NO117986B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO117986B NO117986B NO65160376A NO16037665A NO117986B NO 117986 B NO117986 B NO 117986B NO 65160376 A NO65160376 A NO 65160376A NO 16037665 A NO16037665 A NO 16037665A NO 117986 B NO117986 B NO 117986B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dried
- freeze
- drying
- dextran
- vaccine
- Prior art date
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 27
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 26
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 26
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187759 Streptomyces albus Species 0.000 description 1
- 241000187392 Streptomyces griseus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001212 bacterial vaccine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006619 dextran medium Substances 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- VMOXILJFUFEZJL-UHFFFAOYSA-M sodium;ethylmercury;2-sulfanylbenzoate Chemical compound [Na+].CC[Hg].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1S VMOXILJFUFEZJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
- H03D—DEMODULATION OR TRANSFERENCE OF MODULATION FROM ONE CARRIER TO ANOTHER
- H03D1/00—Demodulation of amplitude-modulated oscillations
- H03D1/22—Homodyne or synchrodyne circuits
- H03D1/2281—Homodyne or synchrodyne circuits using a phase locked loop
-
- H—ELECTRICITY
- H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
- H03C—MODULATION
- H03C3/00—Angle modulation
- H03C3/02—Details
- H03C3/06—Means for changing frequency deviation
-
- H—ELECTRICITY
- H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
- H03D—DEMODULATION OR TRANSFERENCE OF MODULATION FROM ONE CARRIER TO ANOTHER
- H03D1/00—Demodulation of amplitude-modulated oscillations
- H03D1/22—Homodyne or synchrodyne circuits
-
- H—ELECTRICITY
- H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
- H03D—DEMODULATION OR TRANSFERENCE OF MODULATION FROM ONE CARRIER TO ANOTHER
- H03D3/00—Demodulation of angle-, frequency- or phase- modulated oscillations
- H03D3/001—Details of arrangements applicable to more than one type of frequency demodulator
- H03D3/003—Arrangements for reducing frequency deviation, e.g. by negative frequency feedback
- H03D3/004—Arrangements for reducing frequency deviation, e.g. by negative frequency feedback wherein the demodulated signal is used for controlling an oscillator, e.g. the local oscillator
-
- H—ELECTRICITY
- H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
- H03D—DEMODULATION OR TRANSFERENCE OF MODULATION FROM ONE CARRIER TO ANOTHER
- H03D5/00—Circuits for demodulating amplitude-modulated or angle-modulated oscillations at will
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04B—TRANSMISSION
- H04B15/00—Suppression or limitation of noise or interference
- H04B15/02—Reducing interference from electric apparatus by means located at or near the interfering apparatus
- H04B15/04—Reducing interference from electric apparatus by means located at or near the interfering apparatus the interference being caused by substantially sinusoidal oscillations, e.g. in a receiver or in a tape-recorder
- H04B15/06—Reducing interference from electric apparatus by means located at or near the interfering apparatus the interference being caused by substantially sinusoidal oscillations, e.g. in a receiver or in a tape-recorder by local oscillators of receivers
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/44—Receiver circuitry for the reception of television signals according to analogue transmission standards
- H04N5/50—Tuning indicators; Automatic tuning control
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
- Superheterodyne Receivers (AREA)
- Digital Transmission Methods That Use Modulated Carrier Waves (AREA)
- Television Systems (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Television Receiver Circuits (AREA)
- Stabilization Of Oscillater, Synchronisation, Frequency Synthesizers (AREA)
- Amplitude Modulation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Fremgangsmåte til frysetørring av ømfindtlige materialer.
Denne oppfinnelse vedrører frysetør-ring av ømfintlige materialer, særlig biologiske produkter.
Tørringen av mange sådanne materialer kan fremby vanskeligheter hvor
materialets natur er slik at det ødelegges eller skades ved vanlige tørreoperasjoner. I sådanne tilfelle kan man ofte anvende frysetørring da dette er en metode som i meget liten grad forårsaker skade på det materiale som man skal tørre. Fremgangs-måten omfatter frysning av det materiale som skal,tørres. Dette materiale kan være en oppløsning, en suspensjon eller et fuk-tik produkt. Etter frysningen sublimeres isen lirekte i vakuum.
Uttrykket «ømfintlige materialer» brukes her særlig om ømfintlige biologiske stoffer som f. eks. levende eller drepte organismer (f. eks. bakterier eller virus) enzymer, hormoner, ekstrakter av organer og lignende.
Eksempler på preparater som medfø-rer vanskeligheter ved tørringen er vaksiner. Således har man i forbindelse med vaksinering med Calmette og Guerin basiller (B. C. G. vaksinering) det problem å skaffe en vaksine sdm inneholder et tilstrekkelig stort antall levedyktige organismer på det tidspunkt vaksineringen skal foretas. Hittil har man for det meste utført vaksineringen med vandige suspensjoner av sådanne basiller, men slike suspensjoner må på grunn av hurtig tap av levedyktigheten kasseres etter omtrent åt-te uker. Eksport av vaksinesuspensjoner har således bare begrensede muligheter og fordelingen til klinikker og leger må fore-gå raskt. En annen alvorlig mangel ved vaksinen er at preparatet må innsprøytes før dets effektivitet, levedyktighetsgrad og frihet for forurensninger kan fastslås. Lignende vanskeligheter er vel kjent i forbindelse med andre biologiske produkter.
Anvendelse av frysetørring har ofte vært foreslått for å minske de vanskeligheter som er nevnt i forbindelse med B. C. G. vaksine, og der er herved oppnådd fordeler forutsatt at frysetørringen er ut-ført omhyggelig. Således viser det seg, 1. eks. ved frysetørring av vaksiner inneholdende levedyktige organismer, f. eks. B. C. G. vaksine, at den prosentvise del av bak-teriene som overlever frysetørringen har for en stor del vært avhengig av arten av det medWrn i hvilket bakteriecellene er suspendert for tørring. Hva angår B. C. G. vaksine har man tidligere foreslått f. eks. å frysetørre organismene i hesteserum, ge-latinoppløsning, glukoseoppløsning, lakto-seoppløsning, denaturert gelatinsuspensjon og i oppløsninger av andre stoffer som f. eks. gummi acacia og melk. I forsknings-arbeide utført av oppfinneren har det vist seg at mange av de hittil foreslåtte tørke-medier har visse mangler. Således er f. eks. ulempen ved animalske proteiner den at de har anafylaktogeniske egenskaper og kan derfor fremkalle skadelige reaksjoner hos de personer som preparatet skal gis ved innsprøytning. Brukes menneskeserum i stedet for hesteserum, har man ikke denne ulempe, men på den annen side finnes der en liten risiko for at slike preparater inneholder hepatitis virus. Sukkerarter med lav molekylvekt (glukose, laktose) medfører ingen av disse ulemper, men hal-den tekniske mangel at de i særlig grad holder tilbake vann og på denne måte gjør frysetørreprosessen relativt hasardiøs når det dreier seg om ømfintlige materialer. Dessuten vil mange tørremedier, f. eks. glukose, skille seg ut under frysetørringen og føre til et meget stygt produkt.
Det er nå funnet at vandige dekstran-oppløsninger er et særlig fordelaktig medium ved frysetørring av ømfintlige materialer av den omtalte art. Som det er vel kjent, er dekstran et polysakkarid med en meget høy molekylvekt og kan fremstilles f. eks. ved hjelp av fermentering i sukro-seholdig medium av flere arter av slekten Leuconostoc.
Bruken av dekstran er fordelaktig av følgende grunner: a) Det er i alminnelighet ikke anti-gent og kan injiseres med fullstendig sik-kerhet for pasientene. b) Det kan steriliseres ved behandling i autoklav og er helt stabilt (kfr. serum-protein som må steriliseres ved filtrering). c) I alminnelighet gir det likeså god beskyttelse for ømfintlige materialer som
hvilket som helst hittil foreslått frysetør-ringsmedium.
d) I alminnelighet gir det et godt produkt som lett kan rekonstitueres ved
tilsetning av vann så at der dannes en oppløsning eller suspensjon uten synlig klumpning.
Bruken av en dekstranoppløsning som medium ved frysetørring av biologiske produkter er særlig fordelaktig ved tørring av vaksiner, hormoner, virus-suspensjoner og lignende. Det har vist seg at særlig gode resultater oppnås ved tørring av vaksiner når man bruker vandig dekstran som tør-remedium og at mange mangler ved andre medier blir redusert i betydelig grad. Ved vaksiner som inneholder levedyktige organismer har man dessuten funnet at de resulterende preparater har en særlig lang levetid og lett kan prøver før bruken så at man unngår en stor fare som er for-bundet f. eks. med flytende vaksiner.
Oppfinnelsen består i en fremgangsmåte til frysetørring av ømfintlige materialer av den omtalte art ved hvilken det ømfintlige materiale som skal tørres til-blandes en, vandig dekstranoppløsning og den resulterende blanding frysetørres.
Ifølge oppfinnelsen er de ømfintlige materialer som skal frysetørres levende eller drepte organismer, særlig levende eller drepte bakterier eller virus eller enzymer.
Det materiale som skal tørres, kan og-så være en vaksine, særlig en sådan som
inneholder basiiler av typen Calmette og Guerin.
Som det er vel kjent, kan polysakkari-der som går under navnet dekstran ha meget varierende molekylvekt, og det er således alminnelig for farmasøytisk bruk, f. eks. som blodplasmasubstitutter, å frak-sjonere dekstranet for å skille en fraksjon innen et spesielt molekylvektområde. Særlig kan injisering av molekyler med meget høy molekylvekt være uønsket. For opp-finnelsens øyemed foretrekkes det å bruke dekstran med en molekylvekt i området fra 10,000 til 100,000, hensiktsmessig fra 30,000 til 50,000. Gode resultater har man f. eks. oppnådd ved frysetørring av vaksiner under bruk av dekstran med en molekylvekt på omtrent 30,000.
Det anvendte dekstran bør helst være saltfattig. Det foretrekkes at det vandige materiale som skal tørres inneholder fra 1 til 10 vekt/vol pst. dekstran. Bruken av mindre enn 1 pst. har tendens til å gi dår-lige resultater, mens bruken av imere enn 10 pst. gjør det vandige materiale for vis-kositet til å kunne håndteres bekvemt. Det har f. eks. vist seg ved tørringen av vaksiner at tilsetning av 6 pst. dekstran til det vandige materiale som skal tørres, gir gode resultater.
For så meget som mulig å unngå klumning eller sammenklebning av det tørrede produkt når det påny suspenderes eller oppløses i vann, er det å foretrekke at suspensjonen eller oppløsningen som skal frysetørkes, inneholder et passende fuktemiddel. Når produktet er bestemt til å inn-tas som medisin, bør fuktemidlet være ikke giftig, hvorved forståes at det ikke må frembringe giftvirkninger når vaksinen gis. Ved «passende» forståes at fuktemidlet ikke må influere på kvaliteten av det produkt som skal tørre. Mange fuktemidler inneholder frie fettsyrer eller er ustabile, idet de danner frie fettsyrer i vandige oppløsninger, og da fettsyrer vir-ker drepende på mange organismer, særlig på B. C. G., ville sådanne fuktemidler væ-re uhensiktsmessige ved tørring av levedyktige vaksiner. Det fuktemiddel som
brukes må derfor være stabilt, fritt for
fettsyre og ikke i seg selv skadelig for det
produkt man skal tørre. I alminnelighet foretrekkes ikke-ioniske fuktemidler.
Det har vist seg at fuktemidler av klassen polyetylenoksyder er hensiktsmes-sige for øyemedet, og f. eks. har det fuktemiddel som er kjent under navn Triton W. R. 1339 vist seg å være særlig hensiktsmessig ved tilberedelsen av frysetørrede B. C. G. vaksiner. Således gir f. eks. 1 del av dette fuktemiddel i 4000 deler suspensjons-produkter gode resultater.
Frysetørringsoperasjonen selv kan utfø-res på hvilken som helst hensiktsmessig måte. Materialet som skal tørres, kan således anbringes i en hensiktsmessig beholder som kjøles til en lav temperatur, f. eks. ved bruk av et fast CO:>/aceton-bad, inntil det vandige materiale er helt gjen-nomfrosset. Beholderne blir da evakuert til et meget lavt trykk og vann fordampes i sådan utstrekning at resten i beholderne forblir frossen. Prosessen fortsettes om nødvendig med økning av vakuumet inntil det ønskede restfuktighetsinnhold er oppnådd.
Det skal nevnes at det ved tilberedelsen av frysetørrede vaksiner fra levende organismer, f. eks. B. C. G., er mulig å tør-re produktet for fullstendig å derved drepe den organisme som det er viktig å holde i live i tilstrekkelig stort antall. På den annen side må der ikke bli igjen for meget vann i det 'frysetørrede produkt, da ødeleggelse (tap av levedyktighet) i så fall vil finne sted ved lagring. Det er derfor ønskelig å tørke vaksinen i en sådan utstrekning at den er så tørr som mulig, uten at der foregår noe vesentlig tap av levedyktigheten.
Mengden av restfuktighet i produktet kontrolleres ved a) effektiviteten av fryse-tørreapparatet (dvs. kondensatortemperatur og vakuumgrad), b) behandlingstiden og c) tørkemediets natur. Bruken av dekstran overensstemmende med oppfinnelsen medfører at det er særlig lett å «overtørre» produktet, og det er hensiktsmessig å kon-trollere mengden av restfuktighet ved i dekstranmediet å føre inn et eller annet indifferent stoff som i sterk grad holder tilbake vann, f. eks. glukose som i passende konsentrasjon vil muliggjøre at den optimale mengde fuktighet opprettholdes under de tørkebetingelser som brukes. Det har f. eks. med et vakuum av 0,05—0,1 mm Hg og en kondensatortemperatur av —70° C vist seg ved eksperimenter at omtrent 0,7 pst. glukose tilsatt til 10 pst. dekstran-oppløsning gir den optimale levedyktighet. Den optimale mengde glukose ved andre betingelser kan lett fastslåes ved forsøk.
Det er også mulig å holde tilbake den nødvendige mengde restfuktighet i en vaksine som inneholder dekstran alene (ikke glukose) som tørkemedium ved å stanse tørkningen når det optimale vanninnhold er nådd. Analytisk kontroll av produktet og kontroll av apparatet kan imidlertid være for brysomt til å være praktisk og den alternative metode som er nevnt foran er å foretrekke. At bruken av dekstran som tørkemiddel muliggjør oppnåelsen av materialer med særlig lavt fuktighetsinnhold er allikevel meget ønskelig i mange tilfelle, f. eks. ved tørring av vaksiner som ikke inneholder levedyktige organismer.
I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.
Eksempel 1.
Frysetørring av B. C. G. vaksine.
Et forut bestemt antall av levedyktige B. C. G. organismer samles fra en suspensjon av fysiologisk saltoppløsning, kultur-medium eller annen vandig væske ved sentrifugering. Cellene blir deretter påny suspendert i en 6 vekt/volum-pst.'s opp-løsning av dekstran i 5 pst. vandig glukose-oppløsning som inneholder 1 del Triton W. R. 1339 pr. 4000 deler. Der tilsettes tilstrekkelig oppløsning til å gi et kjent antall bakterier pr. ml. Suspensjonen fylles deretter på passende beholdere (f. eks. ampuller) som avkjøles inntil suspensjonen fryser. Mens ampullene ennå er frosne, overføres de til en frysetørremaskin hvor vann under et trykk av 0,05—0,1 mm Hg og en kondensatortemperatur av —70° C fordampes fra den frosne suspensjon i en sådan utstrekning at den forblir frosset. Prosessen fortsettes, om nødvendig ved i det siste trin å overføre til et mere virksomt vakuumsystem inntil det resterende fuktighetsinnhold er meget lavt (mindre enn 0,5 vektprosent). Ampullene blir derpå for-seglet i evakuert tilstand eller etter å være fylt med en indifferent gass (f. eks. nitrogen). Ikke mindre enn 10 pst. av B. C. G. cellene bør overleve frysetørreprosessen.
Eksempel 2.
Frysetørring av drepte bakterievaksiner ( f. eks. H. pertussis- vaksine).
Celler av H. pertussis drept på en eller annen brukbar måte (f. eks. ved behandling med natriumetyl-kvikksølvtiosali-cylat, formalin, varme etc.) fraskilles i en sentrifuge og suspenderes påny i en opp-løsning av 6 vekt/volum-pst. dekstran i fysiologisk saltoppløsning. Suspensjonen fylles etter standardiseringen til et bestemt antall celler pr. ml på passende beholdere (glassflasker, ampuller etc.) og frysetør-res etter en innledende frysning på samme måte som B. C. G. vaksine.
Eksempel 3.
Frysetørring av virus.
En konsentrert suspensjon av influensa-
virus tilberedes etter en passende metode (f. eks. av eggkulturer eller av et homo-
genat av lungen av mus som på forhånd er infisert med viruset). Denne konsen-
trerte suspensjon tilsettes tre volumdeler av en oppløsning inneholdende 10 pst. dek-
stran og 6 pst. glukose, og væskene blandes.
Suspensjonen fylles deretter på passende
beholdere (f. eks. 2 ml ampuller) og fryses i en dypfrysemaskin ved —60° C. Ampulle-
ne blir mens de ennå er frosne, overført til et frysetørreapparat hvor frysetørre-
prosessen fortsettes som forklart i eksem-
pel 1. Overleveringen av viruspartiklene under frysetørkeprosessen fremgår av de-
res evne til å infisere befruktede hønseegg eller mus etter at virussuspensjonen er dannet påny ved tilsetning av vann.
Eksempel 4.
Frysetørring av enzymer.
Enzymet deoksyribonuclease isoleres
fra kulturfiltrater av visse stammer av Streptomyces albus ved hjelp av vanlige
operasjoner. I uren tilstand ødelegges en-
zymet raskt ved lagring i oppløsning. Det holdes derfor hensiktsmessig frysetørret.
Til det rå kulturfiltrat som inneholder deoksyribonuclease tilsettes dekstranpul-
ver så at man får en 5 vekt/volum-psfs oppløsning. Dekstranet oppløses ved for-
siktig rystning så at man unngår skum-
ning (hvilken ville forårsake inaktivering av anzymet) og oppløsningen overføres til en passende beholder, f. eks. en rund kol-
be og fryses ved —60° C i en dypfryser.
Kolben inneholdende den ennå frosne opp-
løsning forbindes med en frysetørrema-
skin. Frysetørringen utføres deretter som i eksempel 1 og man får et tørt produkt med et fuktighetsinnhold på 0,5 pst. og inne-
holdende aktivt enzym.
Denne metode har også vært brukt for
oppløsninger av rå eller renset protein-
ase, peptidase og ribonuclease.
Eksempel 5.
Frysetørring av Streptomyces grisens
sporer.
70 ml av en kultur med sporer av Streptomyces griseus fortynnes med 10 ml
av en steril oppløsning (4 vekt/vol-pst.)
av rå, ikke avbygget bakterielt dekstran så
at den endelige dekstrankonsentrasjon er 0,5 vekt/vol pst. Denne blanding fylles på
sterile ampuller i mengder av 2,5 ml. Am-
pullene fryses hurtig ved å neddykkes i en blanding av lett petroleum og fast kull-
dioksyd og tørres i en tørreinnretning un-
der et vakuum av 50 uHg i 48 timer. Tørr nitrogen tilføres til tørreapparatet, bom-
ullspropper trykkes ned og en ytterligere tørring utføres over fosforpentoksyd un-
der et vakuum av 50 (.iHg i fire dager. Til-
slutt ledes tørr nitrogen igjen inn i tørre-
apparatet før ampullene forsegles.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved frysetørring av ømfintlige materialer, spesielt biologiske produkter karakterisert ved at materiale-
ne blandes med en vandig oppløsning av dekstran og den resulterende blanding fry-setørres til ønsket fuktighetsinnhold.
2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at de ømfintlige materialer som skal tørres er levende eller drepte organismer eller enzymer.
3. Fremgangsmåte ifølge en av de foregående påstander, karakterisert ved at materialene som skal tørres er levende eller drepte bakterier eller virus.
4. Fremgangsmåte ifølge en av de foregående påstander, karakterisert ved at det materiale som skal tørres er en vaksine.
5. Fremgangsmåte ifølge en av de foregående påstander, karakterisert ved at det materiale som skal tørres er et vaksine-preparat som inneholder levedyktige organismer av Calmette- og Guerin-typen.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakterisert ved at det anvendte dekstran har en molekylvekt hovedsakelig innen området mellom 10,000 og 100,000, fortrinsvis innen området fra 30,000 til 50,000.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakterisert ved at den vandige blanding som skal tørres inneholder fra 1 til 10 pst. dekstran.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakterisert ved at et passende fuktemiddel in-korporeres i den vandige blanding som skal tørres.
9. Fremgangsmåte ifølge påstand 9,karakterisert ved at fuktemidlet er ikke ionisk. i
10. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakterisert ved at den vandige blanding som skal tørres, inneholder en indifferent sub-stans som i sterk grad fastholder vann,
hvorved fuktighetsinnholdet i det produkt som skal tørres kan reguleres.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEST22923A DE1218020B (de) | 1964-11-10 | 1964-11-10 | Verfahren zur Demodulation einer hochfrequenten elektrischen Schwingung |
DEST22924A DE1221272B (de) | 1964-11-10 | 1964-11-10 | Vierstufiger transistorisierter Videoverstaerker |
DEST22927A DE1254200B (de) | 1964-11-10 | 1964-11-11 | Synchrodynempfaenger fuer hochfrequente elektrische Schwingungen |
DEST023659 | 1965-04-09 | ||
DE1965ST024726 DE1283928C2 (de) | 1964-11-10 | 1965-12-03 | Synchrodynempfaenger fuer hochfrequente elektrische schwingungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO117986B true NO117986B (no) | 1969-10-20 |
Family
ID=27512246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO65160376A NO117986B (no) | 1964-11-10 | 1965-11-08 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3454710A (no) |
BE (3) | BE672125A (no) |
CH (3) | CH454969A (no) |
FI (1) | FI46447C (no) |
GB (3) | GB1131245A (no) |
NL (3) | NL150288B (no) |
NO (1) | NO117986B (no) |
SE (3) | SE321698B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3946148A (en) * | 1974-10-03 | 1976-03-23 | Zenith Radio Corporation | Television receiver operable in exact or extended range tuning modes |
US3939341A (en) * | 1975-04-02 | 1976-02-17 | Hughes Aircraft Company | Phase-locked optical homodyne receiver |
US4346477A (en) * | 1977-08-01 | 1982-08-24 | E-Systems, Inc. | Phase locked sampling radio receiver |
US4715001A (en) * | 1984-08-23 | 1987-12-22 | Motorola, Inc. | Extremely accurate automatic frequency control circuit and method therefor |
NL8403648A (nl) * | 1984-11-30 | 1986-06-16 | Philips Nv | Fasegesleutelde lus in het bijzonder voor toepassing in een direktmengende am-synchroonontvanger. |
JPH01132253A (ja) * | 1987-11-18 | 1989-05-24 | Hitachi Ltd | 位相制御装置 |
US5140703A (en) * | 1988-10-14 | 1992-08-18 | Payne Christopher P | Modulation distortion analyzer |
US5444865A (en) * | 1991-04-01 | 1995-08-22 | Motorola, Inc. | Generating transmit injection from receiver first and second injections |
WO1997038525A1 (fr) * | 1996-04-04 | 1997-10-16 | Sony Corporation | Recepteur de television |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2231704A (en) * | 1939-03-04 | 1941-02-11 | Hazeltine Corp | Homodyne receiver |
GB840485A (en) * | 1958-02-14 | 1960-07-06 | Gen Electric Co Ltd | Improvements in or relating to arrangements for demodulating electric carrier oscillations that are modulated by television signals |
US3144512A (en) * | 1961-05-03 | 1964-08-11 | Int Standard Electric Corp | Televsion signal receiver terminal |
-
1965
- 1965-11-08 NO NO65160376A patent/NO117986B/no unknown
- 1965-11-08 US US506647A patent/US3454710A/en not_active Expired - Lifetime
- 1965-11-08 SE SE14333/65A patent/SE321698B/xx unknown
- 1965-11-10 GB GB47664/65A patent/GB1131245A/en not_active Expired
- 1965-11-10 NL NL656514619A patent/NL150288B/xx unknown
- 1965-11-10 CH CH1549865A patent/CH454969A/de unknown
- 1965-11-10 FI FI652693A patent/FI46447C/fi active
- 1965-11-10 BE BE672125D patent/BE672125A/nl unknown
-
1966
- 1966-04-05 NL NL666604586A patent/NL151600B/xx unknown
- 1966-04-06 CH CH505066A patent/CH478488A/de unknown
- 1966-04-07 BE BE679172D patent/BE679172A/xx unknown
- 1966-04-07 SE SE4803/66A patent/SE344664B/xx unknown
- 1966-04-07 GB GB15564/66A patent/GB1136451A/en not_active Expired
- 1966-11-08 US US592774A patent/US3519740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-11-29 CH CH1699966A patent/CH486803A/de unknown
- 1966-12-01 NL NL666616908A patent/NL153742B/xx unknown
- 1966-12-01 SE SE16440/66A patent/SE345571B/xx unknown
- 1966-12-02 GB GB54107/66A patent/GB1146865A/en not_active Expired
- 1966-12-05 BE BE690662D patent/BE690662A/nl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1146865A (en) | 1969-03-26 |
BE672125A (no) | 1966-05-10 |
SE345571B (no) | 1972-05-29 |
US3519740A (en) | 1970-07-07 |
FI46447C (fi) | 1973-03-12 |
FI46447B (no) | 1972-11-30 |
NL6514619A (no) | 1966-05-11 |
US3454710A (en) | 1969-07-08 |
SE344664B (no) | 1972-04-24 |
NL6604586A (no) | 1966-10-10 |
NL150288B (nl) | 1976-07-15 |
SE321698B (no) | 1970-03-16 |
BE679172A (no) | 1966-10-07 |
CH454969A (de) | 1968-04-30 |
NL6616908A (no) | 1967-06-05 |
NL153742B (nl) | 1977-06-15 |
NL151600B (nl) | 1976-11-15 |
GB1131245A (en) | 1968-10-23 |
GB1136451A (en) | 1968-12-11 |
CH486803A (de) | 1970-02-28 |
CH478488A (de) | 1969-09-15 |
BE690662A (no) | 1967-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US2908614A (en) | Use of dextran in freeze-drying process | |
JP3210036B2 (ja) | 生物学的懸濁液を低温調製し、乾燥安定化し、再水化するための方法及び装置 | |
CN101755044B (zh) | 通过冻干泡沫保存生物活性材料 | |
El Baradie et al. | Freeze-dried extracellular vesicles from adipose-derived stem cells prevent hypoxia-induced muscle cell injury | |
AU2005249530B2 (en) | Preservation by vaporization | |
US10632188B2 (en) | Compositions containing ambient-temperature stable, inactivated but therapeutically active biopharmaceuticals and methods for formulation thereof | |
US20070166389A1 (en) | Stabilized lyophilized blood platelets | |
Ziffren et al. | The secretion of collagenase by maggots and its implication | |
WO2012098358A1 (en) | Freeze drying method | |
EA004131B1 (ru) | Способ сохранения вирусов и микоплазмы | |
CA2455898A1 (en) | Rapid sterilization and vaccine preparation | |
Annear | The preservation of bacteria by drying in peptone plugs | |
JPS60176580A (ja) | 凍結乾燥微生物の培養方法 | |
NO117986B (no) | ||
WO1993011220A1 (en) | Medical preparations | |
CN111560318A (zh) | 一种痘苗病毒的冻干工艺 | |
US20140193456A1 (en) | Method for Drying-Conservation of Natural Substances | |
Díaz‐Moreno et al. | Evaluation of freeze‐drying and cryopreservation protocols for long‐term storage of biomaterials based on decellularized intestine | |
RU2455014C1 (ru) | Способ получения лиофилизированного препарата кровь гемолизированная | |
Benedict et al. | Preservation of Microorganisms by Freeze-drying: II. The Destructive Action of Oxygen. Additional Stabilizers for Serratia marcescens. Experiments with Other Microorganisms | |
JPH0646840A (ja) | 細胞凍結保存液 | |
RU2398873C1 (ru) | Способ получения препаратов для медицинских целей | |
CN102908368A (zh) | 一种病毒冻干制剂的制备方法 | |
RU2746022C1 (ru) | Способ стабилизации бактериальных клеток чумного микроба перед сублимационным высушиванием | |
FISHED et al. | The sterilization and storage of lyophilized blood vessels |