NO119272B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk aktive penicillinforbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye farmakologisk aktive halvsyntetiske penicilliner, som fremstilles ved at man går ut fra 6-amino-penicillansyre som har formelen:

respektive ikke-giftige salter av denne.

De forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, representeres ved den folgende formel:

hvor X er alkylengruppe med 1-3 C-atomer, og salter derav, inkludert ikke-giftige metallsalter, som f.eks. natrium-, kalium-, aluminium-, ammonium- og substituerte ammoniumsalter, som er oppnådd ved reaksjon med slike aminer som vanlig benyttes i forbindelse med penicilliner, f.eks. prokain, dibenzylamin og N,N'-dibenzyletylenamin.

Foreliggende fremgangsmåte, som er en i og for seg kjent standard-fremgangsmåte, er kjennetegnet ved at 6-aminopenicillansyre eller et salt derav omsettes med et a-f enyl-to-karbobenzoksyaminosyre-derivat med formelen:

hvor X har den ovennevnte betydning, i nærvær av et tertiært amin, hvoretter, karbobenzoksygruppen avspaltes ved katalytisk hydrogenering og en erholdt fri syre omsettes eventuelt med en base til det tilsvarende salt. De dannede forbindelser inneholder et asymmetrisk karbon-atom, og de tilsvarende diastereoisomere kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter. Fksempelvis kan de optisk aktive former av (3-amino-ot-fenyletylpenicillin fremstilles av racemisk a-fenyl-(3-karbobenzoksy-aminopropionsyrer, som er blitt fremstilt av den racemiske blanding via dennes salt * n* 4 optisk aktive baser, som f.eks. kinin, cinkonin, stryknin og morfin.

Den folgende tabell angir den minste inhibitoriske konsentra-sjon i<y>/ml in vitro av noen av de nye penicilliner like overfor en del patogene mikroorganismer.

Britisk patent nr. 873 049 beskriver penicilliner som har en kjemisk struktur som ligner forbindelsen fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse, men hvori aminogruppen i 6-aminopenicillansyren er bundet til et oc-aminosyreacylradikal.

Det er blitt funnet at penicillinene som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse, har en overlegen virkning i forhold til slike som er beskrevet i det nevnte britiske patent, hvilket fremgår av folgende tabell.

De nye penicilliner har stor motstandsevne både mot syrer og mot penase. Stabiliteten av noen av de nye penicilliner i saltsyre fpH = l) sammenlignet med fenoksymetylpenicillin, som er kjent som et av de penicilliner som er minst folsomt for sure media, er vist i den folgende tabell. Prosentmengden av ikke-nedbygget penicillin til for-skjellige tider er angitt i tabellen.

De folgende eksempler belyser oppfinnelsens fremgangsmåte nærmere.

Eksempel 1

Til 82.5 g |3-amino-a-fenylpropionsyre i 200 ml 10%-ig NaOH setter man dråpevis ved 15°C<p>g under omroring 98 g benzylklorkarbo-nat. Omroringen fortsettes i 1.5 timer ved romtemperatur. Oppløs-ningen ekstraheres med dietyleter, og det vandige lag surgjores med 50%-ig svovelsyre til kongorod reaksjon. Den oljeaktige utfelling ekstraheres med dietyleter, ekstraktene vaskes med vann, torkes og inndampes, hvorved man får 140 g N-karbobenzoksy-P-amino-a-fenylpropionsyre, med smeltepunkt 124°-127°C.

Til 155 g kinin i 700 ml 90%-ig etylalkohol settes det en varm opplosning av 140 g N-karbobenzoksy-Ø-amino-cc-fenylpropionsyre i 500 ml etylalkohol. Blandingen avkjoles og utfellingen filtreres fra. Utbyttet er 13 g og dets smeltepunkt 176°-177°C, og dets /oc/D= -125°f0.2 io i etylalkohol). Kininsaltet suspenderes i 1 liter vann, og blandingen gjores sur med 10%-ig HC1, og ekstraheres med dietyleter. De forenede ekstrakter vaskes med vann, torkes over NagSO^, og inndampes, hvorved man får 55 g (-)-N-karbobenzoksy-(3-amino-a-fenylpropionsyre, som har smeltepunkt 99°-100°C og /a/^ = -93°( 1% etylalkohol) .

Til en blanding av 52 g (-)-N-karbobenzoksy-P-amino-a-fenylpropionsyre, 1300 ml vannfri aceton og 27 ml vannfritt trietylamin, som er kjolt til 0°C, tilsettes det dråpevis og under omroring 18.5 ml etylklorkarbonat. Blandingen omrores grundig i 10 minutter etter avslutningen av tilsetningsoperasjonen, hvoretter blandingen avkjoles til -5°C og behandles porsjonsvis med 37-566-aminopenicillansyre i 1000 ml 4%-ig natriumbikarbonat, mens temperaturen holdes under 0°C.

Omroringen fortsettes i.30 minutter ved romtemperatur.

Blandingen ekstraheres med dietyleter, deretter reguleres dens pH til 2 med fortynnet saltsyre og den ekstraheres igjen med dietyleter. Eterekstraktene vaskes med vann og pH-verdien reguleres til 6.2 ved hjelp av NaHCO^. Opplosningen av natriumsaltet av (-)-N-karbobenzoksy-P-amino-a-fenyletylpenicillin settes til en suspen-sjon av vandig Pd/CaCO^, som på forhånd er blitt mettet med hydrogen, og blandingen rystes i 1 time. Blandingen blir filtrert, regulert til pH = 2 og ekstrahert med dietyleter, det vandige lags pH reguleres til 4»6°g det inndampes i vakuum til et lite volum, og fryses. Utbyttet blir 40 g (-)-P-amino-oc-fenyletylpenicillin, som smelter ved 225°-230°C funder spaltning) og har / a/* ° =-203.°

Eksemgel_2_-_2_

Ved samme arbeidsmåte som i eksempel 1 ble det fremstilt: a-fenyl-Y-aminopropylpenicillin, smeltepunkt 193°-195°0. a-fenyl-6-aminobutylpenicillin, smeltepunkt l80°-l85°G.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk aktive penicilliner som har formelen:

   hvor X er en alkylengruppe med 1-3 karbonatomer, samt ikke-giftige salter av disse,karakterisert vedat 6-aminopenicillansyre eller et salt derav omsettes med et a-fenyl-C»-karbobenzok-syaminosyrederivat med formelen:

   hvor X har den ovennevnte betydning, i nærvær av et tertiært amin, hvoretter karbobenzoksygruppen avspaltes ved katalytisk hydrogenering og en erholdt fri syre omsettes eventuelt med en base til det tilsvarende salt.