NL8701269A - In water oplosbaar zout van furaltadon. - Google Patents

Description

* ** #._^ ·“·_'>

873032/vdKl/MW

-1-

In water oplosbaar zout van furaltadon.

De uitvinding heeft betrekking op een in water oplosbaar zout van 5-(4-morfolinylmethyl)-3-[[(5-nitro-2-fura-nyl)methyleen]amino]-2-oxazolidinon (hierna furaltadon ge-5 noemd) en op een in water oplosbare combinatie daarvan met citroenzuur.

Furaltadon is bekend als een antibacterieel middel en wordt voornamelijk toegepast in de diergeneeskunde.

Het is slechts matig oplosbaar in water, dat wil zeggen 10 ongeveer 75 mg/100 ml (0,075%) bij 25°C.

Bekend zijn zuuradditiezouten van furaltadon (zie de Israëlische octrooischriften Nr. 16493 en 26665) waarvan de oplosbaarheid beter is dan die van furaltadon.

Het hydrochloride bijv. verschaft aldus een oplossing van 15 4%. Dit oplosbaarheidsniveau maakt echter niet de bereiding mogelijk van stabiele vloeibare concentraten van de genoemde zouten. Een "vloeibaar concentraat" betekent in verband met de onderhavige uitvinding water dat een hoog percentage van het "furaltadonderivaat" bevat, welk concentraat snel 20 oplost in water tot de geschikte behandelingsconcentratie voor de behandeling van vee en gevogelte.

Bekend is dat wanneer vee en gevogelte ziek zijn het geneesmiddel met voordeel wordt toegediend in het drinkwater. Tot nu toe is furaltadon ofwel oraal of als 25 een poeder, tablet, enz. dat het bevat toegediend en moest worden opgelost in het drinkwater, wat een tamelijk lastige procedure is. Anderzijds is het transport en de opslag van een voor de uiteindelijke dosering geschikte oplossing te duur en onpraktisch.

30 Het was daarom wenselijk om een farmaceutisch doelmatig zout van furaltadon te vinden dat beter oplosbaar is dan de bekende zouten, dat wil zeggen de bereiding mogelijk maakt van een sterk vloeibaar concentraat dat gemakkelijk wordt opgelost wanneer het in de gewenste hoeveelheid drink-35 water wordt gebracht.

Gevonden is nu dat wanneer men furaltadon laat reageren met methaansulfonzuur, furaltadonmesylaat wordt ^ / j · ,··>/» W T -V > ... 1. Ve -2- gevorrad dat bij kamertemperatuur een oplossing van 14% verschaft, die een snelle oplossnelheid bezit.

Op verrassende wijze is bovendien gevonden dat de oplosbaarheid van furaltadonmesylaat in water aan-5 zienlijk is verhoogd in de combinatie met citroenzuur. De verhouding van furaltadonmesylaat-.citroenzuur bedraagt op geschikte wijze 1:1 tot 4:1, bij voorkeur 2:1. (Alle verhoudingen zijn hierbij gewicht/gewicht).

Dit was tamelijk verrassend omdat furaltadon-10 citraat een tamelijk lage oplosbaarheid (2%) bezit en het toevoegen van citroenzuur aan furaltadonhydrochloride de oplosbaarheid in water van de laatste niet aanzienlijk verhoogd.

Furaltadonmesylaat en de combinatie daarvan 15 met citroenzuur worden vervaardigd volgens op zichzelf bekende werkwijzen, zoals hierna wordt toegelicht.

De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de volgende, niet beperkende voorbeelden.

VOORBEELD I.

20 18 g furaltadon werd gesuspendeerd in 200 ml ethanol en de verkregen suspensie krachtig geroerd en tot koken onder terugvloeikoeling gebracht. Daarna werd in één gedeelte 5,83 g methaansulfonzuur toegevoegd en de aldus verkregen volumineuze suspensie geroerd en 15 min. gekookt 25 onder terugvloeikoeling, afgekoeld tot kamertemperatuur en nog 30 min. geroerd. Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd en de verkregen kristallen gewassen met ethanol.

De ruwe kristallen werden opnieuw gesuspendeerd in ethanol en de verkregen suspensie geroerd en tot koken 30 onder terugvloeikoeling gebracht. Daarna werd water toegevoegd tot het hemihydraat volledig was opgelost, waarna de hete oplossing werd afgefiltreerd, afgekoeld in een ijs-bad en het verkregen neerslag afgefiltreerd, gewassen met ethanol en gedroogd in de lucht bij kamertemperatuur. Op-35 brengst 97,4% furaltadonmesylaat, smeltpunt 258-260°C.

De analyse werd berekend voor C]_ 4^20N4^9S' ^H2°

Berekend: C: 39,16%, H: 4,89%, N: 13,05%, S: 7,46%.

Gevonden: C: 38,98%, H: 4,76%, N: 13,00%, S: 7,38%.

Massaspectrum (Cl, methaan) M + 1 325,3 (furalta- -3- don) 96,9 (methaansulfonzuur)

Infrarood (cm ^): 3180, 3060, 1780, 1420, 1360, 1030, 970, 745.

Oplosbaarheid in water bij kamertemperatuur: 5 140 mg/ml (equivalent met 108 mg furaltadon/- ml;

Oplosbaarheid in water bij 37°C: 250 mg/ml (equivalent met 192 mg furaltadon/ml).

VOORBEELD II

10 2 g furaltadonmesylaat en 1 g citroenzuur werden met elkaar vermengd. 10 ml water werd aan het mengsel toegevoegd. Een snelle oplossing werd door roeren verkregen onder vorming van een 20%'s oplossing van furaltadonmesylaat in water (15,39%'s oplossing van furaltadon). De oplossing 15 werd geanalyseerd na 2 maanden bij kamertemperatuur te hebben gestaan en bleek zijn volledige sterkte te hebben behouden.

Volgens dezelfde werkwijze werden de volgende oplossingen bereid: a. 1 g furaltadonmesylaat 20 1 g citroenzuur water tot 5 ml 20%'s oplossing b. 2,5 g furaltadonmesylaat 1,25 g citroenzuur water tot 10 ml 25%'s oplossing.

25 VOORBEELD III.

1,3 g furaltadonmesylaat en 650 mg citroenzuur werden met elkaar gemengd. 5 ml water werd aan het mengsel toegevoegd en de verkregen gedeeltelijke suspensie geroerd en verwarmd tot 30°C, bij welke temperatuur een 30 volledig oplossen plaatsvond. De oplossing werd daarna gekoeld tot kamertemperatuur ter verkrijging van een 26%'s oplossing van furaltadonmesylaat in water (20%'s oplossing van furaltadon). De oplossing werd biologisch geanalyseerd na 1 maand bij kamertemperatuur te hebben gestaan en bleek 35 zijn volledige sterkte te hebben behouden.

Volgens dezelfde werkwijze werden de volgende oplossingen bereid: a. 1 g furaltadonmesylaat 0,25 g citroenzuur •v ' · ;. o y -4- water tot 5 ml 20%'s oplossing b. 1 g furaltadonmesylaat 0,125 g citroenzuur water tot 5 ml 20%'s oplossing.

5 Alle oplossingen in voorbeeld II en III waren heldere oplossingen.

v Ί n .<? ft • ·· ·· i d

Claims (9)

1. 2. In water oplosbare combinatie van furaltadon-5 mesylaat of het hydraat of de hydraten daarvan en citroenzuur.
2. 3. In water oplosbare combinatie volgens conclusie 2, m e t het kenmerk, dat de verhouding van furaltadonmesylaat of het hydraat of de hydraten daarvan 10 ten opzichte van citroenzuur 1:1 tot 4:1 (gewicht/gewicht) bedraagt.
3. 4. In water oplosbare combinatie volgens conclusie 3, m e t het kenmerk, dat de verhouding van furaltadonmesylaat of het hydraat of de hydraten daarvan 15 ten opzichte van citroenzuur 2:1 (gewicht/gewicht} bedraagt.
4. 5. Waterige oplossing omvattende furaltadonmesylaat of één van de hydraten daarvan.
5. 6. Waterige oplossing omvattende een combinatie 20 volgens één of meer der conclusies 2-4.
6. 7. Waterige oplossing volgens conclusie 6, met het kenmer k, dat de concentratie van furaltadonmesylaat 20-26% bedraagt.
7. 8. Werkwijze ter bereiding van furaltadonmesylaat, 25 met het kenmerk, dat men furaltadon volgens op zichzelf bekende wijze laat reageren met methaansulfonzuur.
8. 9. Farmaceutische samenstelling met antibacteriele werking omvattende een furaltadonderivaat als werkzaam 30 bestanddeel en een farmaceutisch aanvaardbare drager, met het kenmerk, dat het furaltadonderivaat furaltadonmesylaat is.
9. 10. Concentraat, geschikt voor de bereiding van een samenstelling volgens conclusie 9, m e t het 35 kenmerk, dat het concentraat bestaat uit een 20-26%^ waterige oplossing van furaltadonmesylaat. o ·· v;. ί i o kt