle antidepressive egenskaper og kan derfor finne anvendelse som antidepressivum.
De folgende forbindelser utmerker seg ved betenneIseshemmende virkning, nemlig 5-metyl-5)6,7,9,10,1 ifb-heksahydro-isokinolo/2,1 - d/benzo/"1 ,^7diazepin-6-on, (-)-2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10,1*fb-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/benzo/1 ,lt7diazepin-6-on, (+)-2-klor-5-metyl- 5,6,7,9,10,1 ¥b-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/benzo/"1 ,^/diazepin-6-on, 2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10, l^-bjheksahydro-isokinolo/^, 1 -d7 benzo/1 ,lf7diazepih-6-on, 2-trifluor-metyl-5-metyl-5,6,7,9,10,1 Vb-heksahydro-isokinolo/2,1 -d7benzo/"1 ,lt/diazepin-6-on og cis-2-klor-5,10-dimetyl-5,6,7,9,10,1 Vb-heksahydro-isokinolo/2,1-d/behzo/1 , k7 diazepin-6-on.
En blodtrykksenkende virkning viser også forbindelsene 2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10,1^-b-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/l ,Vdiazepin-6-on, ( + )-2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10, l^-b-heksahydro-isokinolo/2, 1 -dj7 benzo//! ,1t7diazepin-6-on, 5-metyl-5,6,7,9,10,iVb-heksahydro-isokinolo/2,1- d/ benzof\ ,^7diazepin-6-on, 2-klor-5,10,10-trimetyl-
5,6,7,9,10,1 lfb-heksahydro-i sokinolo/2,1 -d/benzo/1 , Vdiazepin-
6-on og cis-2-klor-5,10-dimetyl-5,6,7,9,10,1<l>fb-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/benzo/i ,1t7diazepin-6-on.
Utover dette utmerker 2-trifluormetyl-5-metyl-5,6,7,9,10,1<l>fb-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/*1 ,lt7diazepin-6-on seg ved analgetisk virkning.
Den daglig tilforte dose skal utgjore 25 til 200 mg, og for (+)-2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10,1 tfb-heksahydro-isokinolo/2,1-d7benzo-£\ ,1t7diazepin-6-on særlig 25 til 150 mg.
De nye forbindelser kan anvende.s som legemiddel alene eller i tilsvarende legemiddelformer for oral eller parenteral tilforsel.
I den utstrekning de anvendte utgangsforbindelser med formeler
IV, V, IXa, IXb, XIII og XIV er ukjent, kan de fremstilles på
i og for seg kjent måte. Forbindelsen med formel XII hvori R1- R^_, R^ og X står for hydrogen, er kjent fra J.Gen. Chem.
(U.S.S.R.) ia,^91-6(19<>>+3).
I de etterfølgende eksempler, som skal illustrere utforelsen av fremgangsmåten, er alle temperaturangivelser i °C og er korrigert.
Eksempel 1; 5, 6, 7, 9, 10, 1 ^- b- heksahydro- isokinolo/ 2, 1 - d7- benzo/ 1 , h7
diazepin- 6- on.
En blanding bestående av 2 g 1 -(2-amino-fenyl)-1,2,3,^-tetrahydro-isokinolin, 3 g etylbromacetat, 1 g trietylamin i 10 cm^ etanol, oppvarmes i 2% time til koking under tilbakelop. Losningen inndampes deretter til torrhet, resten loses i 20 cm<J>etanol og 10 cm^ 2N vandig natriumhydroksyd-losning og den således erholdte losning oppvarmes i 1 time ved 60°C. Etter tilsetning av 10 cm^ 2N saltsyre avdampes etylalkoholen i vakuum idet 1-(2-aminc-fenyl)-2-karboksymetyl-1 ,2,3j^-tetrahydro-isokinolin med smeltepunkt 100 - 130°C (uskarpt) utkrystalliseres. b) 5i§jiZi9 i10 i2!+b-heksahy^r^--isoMnolo/2_ 1 6-on.
Det rå 1 -(2-amino-fenyl)-2-karboksymetyl-1,2,3, h-tetrahydro-isokinolin oppvarmes i 30 min. ved 160°C. Den krystalline rest omkrystalliseres deretter fra etanol Idet den i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
Under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og tilsvarende utgangsforbindelser kan 5-metyl-5,6,7,9,10,1 Vb-heksahydro-isokinolo/2,1-d7benzo/l ,!t7diazepin-6-on med smeltepunkt 260 - 262°C fremstilles.
Eksempel 2: 2- klor- 5, 6, 7, 9, 10, 1 Vb- heksahydro- isokinolo/ 2, 1- d7
benzo/ 1 , 1t7diazepin- 6- on.
a) ?lI§l£§2§5Zi2l§2nitro-5-klor=benzamid.
En losning av 6 g 2-nitro-5-klor-benzoylklorid i 6 cm^ dioksan
tilsettes dråpevis under sterk roring i lopet av 30 min. en blanding av 3 g (3 -fenetylamin og 1 g natriumhydroksyd i 15 cm^ vann og 5 ctti^ dioksan ved 35 - h0°C. Deretter rores ennå i 30 min.
Ved tilsetning av mer vann krystalliserer den i overskriften nevnte forbindelse ut, hvilken omkrystalliseres fra etylacetat/dietyleter. Det således erholdte N-(6-fenetyl)-2-nitro-5-klor-benzamid krystal-
liserer i hvite prismer med smeltepunkt 102 - 10<1>+°C.
k) "l ii?=nitro-5-klor-f enyl)-2J^=dihydro=isok'inolin.
Til den varme losning av 1 g N-(p-fenetyl)-2-nitro-5-klor-benzamid i 5 cm^ xylen-tilsettes 2 g fosforpentoksyd og den dannede blanding oppvarmes i 5 timer til koking under tilbakelop. Deretter avdampes det organiske losningsmidde1 i vakuum og den klebrige rest spaltes ved hjelp av isblandet vann. Det erholdte vandige skikt ekstraheres med dietyleter idet det ikke omsatte utgangsmaterial gjenvinnes. Deretter gjores det vandige skikt alkalisk ved hjelp av konsentrert natronlut. Det derved utfallende krystalline produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra dietyleter/pentan.
Det således erholdte 1 -(2-nitro-5-kbr-fenyl)-3dihydro-isokinolin krystalliserer i gule prismer med smeltepunkt 1 2h - 125°C.
c) . 1 - (2=am^no-5-klor-f enyl)-1 _12i3i'+-tetrahydro-isokinolin.
10 g 1 -(2-nitro-5-klor-fenyl)-3dihydroisokinolin loses i hO ml
metanol og 20 cm^ dioksan og til den således erholdte losning tilsettes 0,5 g palladium-kull-katalysator (10$ palladium) i 50 cm^ metanol og 15 cm^ vann. Denne blanding tilsettes i lopet av h- 5 min. ved 50 - 60°C en losning av 7 g natriumborhydrid i 50 cm^ metanol. Deretter spaltes overskudd av natriumborhydrid ved tilsetning av eddiksyre og katalysatoren frafiltreres. Ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksyd-losning gjores blandingen alkalisk og for-tynnes deretter med vann hvorved 1 -(2-amino-5-klor-fenyl)-1,2,3 tetrahydro-isokinolin utkrystalliseres. Etter omkrystallisering fra metanol/vann smelter forbindelsen ved 135 - 136°C. d) 1 - (2-amino-5-klor-f enyl)-2-karbok syrne tyl-1 i^^^tetrahydro-isokinolin.
En blanding bestående av 5 g 1 -(2-amino-5-klor-fenyl)-1,2,35^-tetrahydro-isokinolin, h g etylbromacetat, 2,5 g trietylamin og 1 g natriumjodid i 100 cm^ etanol oppvarmes i 2 timer til koking under tilbakelop. Deretter inndampes reaksjonsblandingen til torrhet og resten loses i 150 cm^ etanol og h0 cm^ 2N vandig natriumhydroksyd-losning. Den erholdte losning oppvarmes i 3 timer ved 60°C. Deretter avdampes alkoholen i vakuum hvorved det ikke om satte utgangsmaterial utfelles. Etter frafiltrering tilsettes hO cm^ 2N saltsyre til filtratet hvorved reaksjonsproduktet faller ut i fine hvite krystaller. Etter omkrystallisering fra etanol erholdes 1 -(2-amino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-1,2,3 tetrahydro-isokinolin med smeltepunkt 163 - 165°C.e) §z^i°£z5i§jZi2il Qil^ 2z^^^ I^ 2ziS2^ i^ 2l2^ ilz^^^ 2fliil dia.zep_in=6-on.
Det rå 1-(2-amino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-1,2,3,^-tetrahydro-isokinolin oppvarmes i 30 min. ved 170°C. Deretter omkrystalliseres det krystalline råprodukt fra etanol og derved erholdes 2-klor-5,6,7,9,10,1 Vb-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo £\ j^diazepin-å-on med smeltepunkt 220 - 222 C.
Eksempel 3: 2- klor- 5- metyl- 5, 6, 7, 9, 10, 1^ b- heksahydro- isokinolo
/ 2, 1- d7benzo/~ 1 , 1t7diazepin- 6- on.
a) N-(gfenetyl)-2-metylamino=5-klor-benzamid.
En blanding bestående av 2 g 5-klor-N-metyl-isatosyreanhydrid og
3 g P-fenetylamin i 10 cm^ dioksan oppvarmes i 15 min. på vannbad, hvorved det finner sted sterk karbondioksyd-utvikling. Ved tilsetning av vann til den erholdte losning utfelles N-(p-f ene tyl)-2-metylamino-5-klor-benzamid med smeltepunkt 129 - 131°C
b) N-(g-fene<tyl>)^<2-mety>ltosylamino=5iklor=benzamid.
Til en losning av 1 g N-(p-fenetyl)-2-metylamino-5-klbr-benzamid
i 5 cm^ pyridin tilsettes 1 g p-toluensulfonsyreklorid og den erholdte blanding oppvarmes i 1-g- time ved 60°C. Deretter inndampes i vakuum, 3 cm^ aceton og 1 cm^ vann tilsettes og den således erholdte reaksjonsblanding rystes i 30 min. Etter avdamping av aceton tilsettes etylacetat og det organiske skikt ekstraheres med fortynnet saltsyre, deretter med vann, såvel som en vandig natriumbikarbonat-losning. Deretter torres det organiske skikt over natriumsulfat og inndampes deretter til torrhet, idet N-(p-fenetyl)-2-metyltosylamino-5-klor-benzamid blir tilbake som en oljeaktig rest. c) IzL ^iBÉjYi^sylamiriO;; 5zklor=f enyl) -Sj^-dihydro-isokinolin-hydroklorid.
Det ovenfor erholdte rå tosylat loses i 10 cm^ xylen og til den erholdte losning tilsettes h g fosforpentoksyd. Den erholdte reaksjonsblanding oppvarmes til koking under tilbakelopskjoler i 15 timer, deretter avdampes xylenet i vakuum og den klebrige rest spaltes ved tilsetning av is. Den vandige blanding gjores alkalisk ved konsentrert vandig natriumhydroksyd-losning og ekstraheres deretter med metylenklorid. Etter torring og fjerning av det organiske løsningsmiddel loses den oljeaktige rest i dietyleter og derfra utfelles ved innføring av torr hydrogenkloridgass 1 -(2-metyltosylamino-5-klor-fenyl)-3,1+-dihydro-isokinolin-hydroklorid med smeltepunkt 2^-0 - 2*f1 °C.
d)lli§z!!?etyl<a>mino-2=<kl>^^
Til 1 g 1 -(2-metyltosylamino-5-klor-fenyl)-3, K-dihydro-isokinolin-hydroklorid tilsettes etterhvert h g konsentrert svovelsyre under kjbling og den derved erholdte losning hensettes over natten ved romtemperatur. Deretter helles losningen ut på is, innstilles alkalisk ved tilsetning av natriumhydroksyd og den nå alkaliske losning ekstraheres med metylenklorid. Etter torring avdampes det organiske løsningsmiddel og derved erholdes 1 -(2-metylamino-5-klor-fenyl)^3,^-dihydro-isokinolin som en oljeaktig rest. e) 1=(2-metYlamino-5-klor-fe<nyl>)-1^2^3^^-tetrahydro-isokinolin.
En losning av 1 g rått 1-(2-metylamino-5-klorfenyl)-3,l4—dihydro-isokinolin i 8 cm^ eddiksyre hydreres etter tilsetning av 0,05 g platinakatalysator i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur og normaltrykk. Deretter frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes i vakuum, resten loses i metylenklorid og denne losning ekstraheres med fortynnet vandig natronlut. Etter torring og inndamping av det organiske skikt tilsettes pentan hvorved 1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-1,2,3tetrahydro-isokinolin utkrystalliseres i hvite prismer med smeltepunkt ^ h^ - 1<1>+3°C. f) 1 - (2-me tylamino- 5-^ loT- fenyl)- 2-^& rlpo^ s^ me tyl-1 jj^jj^j-jtejtr aj-hydro^isokinolin. En blanding bestående av 8 g 1 -(2-metylamino-5-klor-fenyl)- 1,2, 3, h-tetrahydro-isokinolin, 10 g etylbromacetat og 6,5 g trietylamin i 75 cm^ etanol oppvarmes i 2 timer til koking under tilbakelop. Den erholdte losning inndampes til torrhet, resten loses i 80cm^ etanol og 32 cm^ 2N vandig natriumhydroksyd-losning og denne losning oppvarmes i 1 time ved 60°C. Etanol avdampes deretter i vakuum idet en mindre andel av utgangsproduktet utkrystalliseres. Dette frafiltreres og til filtratet tilsettes 32 cm^ 2N saltsyre, hvorved 1 -(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karboksy-metyl-1 ,2,3,*+-tetrahydro-isokinolin faller ut. g) 2-klor-^iSS^yl^^^iSjilQil^frlk^ £liiZ É-i§5§EiD-l§;on.
Det rå 1 - (2-metylamino-5-klor-f enyl)-2-karboksymetyl-1 ,2,3,*+-tetrahydro-isokinolin oppvarmes i 1 time ved 1<1>+0°C. Det erholdte råprodukt loses i dietyleter og ved innledning av torr hydrogenkloridgass utfelles 2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10,l^b-heksahydro-isokinolo/2,1-d7benzo/l ,^diazepin-6-on-hydroklorid med smeltepunkt 267 - 270°C.
Den fri base erholdes fra den vandige losningen av hydrokloridet ved tilsetning av natriumhydroksyd. Etter omkrystallisering fra etanol/vann smelter 2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10,l^b-heksahydro-isokinolo/2,1-d7benzo/l ,1t7diazepin-6-on ved 95 - 97°C.
Under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og tilsvarende utgangsforbindelser erholdes 2-klor-5-etyl-5,6,7,9,10,iVb-heksahydro-i sokinolo/2,1 -d7benzo//l ,1±/diazepin-6-on med smeltepunkt 173 - ^^C, såvel som 2-klor-5-propyl-5,6,7,9,10,1^-b-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/benzo/l ,!+/diazepin-6-on med smeltepunkt 187 - 190 C.
Eksempel h: (-)- 2- klor- 5- me tyl- 5, 6, 7, 9. 10, 1 Vb- heksahydro- i sokinolo
/ 2, 1 - d/ benzo/ l , 1t7diazepin- 6- on- hydroklorid.
a) Spalting av det_racemiske 1 -(2-metylamino-5-klor-fenyl)-1^2^3j h-tetrahydro-isokinolin i sine optiske antipoder.
Til en losning av 8,25 g d-vinsyre i 100 cm^ etanol tilsettes en losning av 15 g (+)-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-1,2,3,V-tetrahydro-isokinolin i 200 cm^ etanol og 100 cm^ metylenklorid. Ved konsentrerlng av denne blanding faller bare tartratet av (+)-basen ut. Bunnfallet frafiltreres og basen settes i frihet fra sitt salt ved fordeling av saltet mellom metylenklorid og fortynnet vandig natriumhydroksyd-losning. Den organiske fase torres og losningsmidlet fjernes i vakuum. Ved omkrystallisering av den tilbakeblivende rå base fra etanol erholdes (+)-i-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-1,2,3,lf-tetrahydro-isokinolin , Æ7^6= + 27'3°
(c = 2 i etanol). Filtratet fra tartratet av (+)-basen inndampes til torrhet i vakuum og resten fordeles mellom metylenklorid og fortynnet vandig natriumhydroksyd-losning. Deretter torres den organiske fase og losningsmidlet fjernes i vakuum. Resten, som i det vesentlige består av (-)-basen overfores på den samme måte som ovenfor beskrevet ved tilsetning av 1-vinsyre i 1-tartratet.
Den på den samme måte som (+)~baseh fra sitt tartrat frigitte (-)-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-1,2,3 , k-tetrahydro-i sokinolin-base har Æ/jjfø = - 27,8° ( c = 2 i etanol).
<k>)
^trahydro=isokinolin.
En blanding bestående av 8 g (+)-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-1 ,2,3,lf-tetrahydro-isokinolin, 10 g etylbromacetat og 6,5 g trietylamin i 75 cm^ etanol oppvarmes i 2 fcimer til koking under tilbakelop. Den erholdte losning inndampes deretter til torrhet, resten loses i 80 cm^ etanol og 32 cm^ 2N vandig natriumhydroksyd-losning og denne losning oppvarmes i 1 time ved 60°C. Alkoholen avdampes deretter i vakuum, hvorved en liten andel utgangsmaterial utkrystalliseres og deretter frafiltreres. Ved tilsetning av 32 cm^ 2N saltsyre til den nevnte vandig-alkaliske losning faller (+)-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-1,2,3, h-tetrahydro-isokinolin ut med /ct/<2>^ = + 6<>>+,5<0>(c = 1,3 i etanol).
°) llll^iklor^metyl;;^ JZ^2il9jil^l^eksahydroIisokinolo^2_11;:d7
^§&5°Zlj!tZ^ia5®£i2l6-on-hydroklorid.
Det i eksempel h b) erholdte (+)-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-1 ,2,3,*+-tetrahydro-isokinolin oppvarmes i 1 time ved 1MD°C. Deretter loses råproduktet i aceton og torr hydrogenkloridgass innledes. Derved utfelles hydrokloridet av (-)-2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10,1Vb-heksahydro-isokinolo/2,1-47benzo/l , kj diazepin-6-on. 3- 7^^ = - 313° (c = 2 i vann). Den fri base erholdes fra den vandige losning av hydrokloridet ved tilsetning av natriumhydroksyd bg omkrystallisering av det erholdte bunn-fall fra etanol og vann.
Eksempel 5: ( +)- 2- klor- 5- metyl- 5, 6. 7, 9, 10. 1 * fb- heksahydro- isokinolo/ 2. 1 - d7benzo/ 1 . tt7diazepin- 6- on. a) (-)-1 -(2-me tylamino-5-klor-fenyl)-2-karbok synre tyl-1 2223 1k- i£tlaky^£2~isokinolin. En blanding bestående av 6 g (-)-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl-1,2,3, h-tetrahydro-isokinolin, 8 g etylbromacetat og h g trietylamin i 3^ cm^ etanol oppvarmes i 90 min. til koking under tilbakelop. Den således erholdte svakt gule losning avkjoles deretter til 60°C og hertil tilsettes i lopet av 15 min. langsomt 1<*>+ cm^ vann, hvorved grove krystaller utfelles. Krystallene frafiltreres og vaskes med vann. Det erholdes (-)-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karbetoksyrnetyl-1,2,3, k-tetrahydro-isokinolin med smeltepunkt 10<l>* - 106°C (hvite prismer). b) lill^klor^metyl-^é^ ^22-5°/liliZ§^a?2Ein-i§i22-' 1 g (-)-i_(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karbetoksymetyl-1,2,3,^-tetrahydra-isokinolin oppvarmes i iseddik til koking og det organiske løsningsmiddel avdestilleres i lopet av \ til 3 timer ved atmosfæretrykk. Etter fjerning av den resterende andel av det flyktige løsningsmiddel i vakuum tilsettes etanol hvorved (+)-2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10,1Vb-heksahydro-i sokinolo/2,l-d7benzo
^",lt/diazepin-6-on med smeltepunkt 190 - 195°C utkrystalliseres.
a1) ( = ) = 1 z (2-metylamino:^::klorIf enyl):2Ikarboksvmetyl=1 ^2^3^
5®5r§ty^T2li§2 ki n2ii n'
En blanding bestående av 8 g (-)-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-1,2,3,^-tetrahydro-isokinolin, 10 g etylbromacetat og 6,5 g dietylamin oppvarmes i 75 ccm etanol til koking i 2 timer. Deretter inndampes losningen til torrhet, resten loses i 80 ccm etanol, hertil tilsettes 32 ccm av en 2N vandig natriumhydroksyd-losnin<g>og den erholdte losning holdes i 1 time ved 60°C. Deretter avdampes alkohol i vakuum hvorved- små andeler utgangsmaterial utkrystalliseres. Etter at disse er fjernet ved frafiltrering tilsettes den resterende losning 32 ccm 2N saltsyre hvorved (-)-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-karboksy-metyl-1,2,3,*+-tetrahydro-isokinolin med foj^^ = - 6k (c = 1,5 1 etanol) utkrystalliseres.
<b>1^ Itlz^klor^^me^yl^^
Det etter den ovenstående fremgangsmåte erholdte rå (-)-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetylr172737V-tetrahydro-isokinolin oppvarmes i 1 time ved 1<1>+0°C. Deretter loses råproduktet i aceton og torr hydrogenkloridgass fores gjennom losningen. Derved utfelles (+)-2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10,1^b-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/lj^t/diazepin-é-on-hydroklorid med Æ</>^6<=><+>310° (c = 2 i vann).
Eksempel 6; 2- klor- 12113- dimetoksy- 5- metyl- 5?6T7. 9. 10. 1 hb -
heksahydro- isokinolo/ 2. 1- d7benzoZ1 .^/ diazepln- é- on.
a) N-(homoyeratryl)-2-metylamino-^klor-benzamid.
En blanding bestående av 1 g 5-klor-N-metyl-isatosyreanhydrid
og 1 g homoveratrylamin i h cm^ dioksan oppvarmes i 15 min. på vannbad, hvorved det finner sted en sterk karbondioksyd-utvikling. Til den erholdte losning tilsettes vann hvorved N-(homoveratryl-2-metylamino-5-klor-benzamid med smeltepunkt 96 - 98°C utfelles.
<b>) !?;1^2<m>2Y2£<a>^<y>]:2z?i<m>2iZii2§Yiami2-2i^i^i25zE2&5<am>i^«
Til losningen av h g N-(homoveratryl)-3-metylamino-5-klor-benzamid
i 1.2 cm^ pyridin tilsettes 3 g p-toluensulfonsyreklorid og den erholdte blanding oppvarmes i 1,5 time ved 60°C. Deretter tilsettes 12 cm aceton og h cm^ vann til den således behandlede
blanding 'og det hele rystes i 30 min. Etter inndamping til et lite volum tilsettes etylacetat og den organiske fase ekstraheres med fortynnet saltsyre og en vandig natriumhydroksyd-losning. Deretter torres den organiske fase og losningsmidlet fjernes. Som amorf rest erholdes tosylatet av N-(homoveratryl)-2-metylamino-5-klor-benzamid.
°) lll2rmetyltosylamino-^-klor-fenyl)
isokinolin.
Det etter eksempel 6b) erholdte rå tosylat ioses i 5 ca^ varm xylen og til den erholdte reaksjonsblanding tilsettes 6 g fosforpentoksyd. Denne blanding oppvarmes i 15 timer til koking under tiibakelop. Deretter fjernes xylen i vakuum og den klebrige rest spaltes ved tilsetning av is. Den dannede vandige blanding gjores alkalisk med konsentrert vandig natriumhydroksyd-lbsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase ekstraheres deretter med fortynnet saltsyre. Den vandige fase gjores på samme
måte som beskrevet ovenfor alkalisk o.g ekstraheres med metyleri-klorid. Etter avdamping av det organiske løsningsmiddel érholdes 1-(2-metyltosylamino-5-klor-f enyl)-6,7-dimetoksy-3,l4—dihydro-isokinolin som amorf rest., d) Ir(2-metylamino-5-klor-fenyl) isokinolin.
En lbsning av 1 g av det etter eksempel 6 c) erholdte råprodukt
i 2,5 g konsentrert saltsyre hensettes over natten ved romtemperatur. Deretter tilsettes løsningen isolandet ,vann og natriumhydroksyd og det derved utfallende, smorjeaktige bunnfall ekstraheres med metylenklorid. Losningsmidlet avdampes dere.tter og resten omkrystalliseres fra etanol. Det således erholdte 1-(2-metylamino-5-klor-fenyj)-6,7-dimetoksy-3,lf-dihydro-isokinolin smelter ved 110 - 112°C. e) 1-(2^5e tylamino^^klor^f enyl2:612-^imetoksy-1 ^g^^ilt-Setrahydro-isokinolin.
En losning av 1 g 1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-6,7-dimetoksy-3,<l>+- dihydro-isokinolin i 8 cm^ eddiksyre rystes ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære og i nærvær av 0,05 g platina-katalysator ved atmosfæretrykk. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes i vakuum. Resten fordeles mellom metylenklorid og fortynnet vandig natriumhydroksyd-losning. Den organiske losning torres og befris deretter for løsningsmiddel*Den oljeaktige rest omkrystalliseres fra etylacetat/dietylete». Det således erholdte 1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3, h-tetrahydro-isokinolin smelter ved 14-5 - 1^7°C. f) 1 - (2-metylamino-5;klor-f enyl)i^karboksymetyl-é^^i^imetoks^ l^g^^il+r tetrahydro-isokinolin.
En blanding bestående av 1 g 1 -(2-metylamino-5-klor-fenyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3, h-tetrahydro-isokinolin, 1 g etylbromacetat, 0,6 g trietylamin og 0,1 g natrium;)odid i 8 cm^ etanol oppvarmes i 2 timer til koking under tilbakelop. Den således erholdte losning inndampes deretter til torrhet i vakuum og resten loses i 10 cm^ etanol og 3 cm^ 2N vandig natriumhydroksyd-losning. Den således erholdte løsning oppvarmes deretter i 1 time ved 60°C. Deretter fjernes alkohol i vakuum, hvorved små mengder utgangsforbindelser utkrystalliseres. Disse frafiltreres, til filtratet tilsettes så 3 cm^ 2N saltsyre og det derved utfallende 1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-6,7-dimetoksy-1,2,3 A*tetrahydro-isokinolin frafiltreres.
6) 2-klor-12J13=dimetoksy=^Imetyl-^i6
isokinolo i/^ gl2i§Z^®2-52^1i!tZ^i§5§£iSz§i o2»
Det etter eksempel 6 f) erholdte 1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-6,7-dimetosky-1>2,3,4~tetrahydro-isokinolin oppvarmes i 1 time ved 150°C. Deretter omkrystalliseres råproduktet fra etylacetat og det erholdes på denne måte 2-klor-12,13-dimetoksy-5- metyl-5j6,7j9j10>14b-heksahydro-i sokinoloZ2,1-d7benzo/1,4/diazepin 6- on med smeltepunkt 175 - 177°C.
Eksempel 7; 2- trif luormetvl- 5- me tyl- 5. 6. 7. 9. 10, 1 U- b- heksahydro-isokinolo/ 2, 1- d7banzo/* 1 A/ diazepin- 6- on- hydroklorid. a) l:l?ikior^2zili£iu2rm2£^^ hydroklorid.
En blanding bestående av 8 cm^ tinriklorid, 10 g fenetylklorid og
13 g 2-klor-5-trifluormetyl-benzonitril oppvarmes i 5 timer under tilbakelopskjoler. Under sterk avkjøling (tørris/aceton) tilsettes den avkjølte blanding en 25$ vandig natriumhydroksyd-losning til alkalisk reaksjon av losningen. Deretter ekstraheres den blakke losning 3 ganger med etylacetat, den organiske fase filtreres, denne vaskes med vann og deretter med en mettet koksalt-losning, torres så over natriumsulfat og det organiske løsnings-middel avdampes i vakuum. Resten loses i metylenklorid og løsning-en mettes med tørr hydrogenklorid-gass. Etter tilsetning av dietyleter og avkjøling til 0°C utfelles 1-(2-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-3,4-dihydro-isokinolin-hydroklorid med smeltepunkt 212 - 214°C. Forbindelsen kan renses ved sublimering ved 100°C og 0,5 mm Hg trykk. 13) lii §rmetylamino-^= trif luorme tyl En blanding bestående av 35 g 1-(2-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-3,4-dihydro-isokinolin-hydroklorid, 1,7 g kopperklorid, 1,7 g kopperpulver i 500 cm^ flytende metylamin oppvarmes i en autoklav ved 55 - 60°C og holdes i 12 timer ved denne temperatur. Det erholdte omsetningsprodukt avkjøles deretter og metylaminet avdampes ved romtemperatur. Resten løses i 500 cm^ metylenklorid, filtreres og filtratet vaskes 2 ganger med vann. Etter tørring over natriumÉulfat og avdamping av det organiske løsningsmiddel erholde s 1 - (2-me tylamino- 5- triftuorme tyl- f enyl) - 3,4- dihydr o-isokinolin som en svakt gul olje. c) lli2Im£tliami?2l£ltEi£ luormetyl-f enyl)-1 ^2^3^*+-tetrahydro-isokinolin.
En blanding bestående av 30 g 1-(2-metylamino-5-trifluormetyl-fenyl)-3,4-dihydro-isokinolin og 8 g natriumborhydrid, oppvarmes i 400 cm^ 95$ etanol i 2 timer til koking under tilbakeløp. Den erholdte losning avkjøles og behandles med 2N saltsyre for spalting av overskudd av natriumborhydrid. Deretter innstilles alkalisk med 2N vandig natriumhydroksyd-losning og losningen inndampes ved avdamping av losningsmidlet i vakuum til 100 cm^. Denne ekstraheres 3 ganger- med etylacetat. Den organiske fase vaskes deretter to ganger med mettet koksaltløsning, og borres aå over natriumsulfat. Ved avdamping av losningsmidlet i vakuum og omkrystallisering fra etanol erholdes 1-(2-metylamino-5-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin med smeltepunkt 125 - 129°C
1 J2J3Jl+-tetrahydro=isokinolin.
En blanding bestående av 1 g 1 -(2-metylamino-5-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, 1 g etylbromacetat og 0,7 g trietylamin i 30 cm^ etanol oppvarmes til koking i 5 timer under tilbakelbp. Deretter fjernes losningsmidlet i vakuum, resten loses i metylenklorid, metylenklorid-losningen vaskes med vann, torres så over natriumsulfat og befris tilslutt i vakuum for løsningsmiddel. Den oljeaktige rest destilleres ved 130°C og 0,5 mm trykk og destillatet omkrystalliseres fra pentan. Det således erholdte 1-(2-metylamino-5-trifluormetyl-fenyl)-2-karbetoksymetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin smelter -ved 80 - 82°C..
e) 2-trif luorme tyl-^-me ty 1-^6^
En losning av 0,1 g metallisk natrium i 200 cm^ absolutt 2-metoksyetanol tilsettes 10 g 1-(2-metylamino-5-trifluormetyl-fenyl)-2-karbetoksynretyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin og det hele oppvarmes i 1 time til koking under tilbakelop. Deretter avdestilleres losningsmidlet i vakuum og resten loses i metylenklorid.
Den organiske fase vaskes 2 ganger med vann, torres så over natriumsulfat og tilslutt fjernes losningsmidlet i vakuum, hvorved det blir tilbake en svakt brunaktig olje. Oljen loses i etylacetat og losningen mettes med torr hydrogenkloridgass. Ved avkjøling faller hydrokloridet av 2-trifluormetyl-5-metyl-5,6,7,9,10,l4b-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/~benzo£) ,4/diazepin-6-on-hydroklorid med smeltepunkt 221 - 225°C ut.
Eksempel 8: 2- klor- 5. 10. 10- tr ime tyl- 5. 6. 7. 9. 10. 14- b- heksahydr o-isokinolo/ 2. 1- d7benzo/* 1 . lt7diazepin- 6- on.
a) N-( 2-me tyl-2-fenyl-pr^pyl}-2Iare;t^lam^
En blanding bestående av 2 g 5-klor-N-metyl-isatosyre-anhydrid og
1,5 g 2-metyl-2-fenyl-propylamin oppvarmes i 10 em^ dioksan i 15 min. på vannbad hvorved det finner sted en sterk karbondioksyd-utvikling. Til den erholdte losning tilsettes vann hvorved N-(2-metyl-2-fenyl-propyl)-2-metylamino-5-klor-benzamid med smeltepunkt 126 - 127°C utfelles. b) N-(2-metyl-2-fenyl-grogyl)-2-metyltosylamino-5-klor-benzamid.
Til en losning av 0,85 g N-(2-metyl-2-fenyl-propyl)-2-metylamino-5-klor-benzamid i 2,5 cm^ pyridin tilsettes 1 g p-toluensulfonsyreklorid og den således erholdte blanding oppvarmes i 1-£ time ved 60°C. Deretter inndampes i vakuum, det tilsettes 3 cm^ aceton og 1 cm^ vann og den således erholdte blanding rystes i 30 min. Etter avdamping av aceton tilsettes etylacetat og det organiske skikt ekstraheres med fortynnet saltsyre og vandig natriumbikarbonat-losning.
Den organiske fase torres over natriumsulfat og losningsmidlet fjernes deretter ved avdamping. Det erholdes en oljeaktig rest som utkrystalliseres ved henstand i 5 cm^ dietyleter. Det derved erholdte N-(2-metyl-2-fenyl-propyl)-2-metyltosylamino-5-klor-benzamid smelter ved 127 - 130°C. c) 1 - (2-metyltosylamino=^-klor=f enyl)-4J4-dimetyl-3Jl4;dihydro-i SoMnolin-hjrdr oklor id .
10 g av det etter eksempel 8 b) erholdte N-(2-metyl-2-fenyl-propyl)-2-metyltosylamino-5-klor-benzamid tilsettes til 75 cm^ fosforoksyklorid og den erholdte blanding oppvarmes i 15 timer til koking under tilbakelop. Deretter avfc^oles blandingen til romtemperatur (20°C) og inndampes i vakuum. Den erholdte rest loses i 300 cm^ metylenklorid. Denne losning vaskes forst med en iskold 1N vandig natriumhydroksyd-losning (2 vaskinger med tilnærmet 120 cm<J>natriumhydroksyd-losning), deretter med vann og deretter med mettet, vandig natriumklorid-løsning. Den således vaskede, organiske fase torres over natriumsulfat og befris for løsningsmiddel i vakuum. Resten loses i 60 cm aceton og den således erholdte losning mettes med torr hydrogenklorid-gass. Deretter inndampes i vakuum til det halve volum, det tilsettes 30 cm<J>dietyleter hvorved 1 -(2-metyl-tosylamino-5-klor-fenyl)-4,4-dimetyl-3,4-dihydro-isokinolin-hydroklorid med smeltepunkt 260°C (spalting) faller ut.
d) IzC^^metylamino-5-klor-fenyl)-4^4
Til 6,8 g 1-(2-metyltosylamino-5-klor-fenyl)-4,4-dimetyl-3,4-dihydro-isokinolin-hydroklorid tilsettes langsomt 15 cm^ konsentrert svovelsyre under avkjøling og den erholdte løsning hensettes ved romtemperatur over natten. Deretter uthelles denne løsning på is, innstilles alkalisk ved tilsetning av natriumhydroksyd og den alkaliske losning ekstraheres msd metylenklorid. Løsningen tørres og befris for organisk løsningsmiddel. Det erholdte 1 - (2-metylamino-5-klor-f enyl).-4,4-dimetyl-3,4-dihydro-isokinolin smelter ved 125 - 128°C. e) lii?i!!?§£Zi§mi£2i£r^i2£i£§nyl)-4^isokinolin. 16 g 1 -(2-metylamino-5-klor-fenyl)-4,4-dimetyl-3,4-dihydro-isokinolin suspenderes i 200 cm^ 95$ etanol, til suspensjonen tilsettes 3j5g natriumborhydrid og den erholdte blanding oppvarmes i 1 time til koking under tilbakelop. Deretter avkjøles til romtemperatur og syres med 2N saltsyre. Deretter innstilles til pH 9 med 2N vandig natronlut, inndampes til 1/3 av volumet i vakuum og den således konsentrerte løsning ekstraheres 2 ganger med hver gang 150 cm^ etylacetat. De organiske faser vaskes deretter med vann og mettet vandig natriumklorid-løsning, tørres over natriumsulfat og befris for løsningsmiddel i vakuum. Den oljeaktige rest krystalliseres fra dietyleter/pentan. Det således erholdte 1 -(2-metylamino-5-klor-fenyl)-4,4-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin smelter ved 110 - 112°C. f) 1 Z I?I™Stvlamin2l?Z^i2£z£ enyl)-2-karboksyme tyl-^^—diine tyl-Ijgj^^V^tetrahydro-isokinolin. 10 g 1-(2-metylamino-5-klor-f enyl)-4,4-dimetyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isokinolin loses i 90 cm<J>etanol og den erholdte losning tilsettes 10 g metylbromacetat og 7 g trietylamin. Den erholdte blanding oppvarmes i 4 timer under tilbakeløpskjøler og deretter avdampes losningsmidlet. Resten blandes med 200 cm^ etylacetat og 100 cm^ vann, fasene skilles og den vandige fase ekstraheres 2 ganger med hver gang 100 cm<J>etylacetat. De organiske faser forenes og vaskes med vann såvel som mettet vandig natriumklorid-losning. Den således behandlede organiske fase torres over natriumsulfat og deretter avdampes det organiske løsningsmiddel i vakuum. Resten omkrystalliseres i 75 cmJ av en blanding av benzen og pentan (1:1). De utfallende krystaller frafiltreres. Det således erholdte 1 -(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karbometoksymetyl-4 ,4- dimetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin smelter ved 111 - 113°C. 2 g av denne forbindelse loses i 10 cm^ etanol, den erholdte losning tilsettes 10 cm<J>1N vandig natriumhydroksyd-losning og den erholdte blanding oppvarmes i 1 time under tilbakelop. Deretter avkjøles løsningen til romtemperatur og tilsettes 10 cm^ 1N saltsyre. De utfallende krystaller frafiltreres og tørres. Det således erholdte 1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-4,4-dimetyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isokinolin smelter ved 2.1.2 - 216°C.
S) ^klor-^IQjIQ-trimetyl^^
/^^l^d^benzo^jVydiazenin-é-on.
2 g 1-(2-metylamino-r5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-4,4-dimetyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isokinolin oppvarmes i 4-0 min. ved 200 C. Deretter omkrystalliseres resten fra en blanding av 5 cm^ metylenklorid og10 cm^ dietyleter, hvorved 2-klor-5?}0,10-trimetyl-5,6,7,9,10,l4b-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/l ,4_/diazepin-6-on med smeltepunkt 190 - 194°C erholdes.
Eksempel 9: cis- og trans- 2- klor- 5. 10- dimetyl- 5, 6. 7, 9. 10. 14b-heksahydro- isokinoloZ2, 1 - d/ benzo/ 1, 4_ 7diazepin- 6- on.
En blanding bestående av 2 g 5-klor-N-metyl-isatosyreanhydrid og
1,6 g 2-fenylpropylamin oppvarmes i 10 cm^ dioksan i 15 min. på vannbad hvorved det finner sted en sterk karbondioksyd-utvikling. Til den erholdte losning tilsettes vann hvorved N-(2-fenylpropyl)-2-metylamino-5-klor-benzamid med smeltepunkt 100 - 103°C utfelles.
b) N-(2-fenylgropyl)-2-metyltosylamino-5-klor-benzamid.
Til en losning av 0,8 g N-(2-fenylpropyl)-2-metylamino-5-klor-benzamid i 2,5 cm<J>pyridin tilsettes 1 g p-toluensulfonsyreklorid og den således erholdte blanding oppvarmes i 1-g- time ved 60°C. Deretter inndampes i vakuum, 3 cm aceton og 1 cm^ vann tilsettes
og den således erholdte reaksjonsblanding rystes i 30 min. Etter avdamping av aceton tilsettes etylacetat og det organiske skikt ekstraheres med fortynnet saltsyre og en vandig natriumbikarbonat-losning. Den organiske fase torres deretter over natriumsulfat og inndampes til torrhet. Det.erholdes N-(2-fenylpropyl)-2-metyltosylamino-5-klor-benzamid med smeltepunkt 89 - 91°0 (spalting).
c)llii-metvltosylamino^^klor-fe<ri>Y<l>^-^-<metyl->^j^-dihydro-iso-^i2-2ii2z^Y§S2iSi2ri§«
Til 4-3 cm f osf oroksyklorid tilsettes 10 g av det etter eksempel
9 b) erholdte N-(2-fenylpropyl)-2-metylamino-5-klorbenzamid og den erholdte blanding oppvarmes i 15 timer under tilbakelop. Deretter avkjoles til romtemperatur og inndampes i vakuum. Den erholdte rest loses i 300 cmJ metylenklorid. Den således fremstilte organiske losning vaskes forst med en iskold 1N vandig natriumhydroksyd-losning (2 vaskinger med tilnærmet 120 cm^ natriumhydroksyd-losning), deretter med vann og til slutt med en mettet, vandig natriumklorid-losning. Den således vaskede losning torres over natriumsulfat og losningsmidlet avdampes deretter i vakuum. Resten loses i 60 cm^ aceton og losningen mettes med torr hydrogenklorid-gass. Deretter reduseres volumet av losningen til halv-parten ved inndamping og tilsettes 30 cm<J>dietyleter. Derved faller 1 -(2-metyltosylamino~5-klorfenyl)-4—metyl-3,4-dihydro-isokinolin-hydroklotid'.med smeltepunkt 254°C ut. d) 1 - (2-metylamino-5-klor-f enyl)-4-metyl-3_14-dihydro-isokinolin.
Til 46 g av det etter eksempel 9 c) erholdte 1-(2-metyltosylamino-5-klor-fenyl)-4-metyl-3,4-dihydro-isokinolin-hydroklorid tilsettes langsomt 100 cm-1 konsentrert svovelsyre under avkjoling og den således erholdte losning hensettes over natten ved romtemperatur. Denne losning uthelles deretter på is og gjores alkalisk med natriumhydroksyd. Den alkaliske losning ekstraheres med metylenklorid, den organiske losning torres og det organiske løsnings-middel avdampes. Som rest erholdes 1 -(2-metylamino-5-klor-fenyl)-4-metyl-3,4-dihydro-isokinolin med smeltepunkt 108 - 110°C.<e>) 2isz_°ÉL££a£s-1 - (2=me^yl^ tetrahydro-isokinolin.. 18,5 g 1 -(2-metylamino-5-klor-fenyl)-4-metyl-3,4-dihydro-isokinolin suspenderes i 200 cm^ 95$ etanol og til den erholdte suspensjon tilsettes 7 g natriumborhydrid. Den erholdte blanding oppvarmes deretter i 1 time under tilbakelop. Deretter avkjoles til romtemperatur og syres med 2N saltsyre. Etter tilsetning av 2N vandig natriumhydroksyd-losning, hvorved det innstilles til pH-verdi 9 inndampes i vakuum til 1/3 av volumet og den således konsentrerte losning ekstraheres 2 ganger med hver gang 150 cm^ etylacetat. De forente organiske faser vaskes med vann og mettet natriumklorid-losning torres over natriumsulfat og inndampes deretter i vakuum, hvorved det blir tilbake en oljeaktig rest. Denne omkrystalliseres fra dietyleter/pentan hvorved det erholdes 14 g cis-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-4-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin med smeltepunkt 142 - 144°C og 2,2 g av den tilsvarende trans-isomer med smeltepunkt 81 - 84°C (etter omkrystallisering fra dietyleter/pentan). f) cis- og trans-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karbometoksy-™2tyl=4^me^yl:1 ^g^^^te^r^hyd^ 2 g av det etter eksempel 9 e) erholdte cis-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-4-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin loses i 20 cm^ abs. etanol og den således erholdte losning tilsettes 1,7 g metylbromacetat og 2 g trietylamin. Den erholdte blanding oppvarmes til koking i 4 timer under tilbakelbp og deretter avdampes losningsmidlet. Resten blandes med 200 cwr1 etylacetat og 100 cm<J>vann. Fasene skilles, den vandige fase ekstraheres 2 ganger med hver
gang 100 cm- 1 etylacetat, de organiske faser forenes og vaskes med vann og deretter med en mettet vandig natriumklorid-losning. Den organiske fase torres deretter over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Ved tilsetning av 75 cm-<3>av en blanding av benzen og pentan (1:1) til den resterende organiske losning utkrystalliseres cis-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karbometoksymetyl-4-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin med smeltepunkt 111 - 113°C. Den tilsvarende trans-forbindelse med smeltepunkt 99 - 102°C erholdes etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte hvis man går ut fra trans-1 -(2-metylamino-5-klor-fenyl)-4-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin.
S) Si^zlzl ?i5§tYia!?in2i5i^i2Ii£§£Zi2i2-k
<l>i<2i3>a<Z/zt§tr§>^<Z§?!2li>^<2i?iD-2iiS->i
2 g av det etter eksempel 9 f) erholdte cis-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karbometoksymetyl-4-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin loses i 10 cm~ > etanol og den erholdte losning blandes med 10 cm-<3>' 1N vandig natriumhydroksyd-losning. Blandingen oppvarmes deretter i 1 time til koking under tilbakelop, avkjoles deretter til romtemperatur og tilsettes .10 cm<J>1N saltsyre. De derved ut-skilte krystaller frafiltreres og torres. Det således erholdte cis-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-4-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin smelter ved 260 - 266°C. h) cis-2-klor=^a<10->dimetyl<->^i<6>17i9i12i<l4>^ //2a1-d7benzo^a47diazepin-6-on. 2 g av det etter eksempel 9g) erholdte cis-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-4-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin oppvarmes i 40 min. ved 200°C. Råproduktet omkrystalliseres deretter fra en blanding bestående av 5 cm-o 3 metylenklorid og 10 cm-<3>' dietyleter, hvorved cis-2-klor-5,10-dimetyl-5,6,7,9,10,14b-heksahydro-i sokinolo/2,1-d/benzo/T ,4_7diazepin-6-on med smeltepunkt 179 - 181°C erholdes.
i) trans-2=klor-5l10-dimetyl-5i6l7i9i10A14b=heksahydro=isokinolo
£A1 -djbenzo/l iH/diazepin-å-on.
10 g av trans-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karbometoksymetyl-4-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin loses i en losning av 0,1 g natrium i 100 car' metoksyetanol og den således erholdte losning oppvarmes i 1 time under tilbakelbp. Deretter avkjoles til romtemperatur og losningsmidlet avdampes i vakuum. Den krystalline rest loses i 150 cm<J>metylenklorid og den således erholdte losning ekstraheres 2 ganger med hver gang 50 cm 3 vann. Den således vaskede organiske losning torres over natriumsulfat og inndampes deretter ved avdamping av losningsmidlet til 30 cm . Deretter tilsettes 100 cn<r>dietyleter. De derved dannede krystaller frafiltreres og vaskes med dietyleter. Det således erholdte trans-2-klor-5,1 O-dimetyl-5,6,7,9,10,1 4b-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/benzo-/l,47diazepin-6-on smelter ved 187-189°C. På den samme måte erholdes fra den cis-isomere av den etter eksempel 9 f) fremstilte forbindelse den cis-isomere av den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 179-181°C.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepinderivater med den alminnelige formel I
hvori IL og Rp hver står for hydrogen eller metoksy-gruppen, R^og R^står hver for hydrogen eller metylgruppen, Rg står for hydrogen eller en alkyl-gruppe med 1 - 4 karbonatomer og X står for hydrogen, klor eller trifluormetyl-gruppen, eventuelt deres optisk aktive henhv. cis- eller trans-isomere former og/eller deres syreaddisjonssalter,karakterisert vedat eventuelt optisk aktive henhv. cis- eller trans-isomere forbindelser med den alminnelige formel II
hvori R 1 - R^, R^og X har den ovennevnte betydning og A står for hydrogen eller lavere alkyl, underkastes en ringslutning, derved erholdte racemiske forbindelser med den alminnelige formel I oppdeles eventuelt i sine optisk aktive former henhv. erholdte blandinger av diastereomere forbindelser med den alminnelige formel I oppdeles eventuelt i sine cis- eller trans-isomere former og de således erholdte, eventuelt optisk aktive henhv. cis- eller trans-isomere forbindelser med den alminnelige formel I overfores deretter eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av (+)-2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10,14b-heksahydro-isokinoloZ2,1-d7-benzo/1j^/diazepin-å-on,karakterisert vedat (-)-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isokinolin oppvarmes og det erholdte sluttprodukt overfores deretter eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
NO159442A 1964-08-07 1965-08-23 NO120580B (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO325469A NO123392B (no) 1964-08-07 1969-08-08

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US388237A US3369290A (en) 1964-08-07 1964-08-07 Method of making passivated semiconductor devices
US39173264A 1964-08-24 1964-08-24
US46255765A 1965-06-09 1965-06-09
US47797665A 1965-08-06 1965-08-06
US478351A US3383760A (en) 1965-08-09 1965-08-09 Method of making semiconductor devices

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO120580B true NO120580B (no) 1970-11-09

Family

ID=27541415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO159442A NO120580B (no) 1964-08-07 1965-08-23

Country Status (17)

Country Link
BE (1) BE668687A (no)
BG (1) BG17566A3 (no)
BR (4) BR6572394D0 (no)
CA (1) CA953297A (no)
CH (5) CH460033A (no)
CY (1) CY613A (no)
DE (3) DE1514363B1 (no)
ES (1) ES337005A1 (no)
FI (1) FI46968C (no)
FR (2) FR4985M (no)
GB (7) GB1084598A (no)
IL (1) IL24214A (no)
MC (1) MC542A1 (no)
MY (1) MY7100223A (no)
NL (4) NL6510287A (no)
NO (1) NO120580B (no)
SE (5) SE312863B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5116264B2 (no) * 1971-10-01 1976-05-22
EP0603973A3 (en) * 1992-12-23 1995-06-28 Philips Electronics Nv Semiconductor component having p-n junctions separated by trenches and its manufacturing process.
EP0603971A3 (en) * 1992-12-23 1995-06-28 Koninkl Philips Electronics Nv Semiconductor device with passivated sides and method for manufacturing it.
US5401690A (en) * 1993-07-08 1995-03-28 Goodark Electronic Corp. Method for making circular diode chips through glass passivation
GB201111217D0 (en) 2011-07-01 2011-08-17 Ash Gaming Ltd A system and method
US9570542B2 (en) * 2014-04-01 2017-02-14 Infineon Technologies Ag Semiconductor device including a vertical edge termination structure and method of manufacturing

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2865082A (en) * 1953-07-16 1958-12-23 Sylvania Electric Prod Semiconductor mount and method
NL120075C (no) * 1960-02-04
NL284599A (no) * 1961-05-26 1900-01-01

Also Published As

Publication number Publication date
CH460007A (de) 1968-07-31
GB1084598A (en) 1967-09-27
SE322227B (no) 1970-04-06
NL6611133A (no) 1967-02-10
BG17566A3 (bg) 1973-11-10
GB1112334A (en) 1968-05-01
CY613A (en) 1971-10-01
CH460031A (de) 1968-07-31
GB1133376A (en) 1968-11-13
CA953297A (en) 1974-08-20
DE1514363B1 (de) 1970-06-18
DE1564537A1 (de) 1970-07-30
BE668687A (no) 1966-02-23
MY7100223A (en) 1971-12-31
GB1120488A (en) 1968-07-17
CH466298A (de) 1968-12-15
GB1126353A (en) 1968-09-05
SE350500B (no) 1972-10-30
BR6572394D0 (pt) 1973-08-14
BR6680263D0 (pt) 1973-03-01
IL24214A (en) 1969-06-25
CH460008A (de) 1968-07-31
SE345040B (no) 1972-05-08
FR4985M (no) 1967-04-10
CH460033A (de) 1968-07-31
FI46968C (fi) 1973-08-10
ES337005A1 (es) 1968-01-16
GB1126354A (en) 1968-09-05
FI46968B (no) 1973-05-02
NL6510287A (no) 1966-02-08
NL6607936A (no) 1966-12-12
DE1620295A1 (de) 1970-02-19
BR6572393D0 (pt) 1973-08-14
BR6681707D0 (pt) 1973-09-06
DE1564537B2 (de) 1973-01-25
FR5364M (no) 1967-09-11
DE1620294A1 (de) 1970-02-05
DE1620295C3 (de) 1975-05-22
GB1126352A (en) 1968-09-05
SE351641B (no) 1972-12-04
DE1620295B2 (de) 1974-10-03
MC542A1 (fr) 1966-04-06
NL129867C (no) 1900-01-01
SE312863B (no) 1969-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2716146B2 (ja) 縮合インドール誘導体およびその製造方法
US3393192A (en) Novel benzazepines
FI67374C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinfoereningar
CA2075057A1 (en) Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
US3132147A (en)
WO1997047601A1 (fr) Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
JP2017019768A (ja) ヘキサヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン系化合物、その製造方法、医薬品組成物およびその応用
DK157755B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolinderivater
JPH0570423A (ja) アミド誘導体
JPH06510056A (ja) 新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用
NO120580B (no)
HU201020B (en) Process for producine new naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5010074A (en) Novel benzazepine derivatives
JPH03204856A (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
US3859304A (en) 6-halo-1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
US4044136A (en) Aminoquinazoline therapeutic agents
MXPA02006699A (es) Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH04230685A (ja) インドロナフチリジン類
US3891644A (en) 10,10-Disubstituted-2,3,4,10-tetrahydro-and 1,2,3,4,10a-hexahydropyrimidol {8 1,2-a{9 indole derivatives
US3420818A (en) Tetrahydroisoquinolines
KR910002564B1 (ko) 헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 유도체의 제조방법
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
KR20040107410A (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법및 이들을 함유하는 약제 조성물
US4399145A (en) Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use
HU193305B (en) Process for production of new indolin-derivatives