NL8600137A - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING, WHEN DESIRED, COMBINED WITH 3-AMINOPROPOXYINDOLS DIURETICALLY AND METHODS FOR USING THESE PREPARATIONS. - Google Patents
PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING, WHEN DESIRED, COMBINED WITH 3-AMINOPROPOXYINDOLS DIURETICALLY AND METHODS FOR USING THESE PREPARATIONS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8600137A NL8600137A NL8600137A NL8600137A NL8600137A NL 8600137 A NL8600137 A NL 8600137A NL 8600137 A NL8600137 A NL 8600137A NL 8600137 A NL8600137 A NL 8600137A NL 8600137 A NL8600137 A NL 8600137A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutical
- preparation
- administration
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 13
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 12
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 claims description 12
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-M malonate(1-) Chemical compound OC(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- VONDEAICGOZHRO-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-yloxy)propan-1-amine Chemical class C1=CC=C2NC(OCCCN)=CC2=C1 VONDEAICGOZHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy Chemical group 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036086 Polymenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
, s #, s #
Farmaceutische preparaten die desgewenst met een diureticum gecombineerde 3-aminopropoxyindolen bevatten λ alsmede werkwijzen voor het toepassen van deze preparaten.Pharmaceutical preparations optionally containing diuretic combined 3-aminopropoxyindoles λ and methods of using these preparations.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 3-aminopropoxyindolen, op farmaceutische preparaten die ze bevatten en op het toepassen van deze preparaten.The present invention relates to 3-aminopropoxyindoles, to pharmaceutical preparations containing them and to the use of these preparations.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op 5 verbindingen met formule 1, waarin R een waterstofatoom of een benzoylgroep voorstelt, in vrije vorm of in de vorm van een farmaceutisch verdraagbaar zuuradditiezout.The invention particularly relates to compounds of the formula 1, wherein R represents a hydrogen atom or a benzoyl group, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
R stelt bij voorkeur de benzoylgroep voor. De betreffende verbinding met formule 1 staat bekend onder de alge-10 mene naam Bopindolol.R preferably represents the benzoyl group. The compound of formula 1 in question is known under the general name Bopindolol.
De verbindingen met formule 1 en de zouten daarvan zijn krachtig werkzame β-adrenoceptorenblokkers. Ze zijn bekend uit bijvoorbeeld BE 734 126 en DOS 26 35 209.The compounds of formula 1 and their salts are potent β-adrenoceptor blockers. They are known from, for example, BE 734 126 and DOS 26 35 209.
Het is bekend dat β-adrenoceptorenblokkers geschikt 15 zijn ter voorkoming en behandeling van bijvoorbeeld cardiovasculaire stoornissen, zoals hypertonie, aritmieën en angina pectoris. Het toedienen van dergelijke geneesmiddelen, bijvoorbeeld oraal, vindt op een gebruikelijke wijze, wegens hun beperkte werkingsduur, meerdere malen daags plaats. Zo wordt Propranolol 20 normaliter oraal twee malen daags in doses van ongeveer 80 mg ' ·: -f 7 7 - .O w..It is known that β-adrenoceptor blockers are suitable for the prevention and treatment of, for example, cardiovascular disorders, such as hypertonia, arrhythmias and angina pectoris. The administration of such drugs, for example orally, takes place in a usual manner, because of their limited duration of action, several times a day. For example, Propranolol 20 is normally taken orally twice a day in doses of approximately 80 mg: -f 7 7 -.
<c · ΐ - 2 - tot ongeveer 480 mg per dag toegediend indien het in het geval vanhypertonie wordt toegepast en drie of vier malen daags in doses van ongeveer 10 mg tot ongeveer 160 mg per dag indien het voor angina pectoris wordt. toegepastenhLj de andere indicaties, 5 zoals bijvoorbeeld aritmie, migraine enzovoorts, vindt het oraal toedienen normaliter een aantal malen daags plaats (Modem Drug Encyclopedie and Therapeutic Index, A.J; Louis, Ed., Yorke Medical Books, 1981, biz. 824). Voor Pindolol kan de orale dosis 5-15 mg als afzonderlijke, dagelijkse dosis of 20-30 mg 10 over twee of drie dagelijkse doses verdeeld of eenmaal per dag toegediend, bedragen, indien deze verbinding voor hypertonie wordt toegepast en 10 tot 30 mg, normaliter twee of drie gescheiden doses dagelijks verdeeld of eenmaal daags in een retardvorm, bij de andere indicaties (Sandoz-Index 1984-1986, 15 blz. 149).<c · ΐ - 2 - up to about 480 mg per day when used in the case of hypertonia and three or four times daily in doses of about 10 mg to about 160 mg per day when used for angina. Applied in the other indications, such as, for example, arrhythmia, migraine, and so on, oral administration normally takes place several times a day (Modem Drug Encyclopedia and Therapeutic Index, A. J; Louis, Ed., Yorke Medical Books, 1981, 824). For Pindolol, the oral dose as a separate, daily dose or 20-30 mg divided into two or three daily doses or administered once a day, if this compound is used for hypertonia, may be 10 to 30 mg, normally two or three divided doses divided daily or once a day in a retard form, in the other indications (Sandoz Index 1984-1986, 15 p. 149).
Eveneens is uit bijvoorbeeld BE 734 126 bekend, dat de verbinding met formule 1 waarin R waterstof voorstelt, in een dagelijkse doses van ongeveer 0,5 mg tot ongeveer 50 mg kan worden toegediend en daarin is een voorbeeld van een tablet 20 dat 5 mg van de verbinding bevat beschreven.It is also known, for example from BE 734 126, that the compound of formula 1 wherein R represents hydrogen can be administered in a daily dose of about 0.5 mg to about 50 mg, and there is an example of a tablet containing 5 mg of the connection contains described.
Men heeft nu verrassenderwijze gevonden dat de verbindingen met formule 1, in vrije vorm of in de vorm van farmaceutisch verdraagbare zuuradditiezouten, geschikt zijn om met tussenperioden langer dan een dag, bijvoorbeeld om de dag, of 25 één of twee malen in de week, te worden toegediend, ook indien ze niet in een vorm met vertraagde afgifte aanwezig zijn.It has now surprisingly been found that the compounds of formula 1, in free form or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, are suitable to be used at intervals of more than one day, for example every other day, or once or twice a week. even if they are not in a delayed-release form.
De buitengewoon lang durende werkingsduur van de verbindingen met formule 1 blijkt bijvoorbeeld uit het volgende klinische onderzoek.For example, the extremely long duration of action of the compounds of formula 1 is evident from the following clinical study.
30 Er werden acht tot nu toe niet behandelde patiënten van het mannelijke geslacht met een essentiele hypertonie gekozen die een diastolische bloeddruk (DBD) tussen 95 mm Hg en 125 mm Hg hadden en een zodanige systolische bloeddruk (SBD) bezaten, dat λ y- ' .*» j -/ 4>- r . i k «Eight previously untreated male sex patients with essential hypertonia were selected who had diastolic blood pressure (DBD) between 95 mm Hg and 125 mm Hg and had systolic blood pressure (SBD) such that λ y- ' . * »J - / 4> - r. i k «
% - ' S J% - 'S J
* i i - 3 - de gemiddeldearteriele druk voor de leeftijdsgroep 30-39 meer dan 117 mm Hg en voor de leeftijdsgroep 40-65 meer dan 127 mm Hg bedroeg. De gemiddelde leeftijd was 54 jaar (periode van 35-63) en het gemiddelde gewicht bedroeg 87 kg (traject van 67,1-114).* i i - 3 - the mean arterial pressure for the 30-39 age group was over 117 mm Hg and for the 40-65 age group was over 127 mm Hg. The mean age was 54 years (35-63 period) and the mean weight was 87 kg (range 67.1-114).
5 De studie was een gedeelte van een langdurig onderzoek van5 The study was part of a long-term study of
Bopindolol en werd als een zes wekend durend, dubbelblind verge-lijkingsonderzoek tussen 1 mg Bopindolol eenmaal daags en 8 mg eenmaal in de week toegediend, uitgevoerd.Bopindolol and was conducted as a six-week, double-blind comparison study between 1 mg of Bopindolol once daily and 8 mg once weekly.
De bloeddruk (SBD en DBD) evenals de hartfrequentie 10 (HF) werden zowel na 10 minuten zitten als na 2 minuten staan gemeten. De te onderzoeken preparaten werden 's-morgens toegediend, in perioden van 3 weken als capsule die hetzij 1 mg Bopindolol voor de dagelijkse toediening, of 8 mg Bopindolol voor de toediening aan het begin van de week, met daarop volgens 15 placebocapsules, bevatte.Blood pressure (SBD and DBD) as well as heart rate 10 (HF) were measured both after 10 minutes of sitting and after 2 minutes of standing. The preparations to be tested were administered in the morning, in 3-week periods, as a capsule containing either 1 mg of Bopindolol for daily administration, or 8 mg of Bopindolol for administration at the beginning of the week, containing 15 placebo capsules thereon.
Voor het berekenen van de gemiddelde waarde + SEM werden routinemethoden toegepast. De statistische betekenis van verschillen met de placebowaarden werden berekend volgens de Variance-analyse, gevolgd door de Student t-proef. De gevonden 20 verschillen werden als signifikant aangeduid indien p < 0,05.Routine methods were used to calculate the mean value + SEM. The statistical significance of differences from the placebo values were calculated according to the Variance analysis followed by the Student t-test. The 20 differences found were designated as significant if p <0.05.
Uit een vergelijking van de met verschillende doses verkregen bloeddruk- en hartfrequentiewaarden blijkt duidelijk (zie de figuur), dat gedurende de therapie met 8 mg Bopindolol eenmaal in de week de bloeddruk goed gehandhaafd blijkt, vergeleken 25 met de met 1 mg daags verkregen resultaten. De bloeddrukwaarde aan het einde van de drie weken waarin de behandeling werd uitgevoerd bedroegen 146 ± 5 / 97 ± 4, 141 ± 6 / 90 ± 5 en 143 ± 7 / 96 ± 5 mm Hg indien Bopindolol als een dosis van 8 mg aan het begin van elke week werd ingenomen. Overeenkomstige 30 bloeddrukwaarden waren 139 ± 5 / 97 ± 4, 142 ± 6 / 95 ± 5 en 143 ± 4 / 92 ± 4 mm Hg indien Bopindolol eenmaal daags werd toegediend. Er werden geen signifikante verschillen wat betreft de hartfrequentie waargenomen (zie de figuur op het tekeningenblad).A comparison of the blood pressure and heart rate values obtained with different doses clearly shows (see the figure) that during the therapy with 8 mg Bopindolol once a week the blood pressure is well maintained, compared with the results obtained with 1 mg daily. Blood pressure values at the end of the three weeks of treatment were 146 ± 5/97 ± 4, 141 ± 6/90 ± 5 and 143 ± 7/96 ± 5 mm Hg when Bopindolol as a dose of 8 mg at was taken at the beginning of each week. Corresponding blood pressure values were 139 ± 5/97 ± 4, 142 ± 6/95 ± 5 and 143 ± 4/92 ± 4 mm Hg when Bopindolol was administered once daily. No significant differences in heart rate were observed (see the figure on the drawing sheet).
e ·;: ? 3 7 ?, c - 4 -e ·;: ? 3 7?, C - 4 -
Deze figuur geeft de bloeddruk (BD) en de hart-frequentie (HF) zittend gedurende de behandeling met Bopindolol 1 mg daags of 8 mg in de week aan (de pijlen geven het innemen van de tabletten aan), Aangegeven zijn de gemiddelde waarden 5 ± SEM voor SBD, DBD en HF (n = 8) .This figure indicates blood pressure (BD) and seated heart rate (HF) during treatment with Bopindolol 1 mg daily or 8 mg per week (arrows indicate tablet intake). Mean values are indicated 5 ± SEM for SBD, DBD and HF (n = 8).
Br werden weinige en slechts goed te verdragen nevenwerkingen gevonden» De veelvuldigheid van nevenwerkingen verschilde niet van die tijdens de piacebotherapie.Very few and only tolerable side effects were found »The frequency of side effects did not differ from that during piacebotherapy.
Uit de resultaten van de vergelijking tussen het 10 eenmaal daags en eenmaal in de week toedienen blijkt, dat één enkele, wekelijkse dosis, die goed wordt verdragen en die geen ongewenste verminderde hartfrequentie tijdens de "Peak"-werking met zich meebrengt, in staat is de bloeddruk onder controle te houden.The results of the comparison between 10 once daily and once weekly dosing show that a single, weekly dose, which is well tolerated and does not entail undesirably decreased heart rate during peak operation. keep blood pressure under control.
15 Deze verrassende, buitengewone verdraagbaarheid maakt het mogelijk een dosering voor een gehele week in één enkele afgifte, of twee malen in de week, toe te dienen. Verder is een overdosering door een onjuiste toediening in korte > perioden onwaarschijnlijk.This surprising, extraordinary tolerability makes it possible to administer a dose for a whole week in a single release, or twice a week. Furthermore, an overdose due to incorrect administration in short> periods is unlikely.
20 De toediening van een verbinding met formule 1 is derhalve: in eaa tijdsperiode (langer dan een dag, bijvoorbeeld om de dag of één of twee malen in de week, mogelijk.The administration of a compound of formula 1 is therefore possible: in eaa period of time (longer than one day, for example every other day or once or twice a week).
Dit is zeer verrassend. Zo zijn β-adrenoceptoren blokkerende middelen, zoals Propranolol of Timolol^ gewoonlijk 25 slechts - enkele uren werkzaam en moeten daarom één of twee malen daags, of in de vorm van een preparaat met langzame afgifte, worden toegediend. Toch kunnen zelfs de vormen met een vertraagde afgifte de werkingsduur slechts in beperkte mate verlengen, normaliter tot 24 uren, omdat ze in het gunstigste 30 geval slechts zo lang hun werking kunnen uitoefenen als het preparaat voor de passering.van het maag-darrastelsel nodig heeft. Bovendien zijn ze duur en moeilijk te vervaardigen en het levert problemen op er mede constante plasmawaarden te verkrijgen.This is very surprising. For example, β-adrenoceptor blocking agents such as Propranolol or Timolol are usually only effective for a few hours and therefore should be administered once or twice daily, or in the form of a slow-release preparation. However, even the delayed-release forms can only extend the duration of action to a limited extent, normally up to 24 hours, because at best they can only act for as long as the preparation requires for the passage of the gastro-intestinal tract. . In addition, they are expensive and difficult to manufacture and it causes problems to obtain constant plasma values.
3 1 Λ Λ 1 Ύ 7 ‘j-J -JU i .) / I ·' * - 5 -3 1 Λ Λ 1 Ύ 7 "j-J -JU i.) / I ·" * - 5 -
Pas onlangs zijn β-adrenoceptorenblokkers, bijvoorbeeld Nadolol^ ontwikkeld, die een zich gedurende ongeveer 24 uren durende eigen werking bezitten. De mogelijkheid schijnt door de vakwereld tot nu toe in het geheel niet overwogen te zijn een 5 anti-hypertensivum met een gedurende een langere tijdsperiode zich ontplooiende werking in een vorm te ontwikkelen die het toedienen in nog minder frequente tijdsperioden, namelijk eenmaal of twee malen in de week, mogelijk maakt.Only recently have β-adrenoceptor blockers, such as Nadolol, been developed, which have their own activity lasting for about 24 hours. The possibility seems to have not yet been considered by the art at all to develop an antihypertensive agent having an unfolding effect over a longer period of time in a form which is administered in even less frequent periods of time, namely once or twice week, possible.
Het hiervoor gevondene biedt duidelijk wijdreikende 10 perspectieven. Indien bijvoorbeeld jonge mensen met een milde hypertonie aan een levenslang durende therapie moeten worden onderworpen, zal de "Compliance" zelfs ten opzichte van de behandeling eenmaal daags drastisch worden verbeterd. Bovendien wordt dan een preparaat met vertraagde afgifte overbodig, waarbij 15 de invloed van de variabiliteit tussen de patiënten, bijvoorbeeld in verband met een diéét of met de maag-darmfunktie, op de farmacodynamische eigenschappen van het preparaat, wordt verminderd.The aforementioned offers clearly wide-ranging perspectives. For example, if young people with mild hypertonia are to undergo lifelong therapy, compliance will be drastically improved even once daily once treatment is completed. In addition, a sustained-release preparation then becomes superfluous, thereby reducing the influence of inter-patient variability, for example in connection with diet or gastrointestinal function, on the pharmacodynamic properties of the preparation.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op farmaceu-20 tische preparaten die voor toediening bij de cardiovasculaire medicatie aan langer dan een dag durende perioden zijn aangepast.The invention therefore relates to pharmaceutical compositions adapted for administration in the cardiovascular medication to periods longer than one day.
Ze bevatten een hiervoor gedefinieerde verbinding met formule 1, in vrije vorm en/of in de vorm van een zuuradditiezout, en worden hierna als "de preparaten volgens de uitvinding" aangeduid.They contain a previously defined compound of formula 1, in free form and / or in the form of an acid addition salt, and are hereinafter referred to as "the compositions of the invention".
25 De preparaten volgens de uitvinding maken een nieuwe aanpak voor het voorkomen en de behandeling van gewoonlijk met S-adrenoceptorenblokkers behandelde ziektetoestanden, in het bijzonder van cardiovasculaire stoornissen, zoals hypertonie, mogelijk.The compositions of the invention allow a new approach to the prevention and treatment of disease states usually treated with S-adrenoceptor blockers, in particular of cardiovascular disorders, such as hypertonia.
30 Voor de hiervoor genoemde toepassingen varieert de toe te dienen dosis vanzelfsprekend afhankelijk van de toegepaste verbinding, wijze van toediening en gewenste behandeling.For the aforementioned applications, the dose to be administered naturally varies depending on the compound used, mode of administration and desired treatment.
In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met een n * i > 7 - 6 - · wekelijkse dosis van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 0,5 mg per kilogram lichaamsgewicht verkregen; het toedienen kan desgewenst in 2-4 porties en eveneens, indien een nog langere werkingsduur wenselijk is, in de vorm van een preparaat met vertraagde 5 afgifte geschieden. Voor grotere zoogdieren ligt de dagelijkse dosis tussen ongeveer 4· rag tot ongeveer 32 mg; geschikte doserings-vormen voor bijvoorbeeld orale of niet-orale toediening bevatten in het algemeen ongeveer 1 mg tot ongeveer 32 mg, indien gewenst benevens vaste en/ofvloeibare dragers of verdunningsmiddelen.In general, however, satisfactory results are obtained with an n * i> 7-6 week dose of about 0.1 mg to about 0.5 mg per kilogram body weight; the administration can, if desired, take place in 2-4 portions and also, if an even longer duration of action is desired, in the form of a delayed-release preparation. For larger mammals, the daily dose ranges from about 4 rag to about 32 mg; suitable dosage forms for, for example, oral or non-oral administration generally contain from about 1 mg to about 32 mg, if desired, in addition to solid and / or liquid carriers or diluents.
10 Een voorbeeld van een wekelijkse dosering is ongeveer 4 mg tot ongeveer 16 mg. Aanbevolen wordt een wekelijkse dosering van ongeveer 4 mg tot ongeveer 10 mg, in het bijzonder van ongeveer 4 mg tot ongeveer 8 mg. Voor een toediening van twee malen in de week worden de hiervoor genoemde doseringen gehalveerd, dat 15 wil zeggen voor grotere zoogdieren bedraagt de totale dosis voor twee maal in de week ongeveer 2 mg tot ongeveer 16 mg. Een voorbeeld van een dosering van twee maal in de week is ongeveer 2 mg tot ongeveer 5 mg, in het bijzonder ongeveer 2 mg tot ongeveer 4 mg.An example of a weekly dose is about 4 mg to about 16 mg. A weekly dose of from about 4 mg to about 10 mg, especially from about 4 mg to about 8 mg, is recommended. For twice weekly administration, the aforementioned dosages are halved, ie for larger mammals, the total dose twice weekly is about 2 mg to about 16 mg. An example of a twice weekly dosage is about 2 mg to about 5 mg, especially about 2 mg to about 4 mg.
20 Aanbeveling verdient de verbinding met formule 1 waarin R de benzoylgroep voorstelt.The compound of formula 1 in which R represents the benzoyl group is recommended.
In de preparaten volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met formule 1 in vrije vorm of in de vorm van farmacologisch verdraagbare zouten, bij voorkeur in de vorm van 25 een zuuradditiezout, bijvoorbeeld een waterstofmalonaatzoutvorm, desgewenst tezamen met farmaceutische dragers en/of verdunningsmiddelen, worden toegediend.. Dergelijke zoutvormen bezitten een werking van dezelfde grootteorde als de vrije vormen en kunnen op een bekende wijze worden bereid of vervaardigd.In the preparations according to the invention, the compounds of the formula I can be administered in free form or in the form of pharmacologically tolerated salts, preferably in the form of an acid addition salt, for example a hydrogen malonate salt form, optionally together with pharmaceutical carriers and / or diluents. Such salt forms have an action of the same magnitude as the free forms and can be prepared or manufactured in a known manner.
30 De preparaten volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld in de vorm van een capsule, een transdermale pleister of een tablet worden aangeboden. Het oraal of transdermaal toedienen verdient aanbeveling.The preparations according to the invention can for instance be presented in the form of a capsule, a transdermal patch or a tablet. It is recommended to administer orally or transdermally.
:¾ /*.: ¾ / *.
ï? tv » ' ' • · i - 7 -ï? tv »'' • i - 7 -
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een methode ter voorkoming en behandeling van gewoonlijk met g-adrenoceptorenblokkers behandelde ziekten, welke daardoor gekenmerkt is, dat men een patient die een dergelijke behandeling 5 behoeft een preparaat volgens de uitvinding in perioden die langer dan een dag duren, bijvoorbeeld om de dag of één of . twee malen in de week, bij voorkeur eenmaal in de week^toedient.The present invention also relates to a method of preventing and treating diseases commonly treated with β-adrenoceptor blockers, characterized in that a patient in need of such treatment is given a composition according to the invention in periods longer than one day , for example every other day or one or. twice a week, preferably once a week.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op het toepassen van doseringsvormen die geschikt zijn voor het toedienen gedurende 10 perioden die langer duren dan een dagster voorkoming en behandeling van gewoonlijk met fï-adrenoceptorenblokkers behandelde ziekten,, in het bijzonder cardiovasculaire stoornissen, zoals hypertonie, waarbij deze doseringsvormen_ongeveer 1 mg tot ongeveer 32 mg van de verbindingen met formule 1 bevatten.The invention also relates to the use of dosage forms suitable for administration for periods longer than one day, prevention and treatment of diseases usually treated with β-adrenoceptor blockers, in particular cardiovascular disorders, such as hypertonia, where these dosage forms are approximately 1 mg to about 32 mg of the compounds of formula 1.
15 Uit het hiervoor gevondene, blijkt bovendien dat de verbindingen met formule 1 ideaal geschikt zijn om met een langdurig werkzaam diureticum te worden gecombineerd. De keuze van het betreffende diureticum is echter niet willekeurig. Het zal vanzelfsprekend bij voorkeur een in verhouding langdurige 20 werking hebben. Vele bekende diuretica, bijvoorbeeldMoreover, it has been found from the above that the compounds of formula 1 are ideally suited to be combined with a long-acting diuretic. However, the choice of the particular diuretic is not arbitrary. It will, of course, preferably have a relatively long-lasting effect. Many well-known diuretics, for example
Hydrochloorthiazide, Chlortalidon, Metolazon, Amilorid, Indapamid enz., bezitten een werking die meer dan 6 uren duurt. Er werd echter nu bovendien gevonden dat twee bepaalde, langdurig werkzame diuretica, namelijk Chlortalidon en Indapamid, bijzonder 25 geschikt zijn om met een verbinding met formule 1 te worden gecombineerd.Hydrochlorothiazide, Chlortalidone, Metolazone, Amilorid, Indapamid etc. have an action lasting more than 6 hours. However, it has now also been found that two particular long-acting diuretics, namely Chlortalidone and Indapamid, are particularly suitable for combination with a compound of formula 1.
Een ander aspect van de uitvinding heeft derhalve betrekking op farmaceutische preparaten die één van de hiervoor gedefinieerde verbindingen met formule 1, in vrije vorm of in de 30 vorm van een farmacologisch verdraagbaar zuuradditiezout, gecombineerd met hetzij Chlortalidon of Indapamid bevatten. Ze worden hierna als "de combinatie volgens de uitvinding" aangeduid.Thus, another aspect of the invention relates to pharmaceutical compositions containing any of the above-defined compounds of formula 1, in free form or in the form of a pharmacologically compatible acid addition salt, combined with either Chlortalidone or Indapamid. They are hereinafter referred to as "the combination according to the invention".
- ' I V- "I V
** ? v 1 0 * • * * - 8 -**? v 1 0 * • * * - 8 -
Chlortalidon en Indapamid zijn uitstekend geschikt om met een verbinding met formule 1 te worden gecombineerd en bij het behandelen van hypertonie te worden toegepast. Het begin van de werking treedt voldoende langzaam op,, zodat 5 acute diurese tijdens de eerste twee uren na het toedienen wordt vermeden, terwijl toch de werkingsduur,, hoewel in verhouding lang voor een diureticum, toch kort genoeg is, zodat gedurende de nacht geen storende diurese plaats vindt.Chlortalidone and Indapamid are excellent for combination with a compound of formula 1 and for use in the treatment of hypertonia. The onset of action occurs sufficiently slowly, so that acute diuresis is avoided during the first two hours after administration, while the duration of action, although relatively long for a diuretic, is still short enough that no overnight disturbing diuresis takes place.
De beide aktieve bestanddelen zijn bij voorkeur in de 10 vorm van een vaste kombinatie aanwezig. De verenigbaarheid van beide aktieve bestanddelen is weer verbazend goed. Het ontwikkelen van een vaste combinatie is zoals bekend nooit een triviale zaak, in het bijzonder op anti-hypertensief gebied, dat van nature een uitgebreide, zeer heterogene, groep patiënten betreft.The two active ingredients are preferably present in the form of a solid combination. The compatibility of both active ingredients is again amazingly good. The development of a fixed combination is, as is known, never a trivial matter, especially in the anti-hypertensive field, which naturally involves an extensive, very heterogeneous group of patients.
15 De patiënten metabbliseren de aktieve bestanddelen met verschillende snelheden, waardoor de verhouding van de bestanddelen voortdurend varieert. Dientengevolge varieert de intensiteit van de therapeutische werking eveneens voortdurend en het is derhalve belangrijk bestanddelen uit te kiezen die verenigbare, farmaco-20 dynamische kenmerken met betrekking tot criteria zoals "first-pass effect" in de lever enz. bezitten.The patients metabolize the active ingredients at different rates, so that the ratio of the ingredients varies continuously. As a result, the intensity of the therapeutic action also varies continuously, and it is therefore important to select ingredients that have compatible, pharmaco-dynamic characteristics with respect to criteria such as "first pass effect" in the liver, etc.
Bopindolol verdient als (3-blokker en Chlortalidon als diuretikum aanbeveling. Het toedienen van de preparaten met beide aktieve bestanddelen kan bijvoorbeeld op basis van eenmaal 25 daags of met langere tijdsperioden, bijvoorbeeld om de dag of één of twee maal in de week, bij voorkeur eenmaal daags geschieden.Bopindolol is recommended as (3-blocker and Chlortalidone as diuretic. The administration of the preparations with both active ingredients can be for example on the basis of once 25 days or with longer periods of time, for example every other day or once or twice a week, preferably done once a day.
De verbindingen met formule 1 kunnen in de combinatie in vrije vorm of in de vorm van een zout voorkomen, bijvoorbeeld als hydrochloride, fumaraat, waterstofmalonaat enz., bij voorkeur 30 als waterstofmalonaat.The compounds of formula 1 can exist in the combination in free form or in the form of a salt, for example as hydrochloride, fumarate, hydrogen malonate, etc., preferably as hydrogen malonate.
Met de combinatie volgens de uitvinding worden bij de anti-hypertensieve therapie buitengewoon weinig nevenwerkingen waargenomen. Er werd geen orthostatischehypotonie vastgesteld en ‘ ; Π 7 ν' J 3 V / - 9 - de gebruikelijke, normaliter met de anti-hypertensieve therapie verbonden, symptomen, zoals duizelig zijn, hoofdpijn, oorsuizingen, algemene traagheid enz., zijn minimaal. De anti-hypertensieve werking duurt verbazingwekkend lang.With the combination according to the invention, extremely few side effects are observed in anti-hypertensive therapy. No postural hypotonia was detected and "; 7 ν 'J 3 V / - 9 - the usual, normally associated with the anti-hypertensive therapy, symptoms, such as dizziness, headache, ringing in the ears, general slowness, etc. are minimal. The anti-hypertensive effect lasts a surprisingly long time.
5 Hoewel bekend is dat 0-adrenoceptorenblokkers de bloeddruk van een hypertone patient verlagen,, was niet te verwachten, dat de combinatiesvolgens de uitvinding een zo gunstige werking zouden bezitten,Although it is known that 0-adrenoceptor blockers lower the blood pressure of a hypertonic patient, it was not expected that the combinations according to the invention would have such a beneficial effect,
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een 10 farmaceutisch preparaat dat een combinatie volgens de uitvinding, geschikt voor enterale of parenterale toediening, bijvoorbeeld tabletten, dragees enz., bij voorkeur tabletten, bevat. Ter bereiding of vervaardiging van dergelijke preparaten kan de combinatie met gebruikelijke organische of anorganische, farmaco-15 logisch inerte, hulpmiddelen worden verwerkt j zo kunnen bijvoorbeeld lactose, zetmeel, polyvinylpyrrolidon, stearinezuur, sorbinezuur, talk, methylcellullose, alcoholen, glycerol enz., worden toegepast. Bovendien kunnen de preparaten geschikte zoetstoffen, kleurstoffen en/of smaakstoffen bevatten.The invention also relates to a pharmaceutical preparation containing a combination according to the invention, suitable for enteral or parenteral administration, for example tablets, dragees etc., preferably tablets. For the preparation or manufacture of such preparations, the combination can be processed with conventional organic or inorganic, pharmacologically inert auxiliaries, for example, lactose, starch, polyvinylpyrrolidone, stearic acid, sorbic acid, talc, methyl cellullose, alcohols, glycerol, etc. applied. In addition, the preparations may contain suitable sweetening, coloring and / or flavoring agents.
20 Voor de hiervoor genoemde toepassing in combinatie met20 For the aforementioned application in combination with
Chlortalidon of Indapamid, varieert de te gebruiken dosis vanzelfsprekend afhankelijk van de toegepaste verbinding., wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten bereikt met een dosis die over-25 eenkomt met een dagelijkse β-adrenoceptorenblokkerdosis van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 2 mg, bij voorkeur van ongeveer 0,5 mg tot ongeveer 1 mg, gecombineerd met een dagelijkse diureticumdosis van ongeveer 1 mg tot ongeveer 50 mg; voor Chlortalidon, bij voorkeur van ongeveer 2,5 mg tot ongeveer 50 mg, bij voorkeur 30 van ongeveer 10 mg tot ongeveer 50 mg, in het bijzonder van ongeveer 12,5 mg tot ongeveer 25 mg, en voor Indapamid, bij voorkeur van ongeveer 1 mg tot ongeveer 5 mg, vooral van ongeveer 1 mg tot ongeveer 2 mg diureticum.Chlortalidone or Indapamid, the dose to be used naturally varies depending on the compound used, method of administration and desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with a dose corresponding to a daily β-adrenoceptor blocker dose from about 0.1 mg to about 2 mg, preferably from about 0.5 mg to about 1 mg, combined with a daily diuretic dose from about 1 mg to about 50 mg; for Chlortalidone, preferably from about 2.5 mg to about 50 mg, preferably from about 10 mg to about 50 mg, especially from about 12.5 mg to about 25 mg, and for Indapamid, preferably from about 1 mg to about 5 mg, especially from about 1 mg to about 2 mg diuretic.
- - ' -> ·> v -j . o 7- - '-> ·> v -y. o 7
' r* Cr * C
- 10 -- 10 -
Het toedienen vindt, bij voorkeur 1s-morgens plaats.The administration takes place, preferably in the morning.
De beide aktieve stoffen oefenen hun werking normaliter dus in een gewichtsverhouding van de 3-adrenoceptoren-blokker tot diureticum van. ongeveer 1:500 tot ongeveer 2:1, 5 bij voorkeur van ongeveer 1:100 tot ongeveer 1:1, uit; meer specifiek: voor Chlortalidon, bij voorkeur van ongeveer 1:500 tot ongeveer 1:1,25,. in het bijzonder van ongeveer 1:500 tot ongeveer 1:5, in het bijzonder van ongeveer 1:250 tot ongeveer 1:6,25, bij voorkeur van ongeveer 1:20 en voor Indapamid, 10 bij voorkeur van ongeveer 1:50 tot ongeveer 2:1, in het bijzonder van ongeveer 1:20 tot ongeveer 2:1, vooral ongeveer 1:2.The two active substances thus normally exert their effect in a weight ratio of the 3-adrenoceptor blocker to diuretic of. about 1: 500 to about 2: 1.5, preferably from about 1: 100 to about 1: 1, from; more specifically: for Chlortalidone, preferably from about 1: 500 to about 1: 1.25. in particular from about 1: 500 to about 1: 5, in particular from about 1: 250 to about 1: 6.25, preferably from about 1:20 and for Indapamid, preferably from about 1:50 to about 2: 1, especially from about 1:20 to about 2: 1, especially about 1: 2.
A) Het toedienen van één enkel aktief materiaal in een tijdsperiode van één of twee malen in de week bij de cardio-15 vasculaire medicatie.A) Administering a single active material over a period of once or twice a week with the cardio-vascular medication.
Voorbeeld I: Farmaceutisch preparaat, dat geschikt is voor toediening in tijdsperioden van een week bij de cardiovasculaire medicatie 20Example I: Pharmaceutical preparation suitable for administration in periods of one week with the cardiovascular medication.
Harde gelatinecapsule die bevat: mgHard gelatin capsule containing: mg
Bopinidol (waterstofmalonaat) 10,184 (= 8 mg base) 25 laktose 191,066 maïszetmeel 140,0 silicaat (Aerosil 2000, DegussaJ 1,75 stearinezuur 7,0 350,0Bopinidol (hydrogen malonate) 10.184 (= 8 mg base) 25 laktose 191.066 corn starch 140.0 silicate (Aerosil 2000, DegussaJ 1.75 stearic acid 7.0 350.0
·" ' -¾ Ί :? V· "'-¾ Ί:? V
. , - - J * ί · - - 11 -. , - - J * ί · - - 11 -
Voorbeeld IS Farmaceutisch preparaat geschikt voor toediening in perioden van een week bij de cardiovasculaire medicatie, 5 Tabletten die bevatten: mgExample IS Pharmaceutical preparation suitable for administration in periods of one week with the cardiovascular medication, 5 Tablets containing: mg
Bopindolol (waterstof malonaat) 12,73 (= 10 mg base) laktose 91,55 10 maiszetmeel 12,8 hydroxypropylmethylcellulose 6,5 © (Pharmacoat 603 , Shinetsu) rood ijzeroxyde 0,055 malonzuur 0,21 15 gehydrogeneerde ricinusolie 1,95 (Cutina HR°) natriumcarboxymethylzetmeel 4,2 (Primojel ) _______ ‘ 130,0 20 middellijn van de tabletten: 9 mm ·'-·«· * 'J * a % v - 12 -Bopindolol (hydrogen malonate) 12.73 (= 10 mg base) laktose 91.55 10 corn starch 12.8 hydroxypropyl methylcellulose 6.5 © (Pharmacoat 603, Shinetsu) red iron oxide 0.055 malonic acid 0.21 15 hydrogenated castor oil 1.95 (Cutina HR °) sodium carboxymethyl starch 4.2 (Primojel) _______ '130.0 20 diameter of the tablets: 9 mm ·' - · «· * 'Y * a% v - 12 -
De voorbeelden III en IV; Farmaceutisch preparaat geschikt voor het toedienen in perioden van één of twee malen per week bij de cardiovasculaire medicatie.Examples III and IV; Pharmaceutical composition suitable for administration in periods of once or twice a week with the cardiovascular medication.
5 Tabletten die; bevatten; Voorbeeld III Voorbeeld IV5 Tablets containing; contain; Example III Example IV
(eenmaal in (twee maal de week) in de week) (mg) (mg) 10 Bopindolol (waterstofmalonaat) 10,184 5,092 ( = 10 resp. 5 mg base) laktose 168,29 147,306 maiszetmeel 22,0 19,0 hydroxypropylmethylcellulose 11,0 9,5 15 (Pharmacoat 603 , Shinetsu) rood ijzeroxyde 0,0906 0,08 malonzuur 0,0254 0,022 gehydrogeneerde ricinusolie 3,3 2,85 ® (Cutina HR ) 20 natriumcarboxymethylzetmeel 7,11 6,15 ® (Pnmojel ) ____ _(once in (twice a week) during the week) (mg) (mg) 10 Bopindolol (hydrogen malonate) 10.184 5.092 (= 10 and 5 mg base, respectively) lactose 168.29 147.306 corn starch 22.0 19.0 hydroxypropylmethyl cellulose 11, 0 9.5 15 (Pharmacoat 603, Shinetsu) red iron oxide 0.0906 0.08 malonic acid 0.0254 0.022 hydrogenated castor oil 3.3 2.85 ® (Cutina HR) 20 sodium carboxymethyl starch 7.11 6.15 ® (Pnmojel) ____ _
Totaal 220 190Total 220 190
Middellijn van de tabletten 9 mm 8 mm ^ 7 5 J 'J v ; C i - 13 -Centerline of the tablets 9 mm 8 mm ^ 7 5 J 'J v; C i - 13 -
De voorbeelden V-VIII: Farmaceutisch preparaat geschikt voor toe^T ^n-ing· bij de cardiovasculaire medicatie..Examples V-VIII: Pharmaceutical formulation suitable for use in cardiovascular medications.
Harde gelatinecapsules, resp. tabletten, die bevatten; 5 de in de voorbeelden I-IV genoemde, overeenkomstige bestanddelen, behalve dat Bopindolol is vervangen door een overeenkomstige hoeveelheid, op molbasis, 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-methylindcol (de verbinding met formule 1, waarin R een waterstof-10 atoom voorstelt) in waterstofmalonaatvorm- B) Toediening van een combinatie van twee aktieve materialen 15 De voorbeelden IX en X: Farmaceutisch preparaat voor toediening van bijvoorbeeld eenmaal daags bij de behandeling van hypertonie.Hard gelatin capsules, respectively. tablets containing; The corresponding ingredients mentioned in Examples I-IV, except that Bopindolol is replaced by a corresponding amount, on a mol basis, 4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -2-methylindcol (the compound of formula 1, wherein R represents a hydrogen-10 atom) in hydrogen malonate form B) Administration of a combination of two active materials. Examples IX and X: Pharmaceutical preparation for administration, for example, once a day in the treatment of hypertonia.
Tabletten die bevatten; Voorbeeld IX Voorbeeld XTablets containing; Example IX Example X
(mg) (mg) 20 laktose (100 mesh) 130,61 11.8,11 hydroxypropylmethylcellulose 9,00 9,00 maïszetmeel 18,00 18,00 bopindolol (waterstofmalonaat) 1,273 1,273 25 (= 1 mg base) chlortalidon (vrije vorm) 12,50 25,0 rood ijzeroxyde 0,076 0,076 malonzuur 0,021 0,021 gehydrogeneerde ricinusolie 2,70 2,70 30 (Cutina ) natriumcarboxymethylcellulose 5,82 5,82(mg) (mg) 20 laktose (100 mesh) 130.61 11.8.11 hydroxypropylmethylcellulose 9.00 9.00 corn starch 18.00 18.00 bopindolol (hydrogen malonate) 1,273 1,273 25 (= 1 mg base) chlortalidone (free form) 12.50 25.0 red iron oxide 0.076 0.076 malonic acid 0.021 0.021 hydrogenated castor oil 2.70 2.70 30 (Cutina) sodium carboxymethyl cellulose 5.82 5.82
Totaal 180,0 180>0 middellijn van tabletten: 8 mm Γ · - “ ' A 7 * 3 - 14 -Total 180.0 180> 0 diameter of tablets: 8 mm Γ · - “'A 7 * 3 - 14 -
Voorbeeld XI.· Farmaceutisch preparaat voor toediening van bijvoorbeeld eenmaal daags bij de behandeling van hypertonie 5 Tabletten die bevatten * mg laktose (200 mesh) 140,61 • hydro xypropylmethy'lcellulose 9,00 maïszetmeel · 18,00 10 Bopindolol (waterstofmalonaat) 1,273 (= 1 mg base)Example XI · Pharmaceutical preparation for administration, for example, once a day in the treatment of hypertonia 5 Tablets containing * mg laktose (200 mesh) 140.61 • Hydroxypropyl methyl cellulose 9.00 Corn starch · 18.00 10 Bopindolol (hydrogen malonate) 1,273 (= 1 mg base)
Indapamid (vrije vorm) 2,50 rood ij zeroxyde 0,76 malon zuur 0,021 15 gehydrogeneerde ricinusolie 2,70 (Cutina HR°) natriumcarboxymethylzetmeel 5,82Indapamid (free form) 2.50 red iron oxide 0.76 malonic acid 0.021 15 hydrogenated castor oil 2.70 (Cutina HR °) sodium carboxymethyl starch 5.82
Totaal 180,0 middellijn van de tabletten: 8 mm 20Total 180.0 diameter of the tablets: 8 mm 20
Efe voorbeelden .XU, XIII en XIV: Farmaceutisch preparaat voor bijvoorbeeld eenmaal daags toedienen bij de behandeling van hypertonie 25 Tabletten die bevatten: de in de voorbeelden IX, X en XI vermelde, overeenkomstige bestanddelen, behalve dat Bopindolol is vervangen door een overeenkomstige hoeveelheid, op molbasis, 4-(3-tert-butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-2-methylindcól in waterstofmalonaatvorm 30 (dat wil zeggen een hoeveelheid die overeenkomt met 0,76 mg van de vrije base).Efe Examples .XU, XIII and XIV: Pharmaceutical composition for, for example, once daily administration in the treatment of hypertonia. Tablets containing: the corresponding ingredients listed in Examples IX, X and XI, except that Bopindolol has been replaced by a corresponding amount, on a mole basis, 4- (3-tert-butyl-amino-2-hydroxypropoxy) -2-methylindole in hydrogen malonate form 30 (ie, an amount corresponding to 0.76 mg of the free base).
' ! -, «-3 .: ; ? ί λ f'! -, «-3.:; ? ί λ f
J -J * J JJ -J * J J
Claims (11)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858502887A GB8502887D0 (en) | 1985-02-05 | 1985-02-05 | Pharmaceutical compositions |
| GB8502887 | 1985-02-05 | ||
| DE3505740 | 1985-02-20 | ||
| DE3505740 | 1985-02-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8600137A true NL8600137A (en) | 1986-09-01 |
Family
ID=25829545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8600137A NL8600137A (en) | 1985-02-05 | 1986-01-22 | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING, WHEN DESIRED, COMBINED WITH 3-AMINOPROPOXYINDOLS DIURETICALLY AND METHODS FOR USING THESE PREPARATIONS. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT393960B (en) |
| AU (1) | AU5293286A (en) |
| BE (1) | BE904146A (en) |
| CH (1) | CH667388A5 (en) |
| DK (1) | DK52186A (en) |
| ES (1) | ES8800597A1 (en) |
| FR (1) | FR2576788A1 (en) |
| GB (1) | GB2173399A (en) |
| GR (1) | GR860307B (en) |
| HU (1) | HU196125B (en) |
| IT (1) | IT1203737B (en) |
| LU (1) | LU86290A1 (en) |
| NL (1) | NL8600137A (en) |
| PH (1) | PH23077A (en) |
| PT (1) | PT81953B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2677886B1 (en) * | 1991-06-18 | 1995-03-31 | Adir | MATRIX TABLET FOR THE EXTENDED RELEASE OF INDAPAMIDE AFTER ORAL ADMINISTRATION. |
| PL193976B1 (en) | 2002-07-01 | 2007-04-30 | Pliva Krakow | Prolonged effect containing indapamide and method of manufacture of prolonged effect tablets containing indapamide |
| DE102004062257A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Merckle Gmbh | Directly compressed indapamide sustained-release tablets |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2738568A (en) * | 1953-08-11 | 1956-03-20 | Civitelli Gennaro | Rasp or file |
| AT273761B (en) * | 1965-11-13 | 1969-08-25 | Philipp August Sonn | Puller for ski steel edges |
| GB1260907A (en) * | 1968-06-07 | 1972-01-19 | Sandoz Ltd | Indole derivatives |
| US4139633A (en) * | 1971-06-15 | 1979-02-13 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical preparations for the treatment of hypertonia |
| AT336176B (en) * | 1971-12-10 | 1977-04-25 | Sandoz Ag | METHOD FOR MANUFACTURING A PHARMACEUTICAL PREPARATION |
| GB1425033A (en) * | 1972-03-10 | 1976-02-18 | Hendrickson A E | Data signal recogniion apparatus |
| US3956616A (en) * | 1974-05-06 | 1976-05-11 | Knollenberg Robert G | Method and apparatus for generating a statistical basis |
| DE2635209C2 (en) * | 1975-08-15 | 1983-01-27 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 4- (2-Benzoyloxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2-methylindole, its (S) -enantiomer, their acid addition salts, processes for their preparation and medicaments containing these compounds |
| AT341396B (en) * | 1976-03-01 | 1978-02-10 | C O Oberg & Co Ab | GRINDING DEVICE |
| DE2638716A1 (en) * | 1976-08-27 | 1978-03-02 | Ici Gmbh | ANTIHYPERTENSIVA |
| DE3140432C2 (en) * | 1980-10-13 | 1985-10-10 | Hitachi, Ltd., Tokio/Tokyo | Speed control circuit |
| US4388320A (en) * | 1981-03-09 | 1983-06-14 | Sandoz Ltd. | 3-Aminopropoxyaryl derivative in the treatment of tremor |
| DD205834B1 (en) * | 1982-03-30 | 1985-12-18 | Mansfeld Kombinat W Pieck Veb | QUICK-CHANGE DEVICE FOR TOOLS |
| FR2529785A1 (en) * | 1982-07-09 | 1984-01-13 | Adir | PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON INDAPAMIDE AND 8- (3-TERTBUTYLAMINO 2-HYDROXYPROPOXY) THIACHROMAN |
-
1986
- 1986-01-22 HU HU86310A patent/HU196125B/en unknown
- 1986-01-22 NL NL8600137A patent/NL8600137A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-01-24 CH CH277/86A patent/CH667388A5/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 FR FR8601417A patent/FR2576788A1/en active Pending
- 1986-01-31 BE BE1/011430A patent/BE904146A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 PT PT81953A patent/PT81953B/en unknown
- 1986-02-03 GB GB08602601A patent/GB2173399A/en not_active Withdrawn
- 1986-02-03 AU AU52932/86A patent/AU5293286A/en not_active Abandoned
- 1986-02-03 GR GR860307A patent/GR860307B/en unknown
- 1986-02-03 DK DK52186A patent/DK52186A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-02-04 IT IT47615/86A patent/IT1203737B/en active
- 1986-02-04 PH PH33378A patent/PH23077A/en unknown
- 1986-02-04 LU LU86290A patent/LU86290A1/en unknown
- 1986-02-04 AT AT0026186A patent/AT393960B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-04 ES ES551634A patent/ES8800597A1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2576788A1 (en) | 1986-08-08 |
| BE904146A (en) | 1986-07-31 |
| ES551634A0 (en) | 1987-11-16 |
| AU5293286A (en) | 1986-08-14 |
| LU86290A1 (en) | 1986-09-02 |
| ES8800597A1 (en) | 1987-11-16 |
| ATA26186A (en) | 1991-07-15 |
| GR860307B (en) | 1986-05-27 |
| HU196125B (en) | 1988-10-28 |
| AT393960B (en) | 1992-01-10 |
| PT81953A (en) | 1986-03-01 |
| PT81953B (en) | 1987-12-21 |
| HUT44934A (en) | 1988-05-30 |
| CH667388A5 (en) | 1988-10-14 |
| IT8647615A0 (en) | 1986-02-04 |
| DK52186A (en) | 1986-08-06 |
| DK52186D0 (en) | 1986-02-03 |
| GB8602601D0 (en) | 1986-03-12 |
| GB2173399A (en) | 1986-10-15 |
| IT1203737B (en) | 1989-02-23 |
| PH23077A (en) | 1989-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224215B1 (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
| US20090118211A1 (en) | Compositions and Methods for Enhancement of Sexual Function | |
| CA2691991A1 (en) | Treatment of pulmonary hypertension with carbonic anhydrase inhibitors | |
| US11890261B2 (en) | Composition and method for treating neurological disease | |
| RU2286784C2 (en) | Tablet containing cetirizine and pseudoephedrine | |
| KR20240046749A (en) | How to Maintain Remission from Depressive Symptoms | |
| CN113784717A (en) | A method for treating pulmonary hypertension and related pulmonary hypertension and daily administration | |
| US10500170B2 (en) | Composition and method for treating neurological disease | |
| JPH0761923A (en) | Therapeutic agent for alzheimer disease | |
| US11833121B2 (en) | Composition and method for treating neurological disease | |
| KR101414814B1 (en) | Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof | |
| NL8600137A (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING, WHEN DESIRED, COMBINED WITH 3-AMINOPROPOXYINDOLS DIURETICALLY AND METHODS FOR USING THESE PREPARATIONS. | |
| EP1465607B1 (en) | Pharmaceutical formulations with modified release | |
| JPS61183221A (en) | Medicinal composition containing 3-aminopropoxyindoles | |
| RU2756320C2 (en) | Pharmaceutical composition containing beta-blocker, converting enzyme inhibitor and hypotensive agent or nsaid | |
| Karpati et al. | Long-term tolerability and efficacy of the fixed combination of manidipine and delapril in patients with essential hypertension | |
| AU2012201640B2 (en) | Treatment of pulmonary hypertension with carbonic anhydrase inhibitors in combination with a sympathomimetic amine | |
| AU2269495A (en) | Use of isosorbide-5-mononitrate | |
| US20130150375A1 (en) | GEPIRONE-ER TREATMENT OF MAJOR DEPRESSION IN PATIENTS TAKING NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs) | |
| JP2006509789A (en) | Anxiety treatments and drugs | |
| MXPA97006492A (en) | Use of isosorb 5-mononitrate | |
| BE894110A (en) | USE OF TRAZODONE IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL ULCERS | |
| JPWO2021127308A5 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| BV | The patent application has lapsed |