NL8803088A

NL8803088A - Werkwijze voor de bereiding van een butanonderivaat.

Info

Publication number: NL8803088A
Application number: NL8803088A
Authority: NL
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1987-12-19
Filing date: 1988-12-16
Publication date: 1989-07-17
Also published as: DK702388D0; JPH02101038A; DK702388A; GR1000163B; CH676237A5; ES2012173A6

Description

Μ * - Werkwijze voor de bereiding van een butanonderivaat—

Deze uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van 4—(6— methoxy-2-naftyl)butan-2-on.

ÜS octrooischrift 4 061 779 beschrijft 5 4-(6-methoxy-2-naftyl)butan-2-on (goedgekeurde naam nabumetone) en het gebruik ervan bij de behandeling van rheumatische en arthritische aandoeningen. Er worden ook een aantal werkwijzen voor de bereiding van die verbinding in beschreven .

10 Er is nu een verdere werkwijze voor de bereiding van nabumetone gevonden die wordt gekenmerkt door een door palladium gekatalyseerde additie van 3-buten-2-ol aan een 6-halogeen- 2-methoxynaftaleen of 6-methoxy-naftoylchloride .

15 De onderhavige uitvinding voorziet der halve in een werkwijze voor de bereiding van 4-(6-methoxy 2-naftyl)butan-2-on , welke omvat het laten reageren van een verbinding met de formule 1 waarin X een halogeenatoom of een -C-Cl groep voorstelt, met 3-buten-2-ol met 20 de formule 2 , bij aanwezigheid van een palladiumkatalysator.

De term "halogeenatoom" omvat een jood-, broom- of chlooratoom en bij voorkeur een broom-of joodatoom.

8003 088.' 4 -2-

De palladiumkatalysator kan bestaan uit palladium zelf of uit een palladium(II)verbinding. Geschikte palladium(II)verbindingen zijn onder andere palladium (II)acetaat en palladium(II)halogeniden zoals 5 palladium (II) chloride ,-bromide of -jodide. In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding omvat de palladium(II)verbinding ook een geschikte complexvormende ligande zoals trifenylfosfine of triethylamine 10 en liefst trifenylfosfine.

Wanneer palladium als de katalysator wordt gebruikt is een fysische vorm waaraan de voorkeur wordt gegeven palladium op koolstof, bijvoorbeeld 5% palladium op koolstof.

15 De werkwijze wordt geschikt uitgevoerd bij aanwezigheid van een katalysatorpromotor , en natrium-jodide of jood zijn in het bijzonder geschikt (hiervoor).

Wanneer X in formule 1 een halogeen-atoom voorstelt, wordt de reactie geschikt uitegvoerd 20 bij verhoogde temperatuur van 50 tot 200°C en met voordeel bij ongeveer 120 °C , in een inert oplosmiddel zoals dimethylformamide. Wanneer trimethylamine wordt gebruikt, kan een overmaat triethylamine als oplosmiddel worden toegepast of kan het oplosmiddel ook acetonitrile zijn.

25 Wanneer X een halogeenatoom voorstelt? is het ook gunstig om een alkalimetaal (bevattend) materiaal, in het bijzonder natriumcarbonaat, te gebruiken, om te helpen het tijdens de reactie gevormde waterstof-halogenidezuur te neutraliseren. Bij voorkeur wordt 30 een molaire overmaat van tenminste 20% natriumcarbonaat ten opzichte van de stoechiometrische hoeveelheid toe-gepast, wat leidt tot verbeterde opbrengsten van het gewenste produkt.

0 Wanneer X in formule 1 de groep

If 35 -C-Gl is, wordt de reactie bij voorkeur onder stikstof uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 100 tot 150°C gedurende ongeveer 0,5 tot 5 uren en bij aanwezigheid van een reactiebase zoals een tertiair amine en 8803088.

τ * - 3 - een inert oplosmiddel. Geschikte inerte oplosmiddelen zijn xyleen of tolueen en een geschikt amine is N-benzyl-dimethylamine. Een voordeel van deze reactie is dat xyleen en tolueen goedkope , gemakkelijk terug te winnen 5 oplosmiddelen zijn en dat het tertiaire amine ook gemakkelijk kan worden teruggewonnen.

Verbindingen met de formule 1 waarin X een halogeenatoom voorstelt zijn bekende verbindingen of (kunnen) worden bereid volgens werkwijzen die analoog 10 zijn aan die welke worden gebruikt voor de bereiding van structureel soortgelijke bekende verbindingen.

De verbinding met formule 1 waarin X een rest -C0C1 is, is nieuw en kan volgens standaardmethoden worden bereid uit 2-acetyl-6-methoxynaftaleen ( dat zelf een 15 bekende verbinding is)(zie G.W. Gray en B, Jones, J. Chem. Soc., 678, 1954 en R. Gay en A. Horeau, Buil.

Soc. Chim France, 622 , 1953.

De volgende voorbeelden lichten 20 de uitvinding toe.

Voorbeeld 1

Zie reactieschema A 25 2-Broom-6-methoxynaftaleen (0,82 g), palladiumacetaat ( 0,009 g ) , trifenylfosfine (0,03 g ), natriumcarbonaat (0,1 g ) en 3-buten-2-ol (0,43 g ) werden opgelost in DMF ( 3 ml) en ongeveer 2Q 17 uur op 120°C verwarmd. Het mengsel werd uitgegoten in verdund HC1 en geextraheerd met ethylacetaat dat werd uitgewassen, gedroogd en verdampt waarbij een olie werd verkregen . Deze werd op twee preparatieve siliciumdioxydeplaten voor dunnelaagchromatografie ge-bracht en gedurende 4 uur geelueerd met een mengsel van 20% ethylacetaat/80% petroleumether, 100°. De juiste band, geïdentificeerd met een authentiek monster werd van de drager afgeschraapt en met methanol geextraheerd.

Het oplosmiddel werd verdampt wat het ruwe produkt (0,05 g ) van één plaat opleverde , smpt - 77-79°.

8803 088 Γ Ί» - 4 -

Voorbeeld 2

Een mengsel van 2-broom-6-methoxynaf-taleen (4,1 g ? 17,3 mmol), palladiumacetaat (0,045 g; 5 0,2 mmol), trifenylfosfine (0,15 g; 0,55 mmol), natrium- carbonaat (1,1 g; 10,38 mmol), 3-buten-2-ol, (2,15 g; 30 mmol) en dimethylformamide ( 15 ml) werd onder een stisktofatmosfeer gedurende 17 uur verwarmd op 120°C.

10 Het afgekoelde reactiemengsel werd onder roeren uitgegoten in water ( 250 ml) en het verkregen neerslag werd afgefiltreerd en uitgewassen met water ( 30 ml).

Het ruwe produkt werd opnieuw gesuspendeerd in methyleen-dichloride ( 50 ml), gedroogd (MgSO^), gefiltreerd door 15 glasvezelpapier en het filtraat werd ingedampt tot een lichtbruine gomachtige vaste stof (3,42 g; opbrengst 87 gew.%). Analyse van deze vaste stof leerde dat 35,4% zuiver nabumetone was.

20

Voorbeeld 3 6-Methoxy-2-naftoylchloride ( 2,2 g; 10 mmol) , palladiumacetaat (0,0225 mg; 0,1 mmol), 3-buten-2-ol (0,88 g ; 12,25 mmol) en N-benzyldimethyl-25 amine ( 1,69 g ; 12,25 mmol) werden onder een stikstof-atmosfeer in p-xyleen (20 ml) gedurende 2,5 h verwarmd op 130°C . Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en het neergeslagen N-benzyldimethylamine-30 hydrochloridezout werd afgefiltreerd en uitgewassen met p-xyleen ( 5 ml). De samengevoegde wasvloeistoffen en filtraat werden achtereenvolgens uitgewassen met 2N zoutzuur ( 2 x 15 ml), verzadigde natriumwaterstof-35 carbonaatoplossing ( 20 ml) en water ( 20 ml). De organische fase werd gedroogd (MgSO^) , gefiltreerd en ingedampt tot een beige halfvaste stof ( 1,7 g, opbrengst 74,7 gew.%). Analyse door middel van HPLC leerde dat deze 31,5 % nabumetone bevatte wat een opbrengst aan actief produkt betekende van 23,5% op het naftoylchloride.

Voorbeeld 4 0803088.

** - 5 -

Een mengsel van 2-broom-6-methoxy-naftaleen ( 4,74 g ; 20 mmol), 3-buten-2-ol (2,16 g; 30 mmol), palladiumacetaat, 0,081 g; 0,36 mmol), natrium-jodide (0,5 g; 3,3 mmol) , natriumcarbonaat ( 1,27 g; 5 12 mmol en dimethylformamide (20 ml) werd onder een stikstofatmosfeer gedurende 5 h verwarmd op 140°C.

Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en onder roeren uitgegoten in water ( 250 ml). Na 15 min werd het lichtgrijze neerslag afgefiltreerd en 10 uitgewassen met water (2 x 40 ml) en onder vacuum ge droogd bij 45°C. Het produkt woog 4,2 g en bevatte 68,5% nabumetone, wat een opbrengst aan actief produkt betekent van 63,1%.

8503088 ’

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van 4-(6-methoxy-2-naftyl)butan-2-on , omvattende het laten reageren van een verbinding met de formule 1 waarin X een halogeenatoom of een 5 groep voorstelt, met 3-buten-2-ol met de formule 2, bij aanwezigheid van een palladiumkatalysator.

2. Werkwijze volgens conclusie 1 waarbij de palladiumkatalysator bestaat uit palladium of een palladium(II)verbinding.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, waarbij de palladium(II) verbinding bestaat uit palladium (II)acetaat of een palladium(II)halogenide.

4. Werkwijze volgens één der conclusies 1 tot 3 waarbij X broom of jood is . 15

5. Werkwijze volgens één der conclusies 1-4 waarbij , indien X een halogeenatoom voorstelt,de reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van natriumcarbonaat.

6. Werkwijze volgens conclusie 5 20 . . waarbij het natriumcarbonaat aanwezig is in een molaire overmaat van tenminste 20%.

7. Werkwije volgens één der conclusies 1 tot 3 waarbij, wanneer X een rest is met de formule

25 O ll -C-C1 , de reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een tertiair amine en een inert oplosmiddel.

8. Werkwijze volgens één der conclusies 1 tot 6 waarbij 6-broom-2-methoxynaftaleen wordt 30 behandeld met 3-buten-2-ol bij aanwezigheid van palladium- acetaat en natriumcarbonaat.

9. Werkwijze volgens één der cor- 8803088. - 7 - X· clusies 1 - 3 of 7 waarbij 6-methoxy-2-naftoylchloride wordt behandeld met 3-buten-2-ol bij aanwezigheid van palladiumacetaat en N-benzyldimethylamine.

10. 6-Methoxy-2-naftoylchloride. -o-o-o-o-o- 8803038.