La présente invention concerne une nouvelle utilisation de la trazodone dans le traitement des
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structurale suivante :
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La trazodone est habituellement administrée sous forme de son sel chlorhydrate, mais on peut utiliser n'importe quel sel pharmaceutiquement acceptable.
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jet de brevets demandés dans différents pays [voir notamment la demande de brevet italien n[deg.] 12993 A/65, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.381.009 et le
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propriétés pharmacologiques et thérapeutiques du médicament sont attribuées à ses activités tranquillisante, hypotensive et analgésique,
Par la suite, on a décrit et breveté certaines utilisations complémentaires de la trazodone :
1. L'utilisation de la trazodone en association avec la L-dopa pour la maladie de Parkinson
(brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.131.675).
2. L'utilisation de la trazodone pour le traitement des attaques brusques (brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 4.154.832).
3. L'utilisation de la trazodone pour la maladie de Parkinson et d'autres syndromes extra-pyra�
midaux caractérisés par des tremblements (brevet des
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La trazodone est actuellement utilisée en thérapie dans différents pays (notamment en Italie, en Grande-Bretagne, en République Fédérale d'Allemagne, etc.) comme agent psychotrope, en particulier, pour les états dépressifs et les troubles neurologiques .
On pense que l'activité antidépressive de la trazodone est due à son action analgésique (Silvestrini., B. "Remarques introductives sur la trazodone et sa position dans le traitement des maladies psychiatriques" dans t "Trazodone, a new broad spectrum antidepressant". Proc. Symp. Ile C.I.N.P. Congr.
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A la connaissance de la Demanderesse, il n'existe aucune publication ou étude antérieure relative à l'utilisation de la trazodone dans le traitement des ulcères gastro-intestinaux.
Une telle utilisation ne pouvait être prévue ou suggérée qu'indirectement sur la base des éléments suivants : en premier lieu, on sait généralement que les ulcères gastro-intestinaux ont une base psychosomatique ; en conséquence, on pouvait éventuellement prévoir que la trazodone puisse remédier aux ulcères gastro-intestinaux en agissant sur leur composante mentale. Toutefois, les expériences sur animaux pratiquées avec la trazodone pour vérifier cette possibilité ont été décourageantes. Comme on le démontrera plus en détail ci-après, la trazodone est inactive contre les ulcères provoqués par contrainte chez les
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rés comme des ulcères spécifiques provoqués par des <EMI ID=8.1>
Lambling, A. Technique nouvelle pour produire des ulcérations gastriques chez le rat blanc : L'ulcère de contrainte. Comp, Rend. des Séances de la Soc, de
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effets favorables de la trazodone chez 24 patients atteints de troubles gastro-intestinaux. Toutefois, l'estimation de l'efficacité a été effectuée sur la base de la réponse subjective des patients à la trazodone ; de plus, il n'a nullement été fait mention de lésions ou d'ulcères gastro-intestinaux. L'étude de
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selon laquelle la trazodone pourrait être utile en cas de troubles gastro-intestinaux par suite de ses propriétés psychotropes. Sur la base de ce raisonnement, n'importe quel médicament psychotrope pourrait être utilisé en cas de troubles gastro-intestinaux, notamment les ulcères peptiques, puisqu'aussi bien
on considère que la composante psychosomatique est généralement présente dans ces maladies* En revanche, la Demanderesse a découvert que la trazodone exerçait une activité antisécrétoire spécifique et que, notamment, elle influençait l'ulcère peptique d'une manière plus spécifique et imprévisible.
En troisième lieu, on sait que certains médicaments antidépresseurs exercent une action sembla-
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ou sur les systèmes biologiques ayant des propriétés pharmacologiques analogues à celles des récepteurs de
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en conséquence, les antidépresseurs qui, tout comme la
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cer une activité anti-ulcère. Toutefois, la trazodone
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démontrera en détail ci-après.
En conclusion, dans la technique antérieure, il n'existe aucune indication précise relative à la valeur potentielle de la trazodone dans les ulcères gastro-intestinaux.
Expériences
La trazodone a fait l'objet d'études tant chez l'animal que chez l'homme (les références mentionnées dans les expériences ci-après se rapportent au sel chlorhydrate de la trazodone). Les expériences pratiquées sur animaux peuvent être décrites comme suit :
Sécrétion gastrique
Les effets de la trazodone sur la sécrétion gastrique ont été étudiés à la fois chez des animaux normaux et chez des animaux traités à la réserpine.
Rats ayant subi l'opération de Shay (Shay,
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M. et Siplet, H.A. A simple method for the uniform production of gastric ulcération in the rat. Gastro-
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done et de la réserpine simultanément à la ligature du pylore. On a recueilli le suc gastrique et on l'a examiné quatre heures après l'opération. Les résultats obtenus avec la trazodone sont repris dans le
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TABLEAU I
Effets de la trazodone sur la sécrétion gastrique chez des rats 4 heures après l'opération de Shay,
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TABLEAU I (suite)
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La trazodone réduit les sécrétions gastriques tant chez les rats normaux que chez les rats traités à la réserpine et cet effet est en relation avec la dose.
L'activité anti-ulcère de la trazodone a fait l'objet d'études conformément aux méthodes suivantes : a) Ulcères de contrainte. Ces ulcères ont <EMI ID=20.1>
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nouvelle pour produire des ulcérations gastriques chez le rat blanc : L'ulcère de contrainte. Comp. Rend. des Séances de la Soc, de Biol. 150: 2124-2126, 1956). Les animaux ont été sacrifiés 15 heures après la contrainte.
b) Ulcères produits par la ligature du pylore.
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et Siplet., H.A. A simple method for the uniform production of gastric ulcération in the rat. Gastroente-
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plus tard.
c) Ulcères provoqués par la réserpine. Ces ulcères ont été produits comme décrit par Burberi et <EMI ID=25.1>
of benzydamine on expérimental gastric ulcers produced by indomethacin and reserpine. Pharmacol. Res. Commun.
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après le traitement.
d) Ulcères provoqués par l'indométhacine. Ces ulcères ont été provoqués comme décrit par Burberi et al. Les rats ont été examinés 18 heures après le traitement.
La gravité des lésions a été calculée conformément au système de notation de Cioli et al.
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tion of the potential of gastric ulceration after administration of certain drugs, Exp. Mol. Pathol.
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Le tableau II résume les résultats obtenus avec la trazodone en adoptant les méthodes décrites ci-dessus.
TABLEAU II
Effets de la trazodone sur différents types d'ulcères.
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A l'exception des ulcères provoqués par contrainte qui ne sont pas influencés par la trazoclone, dans les autres modèles, celle-ci exerce une action bien nette et en relation avec la dose.
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done sur les récepteurs de H2 a fait l'objet d'études sur des atria isolés de cobayes stimulés par l'hista'-
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hydroxytryptamine on isolated mammalian atria. Pharmacol. Exp. Ther. 130: 450-460, 1960) . La trazodone
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à 100%).
On a effectué une étude clinique double à l'insu chez 12 patients (4 femmes et 8 hommes) âgés
de 27 à 61 ans. Les patients souffraient d'ulcères peptiques sans complications (ulcères duodénaux dans
9 cas et ulcères gastriques dans trois cas), comme l'ont confirmé la radiographie et l'endoscopie. On a divisé ce groupe en deux groupes homogènes traités respectivement avec la trazodone (50 mg) et un placebo sous forme de comprimés d'un aspect identique. On a adopté le régime de dosage suivant :
- du jour 1 au jour 3 : 1 comprimé après le repas du soir ;
- du jour 4 au jour 6 : 1 comprimé après le petit déjeuner et après le repas du soir ;
- du jour 7 au jour 28 : 1 comprimé trois fois par jour après les repas.
En conséquence, à partir de la semaine 2 du traitement, la trazodone a été administrée à la dose quotidienne de 150 mg.
Au cours de la période expérimentale, les patients ont été maintenus à un régime alimentaire classique avec élimination d'aliments frits, d'épices, de café et de boissons alcooliques. Il leur a été également interdit de fumer.
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comprimé) ,
L'effet thérapeutique comparé des deux préparations (trazodone et placebo) a été déterminé sur la base du tableau clinique (symptômes de douleurs et de dyspepsie), de l'ingestion d'antacides au cours de la période expérimentale et de l'endoscopie pratiquée à la fin du traitement,
Après deux semaines de traitement, les sympt8mes de douleurs et de dyspepsie ont disparu chez quatre des six patients traités à la trazodone et chez un des six patients ayant reçu un placebo,
Après quatre semaines de traitement, tous les patients traités à la trazodone et deux des patients traités au placeoo n'avaient pratiquement plus
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L'ingestion d'antacide a suivi un cliché semblable. En fait, le groupe de la trazodone a reçu moins de comprimés et leur consommation a démontré une plus forte réduction du temps, comme le démontre
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hebdomadaire moyenne par patient (nombre de comprimés utilisés),
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Ingestion dtantacide (dans les comprimés) dans les
deux groupes expérimentaux
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L'endoscopie pratiquée au bout de la semaine 4 du traitement a révélé une guérison des ulcères chez cinq des six patients traités à la trazodone et une amélioration dans le cas restant; dans le groupe ayant reçu un placebo, lés ulcères ont été guéris chez un patient et l'on a observé un état stationnaire chez cinq patients. En conséquence, le pourcentage de gué-
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pe traité à la trazodone.
La tolérance des produits administrés était bonne.
Mode d'administration préféré
On a effectué les expériences et le traitement clinique décrits ci-dessus avec des comprimés contenant 50 mg de trazodone (sous forme de son sel chlorhydrate) et les excipients habituels, Le pouvoir du médicament au cours des essais pratiqués sur animaux indique qu'il est efficace en 25 à 50 doses individuelles administrées une à trois fois par jour. Les doses courantes utilisées en thérapie antidépressive sont des doses individuelles de 50 à 200 mg par jour* En conséquence, le dosage anti-ulcère est infé-rieur au. dosage antidépresseur. L'expérience indique qu'il n'est pas nécessaire de régler les dosages en fonction du poids du corps, etc. En conclusion, la,
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mg 1 à 3 fois par jour sous forme de comprimés formulés de la manière habituelle ou sous n'importe quelle autre forme pharmaceutique appropriée pour une administration par voie orale. Bien que le sel chlorhydrate soit préféré, on peut utiliser n'importe quel autre sel pharmaceutiquement acceptable de trazodone.
' REVENDICATIONS.
1. Composition pour le traitement d'ulcères gastroduodênaux, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif une quantité efficace de trazodone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
The present invention relates to a new use of trazodone in the treatment of
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following structural:
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Trazodone is usually administered as its hydrochloride salt, but any pharmaceutically acceptable salt can be used.
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jet of patents applied for in different countries [see in particular Italian patent application n [deg.] 12993 A / 65, the patent of the United States of America n [deg.] 3.381.009 and the
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Pharmacological and therapeutic properties of the drug are attributed to its tranquilizing, hypotensive and analgesic activities,
Subsequently, certain complementary uses of trazodone have been described and patented:
1. The use of trazodone in combination with L-dopa for Parkinson's disease
(United States patent n [deg.] 4,131,675).
2. The use of trazodone for the treatment of sudden attacks (United States patent n [deg.] 4,154,832).
3. The use of trazodone for Parkinson's disease and other extra pyra syndromes #
midals characterized by tremors (patent of
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Trazodone is currently used in therapy in various countries (notably in Italy, Great Britain, the Federal Republic of Germany, etc.) as a psychotropic agent, in particular, for depressive states and neurological disorders.
It is believed that the antidepressant activity of trazodone is due to its analgesic action (Silvestrini., B. "Introductory remarks on trazodone and its position in the treatment of psychiatric diseases" in t "Trazodone, a new broad spectrum antidepressant". Proc. Symp. Ile CINP Congr.
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To the knowledge of the Applicant, there are no previous publications or studies relating to the use of trazodone in the treatment of gastrointestinal ulcers.
Such use could only be foreseen or suggested on the basis of the following elements: first, it is generally known that gastrointestinal ulcers have a psychosomatic basis; as a result, one could possibly foresee that trazodone could remedy gastrointestinal ulcers by acting on their mental component. However, animal experiments with trazodone to test for this possibility have been discouraging. As will be shown in more detail below, trazodone is inactive against stress-induced ulcers in
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res as specific ulcers caused by <EMI ID = 8.1>
Lambling, A. New technique for producing gastric ulcerations in the white rat: Stress ulcer. Comp, Rend. Soc Sessions,
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favorable effects of trazodone in 24 patients with gastrointestinal disorders. However, the efficacy was assessed on the basis of the patients' subjective response to trazodone; furthermore, no mention was made of gastrointestinal lesions or ulcers. The study of
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that trazodone may be useful in gastrointestinal disturbances due to its psychotropic properties. On the basis of this reasoning, any psychotropic drug could be used in case of gastrointestinal disorders, in particular peptic ulcers, since as well
it is considered that the psychosomatic component is generally present in these diseases * On the other hand, the Applicant has discovered that trazodone exerts a specific antisecretory activity and that, in particular, it influences peptic ulcer in a more specific and unpredictable manner.
Third, we know that certain antidepressant drugs have a similar effect.
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or on biological systems with pharmacological properties similar to those of
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as a result, the antidepressants which, just like the
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cer anti-ulcer activity. However, trazodone
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will demonstrate in detail below.
In conclusion, in the prior art, there is no specific indication of the potential value of trazodone in gastrointestinal ulcers.
Experiences
Trazodone has been studied in both animals and humans (the references mentioned in the experiments below relate to the hydrochloride salt of trazodone). Animal experiments can be described as follows:
Gastric secretion
The effects of trazodone on gastric secretion have been studied both in normal animals and in animals treated with reserpine.
Shay-operated rats (Shay,
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M. and Siplet, H.A. A simple method for the uniform production of gastric ulceration in the rat. Gastro-
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done and reserpine simultaneously with ligation of the pylorus. The gastric juice was collected and examined four hours after the operation. The results obtained with trazodone are included in the
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TABLE I
Effects of trazodone on gastric secretion in rats 4 hours after Shay's operation,
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TABLE I (continued)
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Trazodone reduces gastric secretions in both normal and reserpine treated rats and this effect is dose related.
The anti-ulcer activity of trazodone has been studied in accordance with the following methods: a) Stress ulcers. These ulcers have <EMI ID = 20.1>
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novel to produce gastric ulcers in white rats: Stress ulcer. Comp. Give back. Soc and Biol sessions. 150: 2124-2126, 1956). The animals were sacrificed 15 hours after the constraint.
b) Ulcers produced by ligation of the pylorus.
<EMI ID = 22.1>
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et Siplet., H.A. A simple method for the uniform production of gastric ulceration in the rat. Gastroente-
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later.
c) Ulcers caused by reserpine. These ulcers were produced as described by Burberi and <EMI ID = 25.1>
of benzydamine on experimental gastric ulcers produced by indomethacin and reserpine. Pharmacol. Res. Common.
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after treatment.
d) Ulcers caused by indomethacin. These ulcers were caused as described by Burberi et al. The rats were examined 18 hours after treatment.
The severity of the lesions was calculated in accordance with the rating system of Cioli et al.
<EMI ID = 27.1>
tion of the potential of gastric ulceration after administration of certain drugs, Exp. Mol. Pathol.
<EMI ID = 28.1>
Table II summarizes the results obtained with trazodone by adopting the methods described above.
TABLE II
Effects of trazodone on different types of ulcers.
<EMI ID = 29.1>
With the exception of stress-induced ulcers which are not influenced by trazoclone, in the other models, it exerts a very clear action and is related to the dose.
<EMI ID = 30.1>
done on H2 receptors has been the subject of studies on atria isolated from guinea pigs stimulated by hista'-
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hydroxytryptamine on isolated mammalian atria. Pharmacol. Exp. Ther. 130: 450-460, 1960). Trazodone
<EMI ID = 32.1>
100%).
12 patients (4 women and 8 men) were blinded to a double clinical study
from 27 to 61 years old. Patients suffered from uncomplicated peptic ulcers (duodenal ulcers in
9 cases and gastric ulcers in three cases), as confirmed by radiography and endoscopy. This group was divided into two homogeneous groups treated respectively with trazodone (50 mg) and placebo in the form of tablets of identical appearance. The following dosage regimen was adopted:
- from day 1 to day 3: 1 tablet after the evening meal;
- from day 4 to day 6: 1 tablet after breakfast and after the evening meal;
- from day 7 to day 28: 1 tablet three times a day after meals.
As a result, from week 2 of treatment, trazodone was administered at the daily dose of 150 mg.
During the experimental period, the patients were maintained on a conventional diet with the elimination of fried foods, spices, coffee and alcoholic beverages. They were also prohibited from smoking.
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compressed) ,
The comparative therapeutic effect of the two preparations (trazodone and placebo) was determined on the basis of the clinical picture (pain and dyspepsia symptoms), ingestion of antacids during the experimental period and endoscopy performed. at the end of the treatment,
After two weeks of treatment, the pain and dyspepsia symptoms disappeared in four of the six patients treated with trazodone and in one of the six patients who received a placebo,
After four weeks of treatment, all of the patients treated with trazodone and two of the patients treated with placeoo had practically no more
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Antacid ingestion followed a similar stereotype. In fact, the trazodone group received fewer tablets and their use demonstrated a greater reduction in time, as demonstrated
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average weekly per patient (number of tablets used),
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Ingestion of acid (in tablets) in
two experimental groups
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The endoscopy performed at the end of week 4 of the treatment revealed a healing of the ulcers in five of the six patients treated with trazodone and an improvement in the remaining case; in the placebo group, the ulcers were healed in one patient and steady state was observed in five patients. Consequently, the percentage of gué
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eg treated with trazodone.
The tolerance of the administered products was good.
Preferred method of administration
The experiments and clinical treatment described above were carried out with tablets containing 50 mg of trazodone (in the form of its hydrochloride salt) and the usual excipients. effective in 25 to 50 individual doses administered one to three times a day. The current doses used in antidepressant therapy are individual doses of 50 to 200 mg per day * Consequently, the anti-ulcer dosage is lower than. antidepressant dosage. Experience has shown that dosages do not need to be adjusted for body weight, etc. In conclusion, the,
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mg 1 to 3 times per day in the form of tablets formulated in the usual manner or in any other pharmaceutical form suitable for oral administration. Although the hydrochloride salt is preferred, any other pharmaceutically acceptable salt of trazodone can be used.
'CLAIMS.
1. Composition for the treatment of peptic ulcers, characterized in that it comprises, as active principle, an effective amount of trazodone, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof.