NO120270B

NO120270B -

Info

Publication number: NO120270B
Application number: NO162956A
Authority: NO
Inventors: J Osbond; G Fothergill; J Wickens
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-05-11
Filing date: 1966-05-10
Publication date: 1970-09-28
Also published as: SE326196B; IL25650A; BE680737A; FI45329B; FR6011M; ES326559A1; CH468371A; CH513146A; BR6679335D0; DE1543653A1; DK123769B; DE1543653B2; NL153541B; NL6606441A; FI45329C; GB1106057A; CH498109A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzofuranderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk virksomme benzofuranderivater med den generelle formel

hvor R og Z er lavere alkyl gruppe r,

n verdien 1, 2 eller 3

og den prikkede linje en fakultativ binding,

og av deres syreaddisjonssalter.

Under lavere alkylgrupper er å forstå fortrinnsvis alkylgrupper med høyst 4 karbonatomer. En spesiell interessant klasse av benzofuranderivater ifølge nærværende oppfinnelse er de forbindelser med formel I, hvor Z betyr methylgruppen og deres syreaddisjonssalter. En videre interessant klasse av benzofuranderivater fremstillbare ifølge nærværende oppfinnelse er de forbindelser med formel I, hvor R betyr isopropylgruppen og deres syreaddisjonssalter.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av benzofuranderivater med den generelle formel I og av deres syreaddisjonssalter består i at man omsetter et halogenhydrin med den generelle formel

hvor Z og n har foran angitte betydning og X betyr et klor- eller bromatom, eller et epoxyd med den generelle formel hvor Z og n har foran angitte betydning, med et amin med den generelle formel

hvor R har foran angitte betydning,

og at man eventuelt hydrerer et således erholdt benzofuran til tilsvarende 2,3-dihydro-benzofuran,

eller at man katalytisk hydrerer en forbindelse med den generelle formel

hvor R betyr en lavere alkylgruppe,

Zi klor eller brom i 5- eller 7-stilling eller i 5- og 7-stilling og

Z2en 4- , 5- , 6- eller 7-laverealkylsubstitusjon, en 4 ,5- , 4,6-, 5,6- eller 6,7-di-laverealkylsubstitusjon eller en 4,5,6- eller 4,6 ,7-tri-laverealkyl- - substitusjon, eller hvor

Z^betyr en allylgruppe i 7-stilling og

Zg et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe i 5- eller 6-stilling eller en di-laverealkylsubstitusjon i 4,6- eller 5 ,6-stilling, eller hvor

Z^og Zg hver betyr en allylgruppe i 5,7-stilling,

i ett eller to trinn

og at man eventuelt overfører en således erholdt base til et syreaddisjonssalt.

En utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i at man omsetter et halogenhydrin med den generelle formel IV med et amin med den generelle formel III i nærvær av et syrebindende middel, at man eventuelt, hvis ønsket, hydrerer det erholdte benzofuranderivat med den generelle formel

katalytisk til tilsvarende 2 ,3-dihydro-benzofuranderivat med formel og at man, hvis ønsket, overfører en således erholdt base med formel Ia eller Ib til et syreaddisjonssalt. De herved som utgangsmaterial anvendte halogenhydriner med formel IV kan oppnås ved reduksjon av tilsvarende halogenketoner med den generelle formel

En ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består

i at man omsetter et epoksyd med den generelle formel V med et amin med den generelle formel III at man, hvis ønsket, hydrerer det erholdte benzofuranderivat med den generere fcvvn.-i lu. katalytisk til tilsvarende 2,3-dihydrofuranderivat med formel lo og at man, hvis ønsket, overfører en således erholdt base med formel Ia eller Ib til et syreaddisjonssalt.

De herved som utgangsmaterialer anvendte epoksyder med formel V kan oppnås ved dehydrohalogenering av halogenhydrinene med formel IV.

De to ovenfor nevnte fremgangsmåtevarianter såvel som fremstillingen av utgangsmaterialene med formel IV og V er fremstilt i følgende reaksjons skjema.

Halogenketonene med formel II kan f.eks. oppnås ved at man overfører et egnet laverealkyl-substituert salicylaldehyd til et alkalimetallsalt, omsetter dette salt med kloraceton og klorerer eller bromerer det derved erholdte laverealkylsub-stituerte 2-acetyl-benzofuran. Overføringen av salicylaldehydet til et alkalimetallsalt kan finne sted ved at man behandler salicylaldehydet med en oppløsning av et alkalimetallhydroksyd til en lavere alifatisk alkohol, f.eks. med en etanolisk kalium-hydroksydoppløsning. Omsetningen av saltet med kloraceton gjennomføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i en lavere alifatisk alkohol, som etanol. Kloreringen finner fortrinnsvis sted ved behandling med sulfurylklorid og bromeringen ved behandling med brom i et inert organisk oppløsningsmiddel, som ether eller ved behandling med cupribromid i en blanding av etylacetat og kloroform. Spesielt interessante halogenketoner med den generelle formel II er de i hvilke Z er metyl gruppen, i særdeleshet 2-kloracetyl-5 ,6-dimetyl-benzofuran, 2-kloracetyl-6,7-dimetyl-benzofuran, 2-kloracetyl-4,6-dimetyl-benzofuran, 2-kloracetyl-5 ,7-dimetyl-benzofuran og 2-kloracetyl-6-metyl-benzofuran.

Reduksjonen av halogenketonene med formel II utføres fortrinnsvis ved hjelp av et alkalimetall-borhydrid ved en temperatur på 20°C eller over. Fortrinnsvis oppløses herved halogenketonet i en lavere alifatisk alkohol, som f.eks. i etanol eller i vandig dioksan; det kan imidlertid også anvendes andre under reaksjonsbe-tingelsene inerte oppløsningsmidler. Reduksjonen kan videre også gjennomføres under anvendelse av aluminiumisopropoksyd i isopropanol, hvorved det fortrinnsvis arbeides ved forhøyet temperatur.

Omsetningen av et halogenhydrin med formel IV med et amin med formel III gjennomføres fortrinnsvis ved oppvarmning av halogehhydrinet med minst 1 mol av aminet, f .eks. ved 50 - 100°C , i nærvær av et syrebindende middel. Egnede syrebindende midler er f.eks. alkalimetallkarbonater, pyridin eller fortrinnsvis et overskudd av amin med formel III. Reaksjonen gjennomføres på tilsvarende måte fortrinnsvis under anvendelse av minst 2 mol av aminet med formel III pr. mol halogenhydrin med formel IV. Oppvarmningen av reaksjonsblandingen kan gjennomføres i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i nærvær, av etanol. I hvert tilfelle hvor det ikke er nødvendig å løse det syrebindende middel, er imidlertid et oppløsningsmiddel ikke ubetinget nødvendig. Videre kan oppvarmningen gjennom-føres i et lukket kar og da er dette i særdeleshet fordelaktig når lett-flyktige aminer anvendes som utgangsmaterialer med formel III.

På samme måte som i tilsvarende, kjente benzofuranderivater der benzenringen er usubstituert, oppviser de forbindelser av formel I der R er en isopropyl-gruppe, en særlig fordelaktig kombinasjon av egenskaper. Som amin med formel III anvendes derfor fortrinnsvis isopropylamin. Det kan imidlertid også anvendes andre lavere alkylaminer, som f.eks. isobutylamin.

Dehydrohalogeneringen av et halogenhydrin med formel IV under dannelse av et epoksyd med formel V gjennomføres fortrinnsvis slik at man behandler halogen-hydrinet ved værelsetemperatur med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. med kaliumhydroksyd, hvilket er oppløst i en lavere alifatisk alkohol, i særdeleshet i metanol eller er suspendert i et ikke polart organisk oppløsningsmiddel, som benzen.

Omsetningen av et epoksyd med formel V med et amin med formel III, i særdeleshet med isopropylamin, kan finne sted ved oppvarmning av epoksydet sammen med aminet til f.eks. 50 - 100°C. Fortrinnsvis anvendes her et overskudd av aminet med formel III. Men denne omsetning kan også gjennomføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i benzen, ved værelsetemperatur og i nærvær av bortri-fluorideterat.

De ved omsetningen av halogenhydrinene med formel IV eller epoksydene med formel V med aminene med formel III erholdte produkter er laverealkyl- sub-stituerte 2-[2-(laverealkyl)-amino-l-hydroksy-etyl]-benzofuraner med formel I, hvilke oppviser en 2 ,3-dobbeltbinding, d.v.s. forbindelsene med formel Ia. I mange tilfeller kan det således erholdte produkt også inneholde den tilsvarende isomere 2-[l-(laverealkyl)amino-2-hydroksy-etyl]-forbindelse som biprodukt. Dette biprodukt kan skilles fra etter vanlige metoder, f.eks. ved kromatografi på aluminium-oksyd eller ved fraksjonert krystallisasjon av basene eller deres syreaddisjonssalter.

Den katalytiske hydrering av forbindelsene med formel Ia under dannelse av forbindelser med formel Ib gjennomføres fortrinnsvis under anvendelse av en palladium-kull-katalysator ved værelsetemperatur og normaltrykk.

Etter en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås forbindelser med formel Ia, hvor symbolet (Z)nbetyr en 4- , 5- , 6- eller 7-laverealkylsubstitusjon, en 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6- eller 6,7-dilaverealkylsubstitu-sjon, eller en 4,5,6- eller 4 ,6 ,7-tri-laverealkylsubstitusjon ved entrinns eller to-trinns katalytisk hydrering av forbindelser med den generelle formel

hvor R betyr en lavere alkylgruppe,

Z^klor eller brom i 5- eller 7-stilling eller i 5- og 7-stilling og

Z2en 4- , 5- , 6- eller 7-laverealkylsubstitusjon, en 4 ,5- , 4 ,6- , 5 ,6- eller 6,7-di-laverealkylsubstitusjon eller en 4,5,6- eller 4,6 ,7-tri-laverealkylsubstitusjon, eller hvor

Zjbetyr en allylgruppe i 7-stilling og

Z2et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe i 5- eller 6-stilling eller en di-laverealkylsubstitusjon i 4,6- eller 5 ,6-stilling, eller hvor Zi og Z2hver betyr en allylgruppe i 5,7-stilling.

Utgangsmaterialene med formel VI kan oppnås ved reduksjon av et tilsvarende substituert halogenketon med et alkalimetallborhydrid og reaksjonen av det dannede halogenhydrin med et amin med formel III i nærvær av et syrebindende middel. En interessant klasse av utgangsmaterialene med formel VI er de forbindelser hvor symbolet Zg betyr en mono- eller dialkylsubstitusjon, hvor alkylgruppene i særdeleshet er metyl- og etylgrupper. En videre interessant klasse av utgangsmaterialer med formel VI er de forbindelser hvor symbolet Z^ er en bromsubstitusjon.

Spesielt interessante utgangsmaterialer med formel VI er 5-brom-2-(2-iso-propylamino-l-hydroksy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran, 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-7-metyl-benzofuran, 7-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl) - 5- metyl- ben zofur an, 5,7- dibr om- 2- (2- i sopr opylamino-1 - hy droksy- etyl) - 4-metyl- benzofuran og 5- br om- 2- (2- i sopropylamino-1 - hydroksy- etyl) - 7- etyl- benzofuran.

Den katalytiske hydrering gjennomføres fortrinnsvis under anvendelse av en palladium-katalysator (f.eks. en palladium-kull-katalysator) ved værelsetemperatur og normaltrykk. Videre utføres hydreringen fortrinnsvis i et alkalisk medium, f.eks. i en alkoholisk, i særdeleshet en metanolisk oppløsning av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd. Ved hydreringen avspaltes først det henholdsvis de Mor-eller bromatomer av forbindelsene med formel VI, hvorpå hydreringen nesten kom-mer til stillstand. De derved erholdte forbindelser med formel I, hvor (Z)nhar be-tydningen av Zg og hvor en 2 ,3-dobbeltbinding er tilstede, kan isoleres og kan - hvis ønsket - underkastes i et adskilt trinn en ytterligere katalytisk hydrering, hvorved man oppnår de dannede 2 ,3-dihydroforbindelser. Men den katalytiske hydrering kan også straks føres videre etter avspaltningen av det henholdsvis de klor- eller bromatomer, hvorved 2 ,3-dihydroforbindelsene direkte oppnås. Hydreringen av 2,3-dob-beltbindingen finner sted langsommere enn avspaltningen av det henholdsvis de klor-eller bromatomer. De på denne måte erholdte produkter kan - hvis ønsket - over-føres til syreaddisjonssalter.

De forbindelser med formel I, som oppviser en 2 ,3-dobbeltbinding, inneholder et asymmetrisk karbonatom og oppnås derfor i form av et stereoisomert racemat. De forbindelser med formel I, hvor karbonatomene i stillingene 2 og 3 er forbundet med hverandre med en enkelt binding, inneholder to asymmetriske karbonatomer og forekommer derfor i form av 2 stereoisomere racemater. Disse racemater kan, hvis ønsket, spaltes etter i og for seg kjente metoder, f .eks. ved fraksjonert krystallisasjon av saltene i de optiske isomerer.

Benzofuranderivatene med den generelle formel I danner syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, f.eks. med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og fos-forsyre såvel som med organiske syrer, f.eks. med eddiksyre, vinsyre, sitronsyre, toluensulfonsyrer og lignende.

De efter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erholdte forbindelser innehar i motsetning til de tilsvarende i benzenringen usubstituerte forbindelser en sterk p-adrenergisk blokkeringsvirkning uten å oppvise sympathomimetiske egenskaper, såvel som en lavere toksisitet. De er derfor anvendbare for behandlingen av hjerte-sykdommer , som hjertearrytmi og Angina pectoris.

De tidligere kjente ved benzenringen usubstituerte forbindelser fremkaller, i, motsetning til de efter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erholdte forbindelser en hjertefrekvensstigning og innehar således sympathomimetiske egenskaper, hvilke antagoniserer/3-blokkeringsvirkningen og gjør disse forbindelser hertil klinisk verdi-løse.

Spesielt foretrukne forbindelser er A) 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-7-etyl-benzofuran, B) 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-6,7-dimetylbenzofuran, C) 2-{2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-5-metyl-benzofuran og D) 2-(2-isopropyl-amino-l-hydroksy-etyl)-7-propyl-benzofuran. Forbindelsene A og B har en spesielt sterk/3-adrenergisk virkning uten innflytelse på hjertefrekvensen. Forbindelsene C og D har likeledes en sterk /3-adrenergisk virkning og fremkaller en hjertefrekvens-nedsettelse.

Eksempel 1.

En oppløsning av 15 g (0,066 mol) 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran og 12 g (0 ,2 mol) isopropylamin i 40 ml etanol oppvarmes under tilbakeløp 18 timer. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet og overskuddet av isopropylamin under forminsket trykk, og den sirupslignende rest oppløses i ether. Den etheriske oppløsning behandles med vandig 2-n kaliumhydroxydoppløsning, og den derved erholdte vandige fase ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Deretter filtreres den tørre oppløsning, og filtratet inndampes, hvorved man oppnår en siruplignende masse, som består av 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran og det isomere 2-(l-iso-propylamino-2-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran. Dette produkt overføres ved behandling med saltsyre til hydrokloridet og bringes til krystallisasjon. Man oppnår herved først 3 ,8 g 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran-hydroklorid med smeltepunkt 168 - 171°C; det ved den videre krystallisasjon erholdte produkt er forurenset med 2-(l-isopropylamino-2-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzo-

furan- hydroklorid.

Det herved som utgangsmateriale anvendte 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 18,3 g kaliumhydroxyd i 150 ml etanol tilsettes dråpevis og under røring i 1/4 time til en oppløsning av 45 g (0,3 mol) 4,5-dimetyl-salicylaldehyd i 200 ml etanol, hvorved man oppnår et gult bunnfall av kaliumsaltet. Deretter tilsettes 24,15 ml (27 ,8 g, 0 ,3 mol) kloraceton i løpet av 1/4 time under røring, hvorved temperaturen stiger til 40°C. Blandingen røres ved 20°C i 20 timer, hvorved et fint hvitt bunnfall faller ut. Deretter tilsettes reaksjonsblandingen.350 ml vann, og etylalkoholen avdestilleres under forminsket trykk. Resten ekstraheres tre ganger med ether, de forente ekstrakter vaskes en gang med vann og tørkes over natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, inndampes inntil sirupslignende konsistens og destilleres , hvorved man oppnår 43 ,3 g av en hovedfraksjon med et kokepunkt på 120 - 145°C/ 0,7 mm. Ved krystallisasjon av destillatet fra petrolether (kokeområde 60 - 80°C) oppnår man 18 g 2-acetyl-5 ,6-dimetyl-benzofuran i form av hvite prismer med et smeltepunkt på 85 - 88°C. Det ved fortsatt krystallisasjon erholdte produkt er forurenset med 4 ,5-dimetyl-salicylaldehyd og kan derav etter oppløsning i ether renses med 2-n natriumhydroxydoppløsning og omkrystallisasjon. På denne måte oppnår man en ytterligere mengde på 6,2 g 2-acetyl-5 ,6-dimetyl-benzofuran med et smeltepunkt på 79 - 85°C.

En oppløsning av 17 g (0 ,904 mol) av det således erholdte 2-acetyl-5 ,6-dimetyl-benzofuran i 90 ml kloroform tilsettes dråpevis 8,8 ml (14,64 g, 0,1085 mol) sulfurylklorid i løpet av et tidsrom på 1/4 time og under røring. Blandingen oppvarmes deretter langsomt i løpet av 20 minutter til tilbakeløpstemperatur og holdes så 2 1/2 time under tilbakeløpstemperatur. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen og helles i en is-vannblanding. De derved erholdte to faser skilles, den vandige fase ekstraheres to ganger med kloroform, og de forente ekstrakter forenes med den organiske fasen. De forente kloroformoppløsninger vaskes to ganger med 2-n natriumcar--bonatoppløsning og en gang med vann og tørkes så over natriumsulfat. Den tørre opp-løsning filtreres, filtratet inndampes, og resten krystalliserer fra etanol, hvorved man oppnår 18,0 g 2-klor-acetyl-5 ,6-dimetyl-benzofuran i form av gul-brune nåler med smeltepunkt 115 - 120°C. 17 g (0 ,076 mol) av det således erholdte 2-kloracetyl-5 ,6-dimetyl-benzofuran oppløses i 100 ml dioxan, og den erholdte oppløsning avkjøles og tilsettes 18 ml vann. Deretter tilsettes 18 ml vann. Deretter tilsettes porsjonsvis i løpet av 1/2 time under røring og avkjøling med is 1,80 g (0 ,048 mol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen røres deretter 2 timer ved 20°C, hvorpå oppløs-ningsmidlet avdampes ved 40°C under forminsket trykk. Det tilsettes 100 ml vann,

og oppløsningen ekstraheres tre ganger med ether. De etheriske oppløsninger vaskes med vann, tørkes og inndampes, hvorved man oppnår 18,5 g 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran i form av en orangefarget sirupslignende masse.

Eksempel 2.

En oppløsning av 6 ,4 g (0,034 mol) 2-epoxyetyl-5 ,6-dimetyl-benzofuran og 4 ,02 g (0 ,068 mol) isopropylamin i 25 ml berizol behandles med 10 dråper bortrifluoridetherat og deretter står den til henstand ved 20°C i 136 timer. Det herved i form av et hvitt fast stoff utskilte 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran filtreres fra og overføres ved behandling med saltsyre til hydrokloridet. Ved krystallisasjon fra en blanding av metanol og ether oppnår man 2 ,5 g hydroklorid av 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran i form av fargeløse prismer med et smeltepunkt på 175 - 177°C.

Ved konsentrering av moderlutene oppnår man en sirupslignende masse, hvilken består av det isomere 2-(l-isopropylamino-2-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran. Denne sirupslignende masse gir 3 ,0 g av det rå hydroklorid av denne base og etter flere omkrystallisasjoner av dette biproduktet oppnår man 0 ,8 g rent 2-(l-isopropylamino-2-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran-hydroklorid med et smeltepunkt på 216 - 219°C.

Det herved som utgangsmaterial anvendte 2-epoxyetyl-5 ,6-dimetyl-benzofuran kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 18,5 g 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-5,6-dimetyl-benzofuran (fremstilt etter de tilsvarende angivelser i eksempel 1) i 50 ml benzol tilsettes under avkjøling i løpet av 1/2 time og under røring til en suspensjon av 14 g pulverformig kaliumhydroxyd i 25 ml benzol. Reaksjonsblandingen røres i 2 1/2 time ved 0 - 10°C, fortynnes med 25 ml benzol og filtreres gjennom kiselgur.Filtratet vaskes nøytralt med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres og inndampes, og resten destilleres, hvorved man oppnår 6,4 g 2-epoxyetyl-5 ,6-dimetyl-benzofuran i form av en gul sirupslignende masse med et kokepunkt på 120°C/0,25 mm.

Eksempel 3.

En oppløsning av 1,42 g (0 ,005 mol) av det etter angivelsene i eksempel 1 eller 2 erholdte 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran-hydroklorid i 20 ml metanol hydreres ved 20°C og normaltrykk i nærvær av 0 ,5 g av en 5%'ig palladium-kullkatalysator. Etter hydrogenopptagelsen filtreres oppløsningen, og filtratet inndampes. Ved behandling med ether oppnår man 1,2 g av en diastereomer blanding av 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-2 ,3-dihydro-benzofuran-hydroklorid i form av fargeløse prismer. Ved fraksjonert krystallisasjon fra en blanding av etanol og ether oppnår man to racemater, av hvilke det ene smelter ved 219°C og det andre ved 173 - 175°C.

Eksempel 4.

11,22 g (0 ,05 mol) av det etter angivelsene i eksempel 1 erholdte 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-5 ,6-dimetyl-benzofuran og 22 g (0,3 mol)-isobutylamin oppløses i 75 ml isopropanol. Oppløsningen oppvarmes 24 timer under tilbakeløp og inndampes deretter

på vannbad ved 50°C under et trykk på 15 mm. Den tilbakeblivende sirupslignende masse behandles med 2-n etherisk saltsyre, hvorpå det derved dannede bunnfall filtreres fra og omkrystalliseres fra etanol, hvorved man oppnår 5 ,4 g 2-(2-isobutyl-amino-l-hydroxy-etyl)-5,6-dimetyl-benzofuran-hydroklorid i form av fargeløse prismer med et smeltepunkt på 192 - 193°C. Ved tynnskiktskromatografi ble det fastslått at det dreier seg herved om et ensartet produkt. Strukturen av denne forbindelse bekreftés ved kjerneresonansspektret av den frie base.

Eksempel 5.

ll,15g (0,05 mol) 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-4 ,6-dimetyl-benzofuran og

45 g (0 ,75 mol) isopropylamin oppvarmes i en stål-autoklav 10 timer ved 80°C.

Den avkjølte reaksjonsblandingen oppløses i fortynnet saltsyre, og oppløsningen ekstraheres to ganger med ether. Den vandige oppløsning innstilles alkalisk med kaliumhydroxyd og ekstraheres tre ganger med ether. Den etheriske oppløsning vaskes med vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og filtratet inndampes, hvorved man oppnår 12 ,4 g av en sirupslignende masse. Denne masse oppløses i metanol, og oppløsningen behandles med etherisk saltsyre og ether, hvorved man oppnår et krystallint bunnfall med et smeltepunkt på 180 - 190°C. Ved omkrystallisasjon av dette bunnfall fra etylacetat, etanol og ether oppnår man 1,3 g av det uønskede isomere 2-(l-isopropylamino-2-hydroxy-etyl)-4,6-dimetyl-benzofuran-hydroklorid med et smeltepunkt på 193 - 194°C. Etter konsentrasjon av moderlutene til en sirupslignende masse behandles disse med kalilut for å frisette basene. Disse baser ekstraheres tre ganger med ether, og de forente ether ekstrakter vaskes med vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til en sirupslignende masse. Ved krystallisasjon fra en blanding av petrolether (kokeområde 60 - 80°C) og benzol oppnår man 1,9g av det ønskede 2-(2-isopropylamin-l-hydroxy-etyl)-4,6-dimetyl-benzofuran i form av gulbrune nåleformede krystaller med et smeltepunkt på 100 - 102°C. Det derved ved behandling med etylacetat, etherisk saltsyre og ether erholdte hydroklorid danner etter omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og ether kremfargede prismer med et smeltepunkt på 139 - 141°C.

Det herved som utgangsmateriale anvendte 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-4,6-dimetyl-benzofuran kan oppnås på følgende måte: Til en oppløsning av 45 g (0,3 mol) 4 ,6-dimetyl-salicylaldehyd i 200 ml etanol tilsettes dråpevis i en nitrogenatmosfære og under røring i løpet av 1/4 time en opp-løsning av 18,3 g kaliumhydroxyd i 150 ml etanol. Det danner seg herved et gult bunnfall av kaliumsaltet. Deretter tilsettes dråpevis 28,9 ml (33,3 g, 0,36 mol) kloraceton i løpet av 30 minutter og under røring, hvorved reaksjonstemperaturen stiger til 40°C. Reaksjonsblandingen røres ved 20°C i en nitrogenatmosfære ytterligere 19 timer. Deretter tilsettes 350 ml vann, og etylalkoholen avdampes under forminsket trykk. Resten ekstraheres tre ganger med kloroform, og de forente organiske faser vaskes 1 gang med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, og filtratet inndampes til en sirupslignende masse. Denne destilleres, hvorved man oppnår en hovedfraksjon med kokepunkt 120 - 135°C/l ,2 mm. Ved krystallisasjon fra petrolether oppnår man 25 ,8 g 2-acetyl-4,6-dimetyl-benzofuran med et smeltepunkt på 94 - 96°C.

Til en oppløsning av 25 g (0,133 mol) av det således erholdte 2-acetyl-4,6-dimetyl-benzofuran i 130 ml kloroform tilsettes dråpevis i løpet av 1/4 time og under røring 12,6 ml (0,17 mol) sulfurylklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter langsomt i løpet av 1/2 time til tilbakeløpstemperatur og holdes 2 1/2 time ved til-bakeløpstemperatur. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen og helles i 200 ml av en is-vann-blanding. Den organiske fase, som derved danner seg, skilles fra; den vandige fase ekstraheres to ganger med kloroform, og ekstraktene forenes med den organiske fase. De forente kloroformoppløsninger vaskes en gang med vann og tørkes over natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man oppnår 2-klor-acetyl-4,6-dimetyl-benzofuran i form av et rosa farget fast stoff. Ved krystallisasjon fra etanol oppnår man 24 ,9 g av produktet med et smeltepunkt på 121 - 124°C. 23 g (0,103 mol) av det således erholdte 2-klor-acetyl-4,6-dimetyl-benzofuran oppløses i 150 ml dioxan. Den erholdte oppløsning tilsettes 23 ml vann, hvorpå 2 ,45 g (0 ,06 mol) natriumborhydrid tilsettes porsjonsvis og under avkjøling med is i løpet av 1/2 time. Reaksjonsblandingen røres 2 3/4 time ved 20°C, hvorpå opp-løsningsmidlet avdampes ved 40°C under forminsket trykk. Avdampnings re sten tilsettes 250 ml vann, og den således erholdte blanding ekstraheres tre ganger med ether. De forente etheriske oppløsninger vaskes en gang med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man oppnår 23 ,5 g 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-4 ,6-dimetyl-benzofuran i form av en gulbrun farget olje.

Eksempel 6.

En oppløsning av 18,8 g (0,1 mol) 2-epoxyetyl-5 ,7-dimetyl-benzofuran og

11,8 g (0 ,2 mol) isopropylamin i 500 ml benzol tilsettes 10 dråper bortrifluoridetherat, hvorpå blandingen står til henstand 72 timer ved 20°C. Deretter inndampes blandingen til en sirupslignende masse, hvilken overføres til hydrokloridet. Herved inntrer ingen krystallisasjon. Oppløsningen av det således erholdte hydroklorid inndampes til en

sirupslignende masse, som oppløses i ether. Den etheriske oppløsning ekstraheres med vann, og de vandige ekstrakter innstilles alkalisk med 2-n natriumhydroxydopp-løsning og ekstraheres tre ganger med ether.Ekstraktene tørkes over vannfritt natriumsulfat, og den tørre oppløsning filtreres. Etter inndampning av filtratet oppnår man 14 g av en sirupslignende masse, som etter krystallisasjon fra etylacetat gir prismeformede krystaller. Ved omkrystallisasjon fra etylacetat oppnår man 3 ,7 g rent 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5 ,7-dimetyl-benzofuran med et smelte-

punkt på 99 - 100°C. Etter oppløsning av den frie base i etylacetat og behandling med etherisk saltsyre oppnår man det krystalline hydroklorid med et smeltepunkt på 160°C. Moderlutene av krystallisasjonen av de rå baser gir ved behandling med etherisk saltsyre 1,7 g av det isomere 2-(l-isopropylamino-2-hydroxy-etyl)-5 ,7-dimetyl-benzofuran-hydroklorid med et smeltepunkt på 197 - 198°C.

Det herved som utgangsmateriale anvendte 2-epoxy-etyl-5 ,7-dimetyl-benzofuran kan oppnås på følgende måte: En oppløsning av 303 g (2,02 mol) 3 ,5-dimetyl-salicylaldehyd i 1500 ml etanol tilsettes dråpevis i en nitrogenatmosfære i løpet av 1/4 time en oppløsning av 128,1 g kaliumhydroxyd i 1050 ml etanol. Denne blanding tilsettes deretter dråpevis 218,7 ml (251,5 g, 2 ,72 mol) kloraceton i løpet av 45 minutter, hvorved en svak oppvarmning av reaksjonsblandingen inntrer. Blandingen røres deretter ved 20° i en nitrogenatmosfære i 3 timer og står så til henstand ved 0°C i 48 timer. Det derved utfelte krystalline bunnfall filtreres fra og vaskes flere ganger med vann og tørkes. Ved krystallisasjon fra petrolether (kokeområde 60 - 80°C) oppnår man 126 g 2-acetyl-5 ,7-dimetyl-benzofuran med et smeltepunkt på 76 - 79°C . Ved konsentrasjon av moderlutene, destillasjon av resten (kokeområde 140 - 145°C/0,5 mm) og krystallisasjon av destillatet fra petrolether (kokeområde .60 - 80°C) oppnår man ytterligere 103 g av dette produkt. Totalutbytte av 2-acetyl-5 ,7-dimetyl-benzofuran er følgelig 229 g. En oppløsning av 200 g (1,06 mol) 2-acetyl-5 ,7-dimetyl-benzofuran i 1200 ml kloroform tilsettes dråpevis i løpet av 1/4 time og under røring 102 ml (170 g, 1,27 mol) sulfurylklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes så langsomt til tilbakeløps-temperatur og holdes 2 1/2 time ved tilbakeløpstemperaturen. Den avkjølte reaksjonsblandingen helles deretter i 2000 ml av en blanding av is og vann, og de to fasene, som danner seg, skilles. Den vandige fase ekstraheres to ganger med kloroform, og ekstraktet forenes med den organiske fasen. De forente kloroformoppløsninger vaskes og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, og filtratet inndampes. Den derved erholdte faste rest krystalliseres fra etanol, hvorved man oppnår 192 g 2-kloracetyl-5 ,7-dimetyl-benzofuran med smeltepunkt 97 - 107°C. 167 g (0,75 mol) av det således erholdte 2-kloracetyl-5 ,7-dimetyl-benzofuran oppløses i 750 ml dioxan. Den avkjølte oppløsning tilsettes 180 ml vann, hvorpå 17 ,5 g natriumborhydrid tilsettes porsjonsvis i løpet av 1 time under røring og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen røres 2 timer ved 20°C, hvorpå oppløsnings-midlet avdampes ved 40°C under forminsket trykk. Avdampningsresten tilsettes 750 ml vann, og den derved erholdte vandige oppløsning ekstraheres tre ganger med

, ether. Etheroppløsningen vaskes med vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og filtreres. Ved inndampning av filtratet oppnår man 190 g 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-5 ,7-dimetyl-benzofuran i form av en sirupslignende masse.

En oppløsning av 190 g av det således erholdte 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-5 ,7-dimetyl-benzofuran i 300 ml tørr benzol tilsettes i løpet av 1/2 time under avkjøling med is og under røring en suspensjon av 120 g pulverformig kaliumhydroxyd i 300 ml tørr benzol. Reaksjonsblandingen røres 2 1/2 time ved 0 - 10°C og helles deretter i 3000 ml av en is-vann-blanding. Det benzolskikt, som derved danner seg, skilles fra, og det vandige skikt ekstraheres med benzol. De forente benzoloppløsninger vaskes nøytrale fire ganger hver gang med 500 ml vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, og filtratet inndampes ved 40°C

under forminsket trykk på dampbad. Den ved destillasjonen erholdte hovedfraksjon (kokeområde 140°C/0,2 mm) gir 26,2 g 2-epoxy-etyl-5 ,7-dimetyl-benzofuran i form av en gul sirupslignende masse.

Eksempel 7.

En oppløsning av 11,0 g (0,05 mol) 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-6-metyl-benzofuran og 12 g (0 ,2 mol) isopropylamin i 50 ml etanol oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Den etter avdampning av oppløsningsmidlet og overskuddet av isopropylamin under forminsket trykk erholdte rest opptas i kloroform, og kloroformoppløs-ningen vaskes to ganger med fortynnet natronlut og en gang med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, oppløsningsmidlet avdampes , og den tilbakeblivende brune oljelignende substans oppløses i etanol. Etter tilsetning av etanolisk saltsyre til denne oppløsning oppnår man 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-6-metyl-benzofuran-hydroklorid. Ved krystallisasjon fra en blanding av etanol og ether oppnår man 2 ,0 g av dette produkt med et smeltepunkt på 182°C. Fra moderlutene oppnår man 1,6 g av det isomere 2-(l-isopropylamino-2-hydroxy-etyl)-6-metyl-benzofuran-hydroklorid med et smeltepunkt på 172 - 173°C.

Det herved som utgangsmateriale anvendte 2-{klor-l-hydroxy-etyl)-6-metyi-benzofuran kan oppnås på følgende måte: En oppløsning av 13 ,6 g (0 ,1 mol) 4-metyl-salicylaldehyd i 70 ml tørr etanol tilsettes i løpet av 10 minutter under røring en oppløsning av 6,2 g kaliumhydroxyd i 50 ml etanol. Til den herved dannede suspensjon av gult kaliumsalt tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter 9,6 g (0,1 mol) kloraceton. Etter 20 timers røring ved værelsetemperatur tilsettes 200 ml vann. Blandingen ekstraheres deretter tre ganger med kloroform, og de forente ekstrakter vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat, hvorpå man filtrerer den tørre oppløsning. Etter avdampning av oppløsnings-midlet destilleres den tilbakeblivende olje, hvorved man oppnår 10 ,0 g av en hovedfraksjon med et kokepunkt på 96 - 102°C/0 ,2 mm. Etter krystallisasjon fra etanol oppnår man derav hvite prismer av 2-acetyl-6-metyl-benzofuran med et smeltepunkt på 69 - 71°C .

En oppløsning av 8,71 g (0,05 mol) av det således erholdte 2-acetyl-6-metyl-benzofuran i 50 ml kloroform tilsettes dråpevis og under røring 8,1 g (0 ,06 mol) sulfurylklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter langsomt til tilbakeløps-temperatur og holdes i 2 1/2 time ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen helles denne i 100 ml av en is-vann-blanding, og de to fasene, som derved danner seg, skilles. Den vandige fase ekstraheres med kloroform to ganger, de forente organiske ekstrakter vaskes to ganger med en natriumcarbonat-oppløsning og en gang med vann, og tørkes deretter over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, kloroformen fjernes ved avdampning, og resten krystalliseres fra etanol, hvorved man oppnår 5,5 g av grå lysømtålige krystaller av 2-kloracetyl-6-metyl-benzofuran med smeltepunkt 114 - 115°C. En oppløsning av 10,43 g (0,05 mol) av det således erholdte 2-kloracetyl-6-metyl-benzofuran i en blanding av 40 ml dioxan og 10 ml vann tilsettes porsjonsvis i løpet av 1/2 time og under isavkjøling og røring 2 ,0 g (0,05 mol) natriumborhydrid. Blandingen røres ytterligere 3 timer og står deretter til henstand ved værelsetemperatur 20 timer. Deretter tilsettes 100 ml vann, og blandingen ekstraheres to ganger med ether. De forente ekstrakter vaskes først med vann og så med koksaltoppløsning og deretter tørkes den over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, og oppløs-ningsmidlet fjernes ved inndampning under forminsket trykk, hvorved man oppnår 11 g 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-6-metyl-benzofuran i form av en blass gul olje.

Eksempel 8.

En oppløsning av 28 g (0 ,126 mol) 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-6 ,7-dimetyl-benzofuran og 14,75 g (0,25 mol) isopropylamin i 60 ml etanol oppvarmes 60 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes reaksjonsoppløsningen til en sirupslignende masse, som oppløses i ether. Den således erholdte oppløsning behandles med 2-n natronlut og ekstraheres med ether. Etherekstraktet tørkes over natriumsulfat, filtreres og filtratet inndampes til en sirupslignende masse. Denne oppløses i en minst mulig mengde av metanol, og oppløsningen behandles med etherisk saltsyre og ether, hvorved man oppnår 5,4 g av et krystallint hydroklorid. Ved omkrystallisasjon oppnår man 2g 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran-hydroklorid med et smeltepunkt på 191 - 193°C. Den ved fortsatt krystallisasjon utfelte substans er forurenset med det isomere 2-(l-isopropylamino-2-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran-hydroklorid. Ved kromatografi på aluminiumoxyd oppnår man 0,6 g av denne forbindelse i ren tilstand med et smeltepunkt på 190 - 192°C.

Det herved som utgangsmateriale anvendte 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran kan oppnås på følgende måte: En oppløsning av 75 g (0,5 mol) 3 ,4-dimetylsalicylaldehyd i 350 ml etanol tilsettes dråpevis i løpet av 1/4 time under røring en oppløsning av 30 ,5 g kaliumhydroxyd i 250 ml etanol, hvorved et gult bunnfall av kaliumsalt danner seg. Deretter tilsettes i løpet av 45 minutter under røring 40 ,25 ml (46,25 g, 0,5 mol) kloraceton. Herved stiger temperaturen i blandingen fra 25°C til 40°C, det gule bunnfallet opp-løser seg og det danner seg et fint hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen røres ved 20° ytterligere 17 timer. Deretter tilsettes 600 ml vann, etylalkoholen avdampes under forminsket trykk, og resten ekstraheres tre ganger med kloroform. Kloroformekstraktene vaskes en gang med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, og filtratet inndampes. Inndampningsresten destilleres, hvorved man oppnår 19 g av et forløp med et kokepunkt på 95 - 110°C/0 ,7 mm og 42 g av en hovedfraksjon med et kokepunkt på 115 - 130°C/0,5 - 0,7 mm. Forløpet er forurenset med 3 ,4-dimetyl-salicylaldehyd. Begge fraksjonene krystalliseres fra petrolether (kokeområde 60 - 80°C) , hvorved man oppnår en totalmengde på 51,5 g 2-acetyl-6,7-dimetyl-benzofuran med et smeltepunkt på 94,5 - 96,5°C.

En oppløsning av 37 ,6 g (0 ,2 mol) av det således erholdte 2-acetyl-6 ,7-dimetyl-benzofuran i 200 ml kloroform tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter 19 ,4 ml (27 g, 0,24 mol) sulfurylklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i løpet av 1/2 time til tilbakeløpstemperatur og holdes ytterligere 2 1/2 time ved tilbakeløpstempera-turen. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen helles denne i 300 ml av en is-vann-blanding. De to faser, som danner seg, skilles fra. Den vandige fase ekstraheres to ganger med kloroform, og kloroformekstraktene forenes med den organiske fasen.

De forente kloroformoppløsninger vaskes to ganger med 2-n natriumcarbonatoppløs-ning og to ganger med vann og tørkes over natriumsulfat. Ved inndampning av den tørre oppløsning oppnår man 50 g rå 2-kloracetyl-6,7-dimetyl-benzofuran, som renses ved krystallisasjon fra etanol, hvorved man oppnår 43 ,5 g gulbrune nåler med et smeltepunkt på 105 - 109°C. 37 g (0,166 mol) av det således erholdte 2-kloracetyl-6 ,7-dimetyl-benzofuran oppløses i 200 ml dioxan. Den erholdte oppløsning avkjøles og tilsettes 40 ml vann. Deretter tilsettes porsjonsvis i løpet av 1/2 time under røring og avkjøling med is-vann 3,85 g (0,104 mol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen røres ved 20°C 2 timer, hvorpå dioxanet avdampes ved 40° under forminsket trykk. Avdampningsresten tilsettes 300 ml vann, og den således erholdte oppløsning ekstraheres tre ganger med ether. Den organiske fase vaskes en gang med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering av oppløsningen og inndampning av filtratet oppnår man 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran i form av en gul sirupslignende masse.

Eksempel 9.

En oppløsning av 4 g 2-epoxyetyl-6,7-dimetyl-benzofuran og 3 g isopropylamin i 20 ml benzol tilsettes 10 dråper bortrifluoridetherat, hvorpå blandingen står til henstand 94 timer ved 20°C. Deretter inndampes blandingen til en sirupslignende masse, hvilken underkastes en to ganger codestillasjon med metanol og oppløses deretter i en liten mengde metanol. Den metanoliske oppløsning behandles med etherisk saltsyre og ether, hvorved man oppnår 3 ,1 g av et krystallint hydroklorid med smeltepunkt 175 - 180°C, som består av det ønskede 2-(2-isopropylamin-1-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran- hydroklorid. Ved omkrystallisasjon fra en blanding av metanol og ether oppnår man 1«,65 g av det rene produkt med et smeltepunkt på 187 - 189 ,5°C.

Det herved som utgangsmaterial anvendte 2-epoxyetyl-6,7-dimetyl-benzofuran kan oppnås på følgende måte: En suspensjon av 17 ,5 g pulverformig kaliumhydroxyd i 50 ml benzol tilsettes under røring og iskjøling i løpet av 1/2 time en oppløsning av 13 ,5 g (0 ,603 mol) 2-(2-klor-1-hydroxy-etyl)-6 ,7-dimetyl-benzofuran i 50 ml benzol. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 3 timer, hvorved temperaturen holdes mellom 0° og 5°C. Det etter filtrering gjennom kiselgur erholdte filtrat vaskes nøytralt med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, og filtratet inndampes. Ved destillasjon av inndampningsresten oppnår man 4 g 2-epoxyety 1-6,7-dimetyl-benzofuran i form av en gul olje med et kokepunkt på 110 - 115°C/0,5 mm.

Eksempel 10.

5 ,44 g 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran oppløses i etanol. Reaksjonskaret spyles med nitrogen og det tilsettes 0 ,5 g av en 5%'ig palladium-kullkatalysator, hvorpå blandingen hydreres ved værelsetemperatur og normaltrykk. Etter et hydrogenforbruk, som er ca. 5% større enn den teoretisk nødvendige hydrogenmengde, filtreres katalysatoren fra, filtratet inndampes , og inndampningsresten behandles med bromhydrogensyre, hvorved man oppnår 2- (2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-6 ,7-dimetyl-benzofuran i form av dets hydrobromid. Den ved tilsetning av vann erholdte suspensjon innstilles basisk ved hjelp av fast natriumcarbonat. Den basiske blanding ekstraheres tre ganger med ether, og ekstraktene vaskes en gang med vann og tørkes over natriumsulfat. Den tørre oppløs-ning filtreres og inndampes, hvorved man oppnår rå 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran. Etter omkrystallisasjon fra petrolether (kokeområde 60 - 80°C) oppnår man 3,5 g av den rene substans med et smeltepunkt på 107 ,5 - 109°C.

Det herved som utgangsmateriale anvendte 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy7-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran kan oppnås på følgende måte: Det suspenderes 22,9 g (0,1 mol) 5-brom-3,4-dimetyl-salicylaldehyd i 100ml etanol, hvorpå den således erholdte suspensjon tilsettes en oppløsning av 6,1 g (0,1 mol) kaliumhydroxyd i 75 ml etanol dråpevis og under røring i løpet av 1/4 time. Deretter oppløser i begynnelsen 5-brom-3 ,4-dimetyl-salicylaldehyd seg, men faller senere ut igjen i form av dets kaliumsalt. Det tilsettes nå dråpevis 8,5 ml kloraceton og under røring i løpet av 1/4 time. Herved stiger temperaturen til ca. 42°C. Man fortsetter røringen ytterligere 2 timer, og avdamper deretter oppløsningsmidlet under forminsket trykk. Etter tilsetning av vann til inndampningsresten ekstraheres blandingen tre ganger med kloroform. De forente ekstrakter vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, og filtratet inndampes. Ved krystallisasjon av inndampningsresten fra etanol oppnår man 16 g 2-acetyl-5-brom-6,7-dimetyl-benzofuran i form av krystaller med et smeltepunkt på 137,5 - 139,5°C.

En oppløsning av 13,36 g (0,05 mol) 2-acetyl-5-brom-6,7-dimetyl-benzofuran i 75 ml kloroform tilsettes i løpet av 10 minutter under røring 4,3 ml sulfurylklorid. Blandingen oppvarmes langsomt i løpet av 1/2 time til koking og holdes så

i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling av blandingen helles denne i en vann-is-blanding og ekstraheres tre ganger med kloroform. De forente ekstrakter vaskes en gang med 2-n natriumcarbonatoppløsning og en gang med vann og tørkes over natriumsulfat. Den etter avdampning av oppløsningsmidlet tilbakeblivende inndampningsrest krystalliseres fra en blanding av etanol og metanol, hvorved man oppnår 9,2 g 2-kloracetyl-5-brom-6,7-dimetyl-benzofuran med smeltepunkt 135 - 140°C. Ved omkrystallisasjon fra etanol oppnår man 7 g av et produkt med et smeltepunkt

på 141 - 144°C. Ved gjentatt klorering under anvendelse av 60,12 g 2-acetyl-5-brom-6 ,7-dimetyl-benzofuran oppnår man en første krystallmengde på 43 g 2-kloracetyl-5-brom-6,7-dimetyl-benzofuran med et smeltepunkt på 139 - 143°C. 42 ,2 g (0 ,143 mol) av det på denne måte erholdte 2-kloracetyl-5-brom-6,7-dimetyl-benzofuran suspenderes i en blanding på 210 ml dioxan og 35 ml vann, hvorpå suspensjonen avkjøles til 0°C. Deretter tilsettes porsjonsvis 3 ,99 g (0 ,072 mol pluss 25%) natriumborhydrid i løpet av 1/2 time ved en temperatur på 0 - 5°C, og blandingen røres så i 3 timer ved 20°C. Den etter avdampning av oppløsningsmidlet under forminsket trykk erholdte rest behandles med vann og ekstraheres tre ganger med ether. De forente ekstrakter vaskes en gang med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man oppnår en gullig brun substans, hvilken etter krystallisasjon fra en blanding av benzol og petrolether gir 35,3 g 5-brom-2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran i form av fargeløse nåler med et smeltepunkt på 100 - 102°C.

En oppløsning av 27,27 g (0,09 mol) 5-brom-2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran og 47 ml (0,54 mol) isopropylamin i 180 ml isopropanol oppvarmes under tilbakeløp 24 timer. Deretter avdampes isopropanol en og det overskytende isopropylamin under forminsket trykk, og den faste rest rystes med et overskudd av vandig 2-n natriumcarbonatoppløsning og filtreres. Filterresten vaskes med vann og filtreres igjen, vaskes deretter ennå en gang med vann og filtreres nok en gang og krystalliseres deretter fra etanol, hvorved man oppnår 16,6 g 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran med et smeltepunkt på

135 - 138°C.

Eksempel 11.

Det suspenderes 2 g (0,0061 mol) 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran i 26 ml av en 1,5%'ig metanolisk oppløsning av kaliumhydroxyd. Reaksjonskaret spyles med nitrogen, hvorpå 0,2 g av en 5%'ig palladium-kullkatalysator tilsettes, og blandingen hydreres ved værelsetemperatur og normaltrykk. Hydrogenforbruket er ca. 4% større enn den teoretiske nødvendige hydrogenmengde og minskes raskt etter opptagelse av en mol-ekvivalent hydrogen. Det etter avfiltrering av katalysatoren erholdte filtrat inndampes til tørrhet. Etter tilsetning av vann ekstraheres blandingen tre ganger med benzol, ekstraktene vaskes en gang med 2-n natriumcarbonatoppløsning og en gang med vann og tørkes over natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, inndampes til tørrhet, og inndampningsresten krystalliseres fra petrolether (kokeområde 60 - 80°C) , hvorved man oppnår 1,3 g 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran i form av nåler med et smeltepunkt på 107 - 108°C.

Eksempel 12.

Det oppløses 8,52 g 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-benzofuran-hydroklorid (oppnådd ved behandling av den etter en av eksemplene 10 og 11 oppnådd base) i 200 ml metanol. Reaksjonskaret spyles med nitrogen, hvorpå 2 g av en 5%'ig palladium-kullkatalysator tilsettes. Blandingen hydreres ved 20°C og normaltrykk, hvorved etter 24 timer ennå en gang tilsettes 1 g av katalysatoren for å utføre en fullstendig hydrering. Totalhydrogenforbruket utgjør ca. 740 ml (teoretisk forbruk 750 ml). Det etter fjerning av katalysatoren erholdte filtrat inndampes til tørrhet, og inndampningsresten krystalliseres fra en blanding av metanol og ether, hvorved man oppnår 4,9 g av et av racematene av 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-6,7-dimetyl-2 ,3-dihydrobenzofuran (betegnet som racemat A) i form av dets hydroklorid med et smeltepunkt på 174°C (mykningspunkt ved 150°C). Etter to omkrystallisasjoner fra etanol oppnår man 2,2 g av hydrokloridet med et smeltepunkt på 179 - 181,5°C.

Moderlutene ifølge den første krystallisasjon inndampes til en sirupslignende masse, hvilken innstilles alkalisk og ekstraheres med ether. Ekstraktet inndampes på ny til en sirupslignende masse, som krystalliseres fra petrolether (kokeområde 60 - 80°C) , hvorved man oppnår 0,6 g av det andre racemat av 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-6 ,7-dimetyl-2 ,3-dihydro-benzofuran ( racemat B) i form av krystaller med et smeltepunkt på 67 - 71°C.

Eksempel 13.

1,75 g (0,005 mol) 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-7-metyl-benzofuran-hydroklorid oppløses i 50 ml etanol og hydreres ved værelsetemperatur og normaltrykk i nærvær av 0,1 g av en 5%'ig palladium-kullkatalysator. Etter at ca.

5% mer hydrogen er forbrukt som tilsvarer den teoretiske nødvendige hydrogenmengde, synker hurtigheten av hydrogenopptagelsen betraktelig. Katalysatoren filtreres nå fra, og filtratet inndampes til tørrhet. Den etter opptagelsen av inndampningsresten i vann erholdte oppløsning innstilles alkalisk og ekstraheres to ganger med ether. Etherekstraktene vaskes med vann og saltoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres og inndampes, hvorved man oppnår 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-7-metyl-benzofuran i form av hvite krystaller, hvilke etter omkrystallisasjon fra petrolether (kokeområde 60 - 80°C) gir 1,1 g hvite nåler med et smeltepunkt på 90 - 92°C. Ved tynnskiktskromatografi kan det fastslås at det dreier seg om ved produktet en eneste substans, hvis struktur kan bekreftes gjennom kjerneresonansspektroskopi. Ved oppløsning av den frie base i etanol og behandling av oppløsningen med etherisk saltsyre, oppnår man hydrokloridet. Dette omkrystalliseres fra en blanding av metanol og ether, hvorved man oppnår hvite mikrokrystaller av 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-7-metyl-benzofuran-hydroklorid med et smeltepunkt på 162 - 163°C.

På samme måte kan også 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-7-metyl-benzofuranet i form av den frie base hydreres til 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl) - 7- metyl-benzofuran.

Det herved som utgangsmateriale envendte 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-7-metyl-benzofuran henholdsvis dets hydroklorid kan oppnås på følgende måte: En oppløsning av 10,8 g (0,05 mol) 5-brom-3-metyl-salicylaldehyd i 100 ml etanol tilsettes dråpevis og under røring ved værelsetemperatur i løpet av 10 minutter en oppløsning av 3 ,1 g (0 ,05 mol) kaliumhydroxyd i 30 ml etanol. Til den således erholdte gule oppløsning tilsettes dråpevis 4,8 g kloraceton i løpet av l/4 time. Blandingen røres ved værelsetemperatur 20 timer og helles deretter i 50 ml vann og ekstraheres to ganger med kloroform. De forente ekstrakter vaskes med fortynnet natronlut og med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter avdampning av oppløs-ningsmidlet oppnår man et gult fast stoff, hvilket omkrystalliseres fra etanol, hvorved oppnås 9 ,3 g 2-acetyl-5-brom-7-metyl-benzofuran i form av fine gule nåler med et smeltepunkt på 122 - 123°C . En oppløsning av 7 ,6 g (0 ,03 mol) 2-acetyl-5-brom-7-metyl-benzofuran i 30 ml kloroform tilsettes dråpevis under røring i løpet av 10 minutter 4,9 g sulfurylklorid. Blandingen oppvarmes 3 timer under tilbakeløp, av-kjøles derpå og helles på is. De to fasene, som derved danner seg, skilles, og den vandige fase ekstraheres med kloroform. Ekstraktet forenes med den organiske fase, vaskes med 2-n natriumcarbonatoppløsning og deretter med vann og tørkes over natriumsulfat. Den tørre oppløsning filtreres, og filtratet inndampes under forminsket trykk. Den faste inndampningsrest krystalliseres fra etanol, hvorved man oppnår 7,1 g 2-kloracetyl-5-brom-7-metyl-benzofuran i form av fine gule nåler med et smeltepunkt på 134 - 137°C.

14,4 g (0,05 mol) 2-kloracetyl-5-brom-7-metyl-benzofuran oppløses i en blanding av 100 ml dioxan og 20 ml vann, og den således erholdte oppløsning avkjøles til 0°C. Deretter tilsettes porsjonsvis 1,2 g natriumborhydrid i løpet av 1/2 time, og blandingen røres ved værelsetemperatur 2 timer. Den etter avdampning av dioxan under forminsket trykk tilbakeblivende rest fortynnes med 200 ml vann og ekstraheres to ganger med ether. De forente ekstrakter vaskes med vann og salt-oppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter avdampning av oppløsningsmidlet oppnår man rå 5-brom-2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-7-metyl-benzofuran i nesten kvan-titativt utbytte i form av en blass gul olje.

Det således erholdte rå 5-brom-2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-7-metyl-benzofuran (0,05 mol) oppvarmes sammen med 12 g (0,2 mol) isopropylamin i 50 ml etanol 24 timer under tilbakeløp. Den etter avdampning av oppløsningsmidlet og det overskytende isopropylamin under forminsket trykk erholdte faste rest fordeles mellom ether og fortynnet saltsyre. Den vandige sure fase vaskes med ether, innstilles alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres tre ganger med ether. De forente ekstrakter vaskes med vann og saltoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter avdampning av oppløsningsmidlet oppnår man et brunt fast stoff, hvilket omkrystalliseres fra petrolether (kokeområde 60 - 80°C) , hvorved man oppnår 9 ,0 g 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-7-metyl-benzofuran i form av gulbrune krystaller med et smeltepunkt på 120 - 130°C. Ved tynnskiktskromatografi kan det fastslås at det dreier seg herved om et ensartet produkt, hvis struktur kan bekreftes ved kjerneresonansspektroskopi. Det fra denne base ved behandling med saltsyre erholdte 5-brom- 2- (2-isopropylamino-1-hydroxy- etyl) -7-metyl-benzofuran- hydroklorid smelter etter omkrystallisasjon fra en blanding av etanol og ether ved 158 - 159°C.

Eksempel 14.

7-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5- metyl-benzofuran henholdsvis dets hydroklorid (fremstilt ved reaksjon av 2-kloracetyl-7-brom-5-metyl-benzofuran og omsetning av det erholdte 7-brom-2- (2-klor- 1-hydroxy-etyl)-5-metyl-benzofuran med isopropylamin) overføres ved hydrering analogt de i eksempel 13 inneholdende

angivelser til 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5-metyl-benzofuranet, som oppnås i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 111 - 112°C (etter krystallisasjon fra petrolether). Det tilsvarende hydroklorid danner hvite krystaller med et smeltepunkt på 174 - 176°C (etter krystallisasjon fra en blanding av etanol og ether).

Eksempel 15.

5 ,7-dibrom-2-(2-isopropylamino-1-hydroxy-etyl)-4-metyl-benzofuran (oppnådd ved reduksjon av 2-kloracetyl-5 ,7-dibrom-4-metyl-benzofuran og omsetning av det derved erholdte 5 ,7-dibrom-2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-4-metyl-benzofuran med isopropylamin) hydreres analogt de i eksempel 13 inneholdende angivelser, hvorved begge bromatomene avspaltes i lik masse og hvorved etter forbruket av den teoretiske nødvendige hydrogenmengde synker hurtigheten av hydrogenopptagelsen. Man oppnår herved 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-4-metyl-benzofuranet i form av kremfargede krystaller med et smeltepunkt på 81 - 82°C. Ved behandling av denne base med etherisk saltsyre oppnås 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-4-metyl-benzofuran-hydroklorid, hvilket etter omkrystallisasjon fra en blanding av etanol og ether smelter ved 146 - 148°C.

Eksempel 16.

5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-7-etyl-benzofuran (oppnådd ved reduksjon av 2-kloracetyl-5-brom-7-etyl-benzofuran og omsetning av det derved erholdte 5-brom-2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-7-etyl-benzofuran med isopropylamin) hydreres analogt de i eksempel 13 inneholdende angivelser til 2-(2-isopropylamino-1-hydroxy-etyl)-7-etyl-benzofuran, hvilket faller ut i form av en olje. Ved behandling av denne base med saltsyre oppnår man det tilsvarende hydroklorid, hvilket etter krystallisasjon fra en blanding av etanol og ether faller ut i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 113: - 114°C.

Eksempel 17.

2 ,95 g 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-7-allyl-benzofuran-hydroklorid (oppnådd ved reduksjon av 2-kloracetyl-7-allyl-benzofuran og omsetning av det derved erholdte 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-7-allyl-benzofuran med isopropylamin og omdannelse av den erholdte base til hydrokloridet) hydreres i 20 ml metanol i nærvær av 0,5 g av en 5%'ig palladium-kullkatalysator. Etter raskt inntruffet opptagelse av 242 ml hydrogen ( i løpet av 10 minutter) avbrytes hydreringen. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inndampes, hvorved man oppnår 2 ,1 g 2-(2-isopropylamino-1-hydroxy-etyl)-7-propyl-benzofuran-hydroklorid, hvilket etter omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og ether faller ut i form av et hvitt krystallint pulver med et smeltepunkt på 83 - 85°C.

Eksempel 18.

En oppløsning av 2,73 g (0,01 mol) 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5-metyl-7-allyl-benzofuran (oppnådd ved reduksjon av 2-kloracetyl-5-metyl-7-allyl-benzofuran og omsetning av det derved dannede 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-5-metyl-7-all yl-benzofuran med isopropylamin) i 40 ml etanol hydreres ved værelsetemperatur og normaltrykk i nærvær av 0,2 g av en 5%'ig palladium-kullkatalysator. Etter 10 minutter er den hydrogenmengden, som er nødvendig for hydreringen av dobbelt-bindingen av allylgruppen, opptatt, og det finner sted i de neste 15 minutter ingen ytterligere hydrogenopptagelse. Katalysatoren filtreres nå fra og vaskes med etanol. Det med vaskevæske forente filtrat tilsettes under avkjøling med etherisk saltsyre, hvoretter blandingen tilsettes tørr ether. Den etter inndampning erholdte viskøse olje oppløses i et minst mulig volum av etylacetat, og oppløsningen tilsettes tørr ether og avkjøles til 0°C. Man oppnår herved 2 ,6 g 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5-metyl-7-propyl-benzofuran-hydroklorid i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 108 - 109°C.

Eksempel 19.

0 ,25 g (0 ,000744 mol) 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5 ,7-diallyl-benzofuran-hydroklorid (oppnådd ved reduksjon av 2-kloracetyl-5 ,7-diallyl-benzofuran, omsetning av det derved dannede 2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-5 ,7-diallyl-benzofuran med isopropylamin og omdannelse av den derved erholdte base til hydrokloridet) oppløses i 15 ml metanol. Reaksjonskaret, som inneholder oppløsningen, spyles med nitrogen, hvorpå 0,05 g av en 5%'ig palladium-kullkatalysator tilsettes. Nå hydreres blandingen ved 20°C og normaltrykk, hvorved den teoretiske hydrogenmengde opptas 1 løpet av 5 minutter. Det etter avfiltrering av katalysatoren erholdte filtrat inndampes til en sirupslignende masse. Denne destilleres sammen med etylacetat, og destillatet krystalliseres fra etylacetat, hvorved man oppnår 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-etyl)-5 ,7-dipropyl-benzofuran-hydroklorid i form av fargeløse prismer med et smeltepunkt på 115 - 116°C.

Eksempel 20.

4,8 g 5-brom-2-(2-tert.butylamino-l-hydroxy-etyl)-7-etyl-benzofuran hydreres ved værelsetemperatur og normaltrykk med 0,3 g 5% palladium-kullkatalysator i 50 ml etanol. Etter opptagelsen av en ekvivalent hydrogen, filtreres katalysatoren fra, filtratet inndampes til tørrhet, resten gjøres basisk og ekstraheres to ganger med ether. Etherekstraktene forenes og opparbeides på vanlig måte for å gi 2-(2-tert. butylamino-l-hydroxy-etyl)-7-etyl-benzofuran i form av en olje. Denne omdannes til 2 ,9 g av det krystalline hydroklorid med smeltepunkt 145 - 146°C (fra en blanding av etanol og ether)

5-brom-2-(2-tert.butylamino-1-hydroxy-etyl)-7-etyl-benzofuran anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: 16,0 g 5-brom-2-(2-klor-l-hydroxy-etyl)-7-etyl-benzofuran oppvarmes ved 100°C i en lukket autoklav i 24 timer med 37,0 g tert.butylamin. Blandingen avkjøles, aminoverskuddet avdampes, resten opptas i fortynnet saltsyre og vaskes to ganger med ether. Den vandige oppløsning gjøres basisk med fortynnet natriumhydroxydoppløs-ning og ekstraheres to ganger med ether. Etherekstraktene forenes, vaskes med vann og natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes for å gi en fast rest. Krystallisasjon av denne rest fra petrolether (kokeområde 60 - 80°C) gir 4,7 g 5-brom-2-(2-tert.butylamino-l-hydroxy-etyl)-7-etyl-benzofuran som brun-gul-f argede krystaller med smeltepunkt 101 - 103°C. Denne base omdannes i overensstemmelse med konvensjonell teknikk til dets hydroklorid,

som fikk form av kremfargede krystaller med smeltepunkt 188 - 190°C (fra en blanding av etanol og ether) .

Eksempel 21.

På ifølge eksempel 1 og 2 analog måte kan ved å gå ut fra 2-(2-klor-l-hydroksy-etyl)-7-etyl-benzofuran eller fra 2-epoksyetyl-7-etyl-benzofuran og isopropylamin 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-7-etyl-benzofuran oppnås. Hydrokloridet av denne forbindelse smelter ved 113 - 114°C.

Claims

1.. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzofuranderivater med den generelle formel

hvor R og Z er lavere alkylgrupper, n verdien 1, 2 eller 3 , og den prikkede linje en fakultativ binding, og av deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor Z og n har foran angitte betydning og X betyr et klor- eller bromatom, eller et epoxyd med den generelle formel