DE2638716A1 - ANTIHYPERTENSIVA - Google Patents
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Description
AntihypertenslvaAntihypertensive slva
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat mitThe invention relates to a pharmaceutical preparation with
antihypertensiver Wirksamkeit.antihypertensive effectiveness.
Die Gefährlichkeit der Hypertonie, insbesondere alsThe dangerousness of hypertension, especially as
chronischen Befund, wird in der Humanmedizin immer wiederchronic finding is repeated in human medicine
hervorgehoben.highlighted.
Zur Bekämpfung des Hochdrucks werden u.a. diuretisch
wirkende Medikamente verwendet. Schon vor längerer Zeit
wurde die Gruppe der substituierten lJ2,4-Benzothiadiazin-l,ldioxide
(repräsentative Beispiele: Chlorothiazid, das
ist o-Chlor-7-sulfamoyl-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxid
und Hydrochlorothiazid, das ist 6-Chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-2H-l,2,^-benzothiazin-1,1-dioxid)
als Saluretika oft in Kombination mit anderen Antihypertensiva in die Therapie
eingeführt. Wegen der Beeinflussung des Elektrolythaushalts
der Patienten unterliegt die Anwendung der genannten Pharmaka gravierenden Einschränkungen. Bei vorliegender Leber- und/oder
Nierenerkrankung bedeutet eine Therapie mit Chlorothiazid bzw. Hydrochlorothiazid in der Regel ein ernst zu nehmendes Risiko.
Außerdem können sich bei fortgesetzter Anwendung der genannten Pharrnaka gefährliche Störungen des Elektrolyt- und Säure-Basenhaushalts
(Hypochlorämie, Hypocalcämie, Hypokaliämie und
Aikalose) herausbilden.To combat high pressure, inter alia, diuretic
acting drugs used. A long time ago
the group of substituted 1 J 2,4-benzothiadiazine-l, ldioxide (representative examples: chlorothiazide, the
is o-chloro-7-sulfamoyl-2H-l, 2,4-benzothiadiazine-l, 1-dioxide
and hydrochlorothiazide, which is 6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-2H-l, 2, ^ - benzothiazine-1,1-dioxide) as saluretics often in combination with other antihypertensive drugs in therapy
introduced. Because of the influence on the electrolyte balance
of the patients is subject to severe restrictions on the use of the pharmaceuticals mentioned. If you have liver and / or kidney disease, therapy with chlorothiazide or hydrochlorothiazide usually means a serious risk. In addition, the continued use of the above-mentioned Pharrnaka can lead to dangerous disorders of the electrolyte and acid-base balance (hypochloremia, hypocalcemia, hypokalaemia and
Aikalose) develop.
Besonders unerwünscht ist der Verlust an Kaliumionen bei
monotherapeutischer Verwendung der Saluretika.The loss of potassium ions is particularly undesirable
monotherapeutic use of saluretics.
009809/0338009809/0338
Man hat es' daher unternommen "kaliumsparende" Diuretika zu entwickeln. Zu den erfolgreich in die Therapie der Hypertonie eingeführten Produkten gehört das Triamteren (2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin), das teils in ähnlicher V/eise wie Hydrochlorothiazid und ähnliche Saluretika (durch Steigerung der Natriurese, Abnahme des Plasmavolums, Stimulierung der Renin-Aictivität) teils gegenläufig (Steigerung des peripheren Widerstandes) in die Regulierung des Blutdruckes eingreift. Weiter vermindert das Triamteren das Herzminutenvolumen, während Hydrochlorothiazid keinen derartigen Effekt zeigt. V/eitere "kaliumspärende" Di/retika sind z.B. die Verbindungen Amilorid (N-Amidino-5,5-diamino-6-chlorpyrazin-carboxamid) und Spironolacton 3-(3-0xo-7a-acetylthiö-I7ß-hydroxy-2f-androsten-l7a-yl)-y -lacton, im Gegensatz zu . < Triamteren und Amilorid ein Aldosteron-Antagonist).It has therefore been undertaken to develop "potassium-sparing" diuretics. The products successfully introduced in the therapy of hypertension include triamterene (2,4,7-triamino-6-phenyl-pteridine), which is sometimes produced in a similar way to hydrochlorothiazide and similar saluretics (by increasing natriuresis, decreasing plasma volume , Stimulation of renin activity) intervenes in the regulation of blood pressure, partly in opposite directions (increase in peripheral resistance). Triamterene further reduces cardiac output, while hydrochlorothiazide has no such effect. V / urther "kaliumspärende" Di / retika are, for example, the compounds of Amiloride (N-amidino-5,5-di a mino-6-chloropyrazine-carboxamide) and spironolactone 3- (3-0xo-7a-acetylthiö-I7ß-hydroxy- 2 f-androsten-l7a-yl) -y -lacton, in contrast to. <Triamterene and amiloride an aldosterone antagonist).
Einen weiteren Fortschritt brachte die Einführung der ß-Rezeptoren-Blocker in die Therapie der Hypertonie. Die Eigenschaft,blockierend auf die adrenergen ß-Rezeptoren zu wirken, wird von einer Reihe von Substanzen mit unterschiedlicher chemischer Struktur gezeigt; beispielsweise von Verbindungen der Formel IThe introduction of the ß-receptor blockers in the therapy of hypertension brought further progress. The property of blocking the adrenergic ß-receptors is different from a number of substances chemical structure shown; for example of compounds of the formula I.
OHOH
Ar -(O - CHp) - CH - CH0 - NHR (i) ^n ^Ar - (O - CHp) - CH - CH 0 - NHR (i) ^ n ^
worin η für 0 oder 1 steht, wobei Ar sofern η für 1 steht,where η stands for 0 or 1, where Ar if η stands for 1,
einen homo- oder heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens einen sechsgliedrigen aromatischen Ring enthält (vorzugsweise einen Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Indolyl- oder Indanylrest) und der direkt mit dem Rest des Moleküls verbunden ist und durch einen oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyl-, Alkinyloxy-, Alky!mercapto-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Benzamido-denotes a homo- or heterocyclic radical which contains at least one six-membered aromatic ring (preferably a phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl or indanyl radical) and that directly with the rest of the molecule is connected and by one or more lower alkyl, alkoxy, alkenyl, alkenyloxy, alkynyl, alkynyloxy, Alky! Mercapto-, alkylsulfonyl-, hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, Alkylamino, dialkylamino, alkanoyl, alkanoyloxy, benzamido
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oder Alkanoylaminoreste, Aryl-, Aryloxy-, Arylamino-, Arylmercapto-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonylamino-, Arylamino-, Arylniederalkoxy-, niedere Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Monoalky !aminoalkyl-, Dialkylaminoalkylreste, Nitro-, Hydroxy-, Amino- und/oder Cyanogruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann, oder sofern η für 0 steht Ar einen Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest bedeutet, der auch durch lipophile Substituenten, wie Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl- und/oder Alkoxyreste, substituiert sein kann und R einen niederen, insbesondere verzweigten, Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, vor allem den tert. Butyl-, sek.-Butyl- oder vorzugsweise IsopropyJiest bedeutet und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, insbesondere den Hydrochloriden. or alkanoylamino, aryl, aryloxy, arylamino, aryl mercapto, Arylsulfonyl, arylsulfonylamino, arylamino, aryl-lower alkoxy, lower haloalkyl, alkoxyalkyl, monoalkyl ! aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, nitro, hydroxy, amino and / or cyano groups and / or halogen atoms substituted can be, or if η is 0 Ar is a phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl radical which also by lipophilic substituents such as halogen atoms, nitro groups, lower alkyl and / or alkoxy radicals, can be substituted and R is a lower, in particular branched, alkyl or hydroxyalkyl radical, especially the tert. Butyl, sec-butyl or preferably isopropyl ester and their physiological compatible acid addition salts, especially the hydrochlorides.
Bei den obengenannten Substituenten des Restes Ar sind niedere Alkylreste vor allem solche mit höchstens β Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Niedere Alkenylreste sind z.B. solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Allyl- oder Methallylreste, Als niederer Alkinylrest kommt vor allem der Propargylrest in Betracht. Als Alkanoylreste seien vor allem Propionyl-, oder Butyrylreste, vor allem aber der Acetylrest, genannt. Arylreste sind vor allem Naphthyl- oder insbesondere Phenylreste. Als Halogenatome kommen insbesondere Fluor- oder Chloratome in Betracht. Genannt seien das 1-(3j4— Diehlorphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan (Dichlorisoproterenol), und das l-Isopropylamino-3-(2-allylphenoxy)-propan-2-ol (Aptin) und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, insbesondere die Hydrochloride.In the case of the above-mentioned substituents of the radical Ar, lower alkyl radicals are primarily those with a maximum of β carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched, connected in any position Butyl, pentyl or hexyl radicals. Lower alkenyl radicals are e.g. those with a maximum of 6 carbon atoms, in particular allyl or methallyl residues, occurs as a lower alkynyl residue especially the propargyl residue. The alkanoyl radicals are especially propionyl or butyryl radicals, but above all the Acetyl radical, called. Aryl radicals are primarily naphthyl or, in particular, phenyl radicals. The halogen atoms are in particular Fluorine or chlorine atoms into consideration. The 1- (3j4- Diehlophenyl) -l-hydroxy-2-isopropylaminoethane (dichloroisoproterenol), and the l-isopropylamino-3- (2-allylphenoxy) -propan-2-ol (Aptin) and their physiologically acceptable acid addition salts, especially the hydrochlorides.
8 0*980 9 / 0 33 88 0 * 980 9/0 33 8
-y--y-
Als ein besonders interessanter Vertreter der Klasse der
ß-Rezeptorenblocker hat sich die Verbindung 1-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-propan-2-ol
(Prop^nolol), insbesondere in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, vor allem
ihres H3rdrochlorids erwiesen.As a particularly interesting representative of the class of
The compound 1-isopropylamino-3- (l-naphthyloxy) propan-2-ol (prop ^ nolol), especially in the form of its physiologically harmless salts, has become ß-receptor blockers
their H3 r drochloride proved.
Propranolol wirkt antihypertensiv über eine Verminderung des
Herzminutenvolumens. Der periphere Widerstand wird zunächst
gesteigert, bei längerer Behandlung sinkt er dann schließlich ab. Weiter wird eine Verminderung der Renin-Aktivität durch
Propanolol registriert.Propranolol has an antihypertensive effect by reducing the cardiac output. The peripheral resistance is initially increased, and then finally decreases with longer treatment. A decrease in renin activity is also caused by
Propanolol registered.
Aus der Fülle der Erfahrungen hat sich in der Praxis ein
Behandlungsschema herausgebildet, das sich etwa wie folgt
charakterisieren läßt: Auf der Grundlage einer allgemeinen diätetischen Therapie vrerden als Basisbehandlung Saluretika '
angewendet. Bleibt die Behandlung ohne ausreichende Wirkung auf den Blutdruck, dann werden weitere-Antihypertensiva
der verschiedenen Wirkungsgruppen (z.B. Rauwolfia-Alkaloide, Dihydralazin, Clonidin und/oder a-Methyl-Dopa, Sympathicus-Blocker
und/oder ß-Rezeptoren-Blocker) in die Therapie
eingeführt.The wealth of experience has turned into one in practice
Treatment regimen evolved that is roughly as follows
Can be characterized: On the basis of a general dietary therapy, saluretics are applied as the basic treatment. If the treatment does not have a sufficient effect on blood pressure, additional antihypertensive drugs are used
of the various action groups (e.g. Rauwolfia alkaloids, dihydralazine, clonidine and / or a-methyl-dopa, sympathetic blockers and / or ß-receptor blockers) into the therapy
introduced.
Angesichts der oft großen individuellen Unterschiede in der Ansprechbarkeit, wird der behandelnde Arzt bei dieser Therapie
die Dosierungen, der einzelnen bzw. kombinierten Medikamente zunächst steigern, um schließlich bei ausbleibendem
therapeutischem Erfolg die Behandlung mit einem weiteren
Medikament gemäß dem vorgegebenen Schema fortzusetzen.
Ziel der Therapie ist in jedem Falle die Normalisierung des Blutdruckes unter Berücksichtigung des Alters und der
Disposition des Patienten.In view of the often large individual differences in responsiveness, the attending physician will initially increase the dosages of the individual or combined drugs with this therapy, and finally if there is no
therapeutic success treatment with another
Continue medication according to the prescribed scheme.
The aim of the therapy is in each case the normalization of the blood pressure taking into account the age and the
Disposition of the patient.
Die Therapie ist besonders erschwert, wenn die HypertonieTherapy is particularly difficult when the hypertension
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mit anderen inneren Erkrankungen überlagert war. Auf die Komplikationen bei der Behandlung von Leber- und Nierenerkrankungen mit Saluretika wurde bereits hingewiesen. Weiter können Saluretika einen Einfluß auf den Blutzuckerspiegel - im Sinne einer Hyperglykämie - haben. Bei Diabetikern kann es bei gleichzeitiger Gabe von Propranolol und Insulin bzw. oralen Antidiabetika zur Auslösung oder Verstärkung einer Hypoglykämie kommen. Allgemein sind ß-Rezeptoren-Blocker nur dann mit der nötigen Sicherheit anwendbar, wenn feststeht, daß weder Herzdekompensation noch obstruktive Atemwegserkrankungen vorliegen.was superimposed with other internal diseases. On the complications in the treatment of liver and Kidney disease with saluretics has already been pointed out. Saluretics can also have an impact on blood sugar levels - in the sense of hyperglycaemia - have. In diabetics it can occur with simultaneous administration of propranolol and insulin or oral Antidiabetic drugs can trigger or worsen hypoglycaemia. In general, ß-receptor blockers are only applicable with the necessary certainty if it is certain that neither cardiac decompensation nor obstructive ones Respiratory diseases are present.
So wandte sich die Therapie mit ß-Rezeptoren-Bloekern in erster Linie den juvenilen Hypertonikern als Patienten zu.So the therapy with ß-receptor blockers turned primarily the juvenile hypertensive patients.
Bei den Bemühungen die Ergebnisse neuerer klinischer Forschung in Empfehlungen für die therapeutische Praxis umzusetzen, wird ein gewisses Dilemma deutlich. [Vgl. J.Hollifield et. al. in New England J.Med. 2££ (2) 68-73 (1976)] Unter der Voraussetzung, daß der Renin-Spiegel des Patienten bekannt ist, wird empfohlen, bei Patienten mit hohem und mit normalem Renin-Spiegel"mit einer Propranolol-Therapie in mäßiger Dosierung zu beginnen, die Dosierung auf einen bestimmten Wert zu steigern und bei ungenügendem Effekt dann zusätzlich Diuretika zu geben. Umgekehrt soll die Therapie bei Patienten mit niederem Renin-Spiegel mit der Verabreichung von Diuretika beginnen und - falls der Erfolg ausbleibt - unter Zugabe von Prooa'nolol fortgesetzt werden. Meist ist bereits die Voraussetzung der Therapie, d.h. die Kenntnis des Renin-Spiegels nicht erfüllt.In the effort the results of recent clinical research translating them into recommendations for therapeutic practice reveals a certain dilemma. [See. J. Hollifield et. al. in New England J. Med. 2 ££ (2) 68-73 (1976)] Provided that Knowing the patient's renin level is recommended, in both high and normal patients Renin levels "moderate with propranolol therapy To start the dosage, to increase the dosage to a certain value and then additionally if the effect is insufficient Give diuretics. Conversely, therapy should be used in patients with low renin levels with the administration of diuretics begin and - if it does not succeed - with the addition of Prooa'nolol to be continued. Usually this is already the prerequisite therapy, i.e. knowledge of the renin level is not fulfilled.
Es wurde gefunden, daß man mit einem pharmazeutischen Präparat, das ein oder mehrere ß-Rezeptoren-Blocker in einer Dosierung, die zur Aufrechterhaltung der blockierendenIt has been found that with a pharmaceutical preparation containing one or more ß-receptor blockers in a dosage that will help maintain the blocking
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Wirkung auf die ß-Rezeptoren ausreicht, und mindestens ein kaliumsparendes Diuretikum in einer Dosierung unterhalt) der Norraaldosierung zusammen mit den üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthält, eine wesentlich verbesserte antihypertensive Wirkung erreicht. Dabei kommt man dem angestrebten Ziel der Normalisierung des Blutdruckes mit einem Minimum an therapeutisch bedenklichen Nebeneffekten und Risiken sehr nahe. Bei erfindungsgemäßer Kombination der genannten antihypertensiven Wirkstoffe erhält man einen überadditiven therapeutischen Effekt. Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Präparate als weiteren pharmazeutisch wirksamen Bestandteil auch Saluretika enthalten.Effect on the ß-receptors is sufficient, and at least one potassium-sparing diuretic in a dosage maintenance) of the normal dosage together with the usual carrier and Contains excipients, a much improved antihypertensive Effect achieved. In doing so, one achieves the desired goal of normalizing blood pressure very close to a minimum of therapeutically questionable side effects and risks. With a combination according to the invention the antihypertensive active ingredients mentioned give a super-additive therapeutic effect. If necessary, can the preparations according to the invention as a further pharmaceutical active ingredient also contain saluretics.
Es liegt im Sinne der vorliegenden Erfindung die pharmazeutischen Wirkstoffe in möglichst niedrigen Dosierungen zu verwenden.For the purposes of the present invention, the active pharmaceutical ingredients are available in the lowest possible dosages use.
Als ß-Rezeptoren-Blocker kommen erfindungsgemäß bereits in die Hochdrucktherapie eingeführte ß-Bloeker, etwa die unter die vorstehend genannte Formel I fallenden, vorzugsweise das Propjanolol in Frage. Die Dosierungen, die zur Aufrechterhaltung der Blockade bei ß-Rezeptoren angewendet werden müssen, sind als Richtwerte von der klinischen Forschung bestimmt worden. Beim Prop^anolol*liegt der Wert bei einer Tagesdosis von ca. I6o mg (zweimalige Verabreichung von 80 mg Dosen).According to the invention, ß-receptor blockers already come in β-Bloeker introduced into high pressure therapy, such as those falling under the aforementioned formula I, preferably the Propjanolol in question. The dosages needed to maintain The blockade at ß-receptors must be applied as guidelines from clinical research has been determined. With Prop ^ anolol * the value is one Daily dose of about 160 mg (twice administration of 80 mg doses).
Unter den erfindungsgemäß zu verwendenden "kaliumspaj^enden" Diuretika seien Pharmazeutika verstanden, die diuretisch wirksam sind und gleichzeitig die Kaliumionen-Sekretion erheblich reduzieren. In Betracht kommen erfindungsgemäß speziell Antikaliuretika, d.h. Verbindungen, die als Diuretika therapeutische Verwendung finden, wobei die Kaliumionen-Sekfcetion im allgemeinen auf einen Wert unter 80 # derAmong the "potassium spaj ^ ends" to be used according to the invention Diuretics are understood to be pharmaceuticals that are diuretically effective and at the same time promote potassium ion secretion reduce significantly. According to the invention, special anticaliuretics, i.e. compounds which are used as diuretics, come into consideration Find therapeutic use, the potassium ion secfcetion generally to a value below 80 # the
* als Hydrochlorid 809809/0338 - 7 -* as hydrochloride 809809/0338 - 7 -
Kontrolle reduziert ist. Besonders genannt sei das Triamteren.Control is reduced. The Triamteren deserves a special mention.
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten mit Propranolol*' als ß-Blocker und Triamteren als kaliumsparendes Diuretikum beträgt das Gewichtsverhältnis 1,2 : 1 bis 2:1, vorzugsweise 1,6 ': 1.In the pharmaceutical preparations according to the invention with propranolol * 'as ß-blocker and triamterene as potassium-sparing Diuretic, the weight ratio is 1.2: 1 to 2: 1, preferably 1.6 ': 1.
Die Dosierungen sollen bei den "kaliumsparenden" Diuretika erheblich unter den in der klassischen Hochdruck-Therapie gültigen Normaldosierungen liegen, etwa bei 50 - 80 fo, bezogen auf die Normwerte in der Monotherapie. Statt der Normaldosis von täglich 200 mg Triamteren genügt zur antihypertonischen Therapie (etwa in Kombination mit Prop/anolol) gemäß der vorliegenden Erfindung eine Dosis von täglich 100 mg bei überlegenem therapeutischem Resultat.The dosages of the "potassium-sparing" diuretics should be considerably below the normal dosages applicable in classic high-pressure therapy, around 50-80 fo, based on the normal values in monotherapy. Instead of the normal dose of 200 mg triamterene daily, a dose of 100 mg daily is sufficient for antihypertensive therapy (for example in combination with prop / anolol) with a superior therapeutic result.
Die Möglichkeitj im Rahmen des pharmazeutischen Präparates gemäß der vorliegenden Erfindung die üirkstoffdosierung herabsetzen zu können, erstreckt sich auch auf das als dritte Komponente zu verwendende Saluretikum. Auch hier genügen in der Regel Mengen unterhalb der für Mono- und im allgemeinen auch für Kombinations-Hochdrucktherapie gültigen Erfahrungswerte. Die Dosierung kann beispielsweise bei 50 mg Hydrochlorothiazid pro Tag liegen, etwa in Kombination mit Triamteren und Propranolol.The possibility within the pharmaceutical preparation to be able to reduce the dosage of active ingredients according to the present invention also extends to the as third component to be used saluretic. Here, too, quantities below those for mono and im are usually sufficient general empirical values also valid for combination high-pressure therapy. The dosage can for example be 50 mg Hydrochlorothiazide per day, for example in combination with triamterene and propranolol.
Eine spezifische Ausführungsform der Erfindung enthält z.B. pro verabreichter Applikationseinheit (Tablette, Dragee etc.) 8o mg Propranolol* 50 mg Triamteren und 25 mg Hydrochlorothiazid (täglich zweimal appliziert). Zu beachten ist im Zusammenhang mit verallgemeinernden Aussagen bezüglich Dosierungen u.a., daß gerade bei Hochdruckerkrankungen eine individuelle Therapie vonnöten ist, und daß recht große Unterschiede in der Ansprechbarkeit auftreten. Um so erwünschter mußte ein antihypertonisches Präparat sein, dessen Anwendung nicht eine A specific embodiment of the invention includes e.g. per administered application unit (tablet, coated tablet, etc.) 8o mg propranolol * 50 mg triamterene and 25 mg hydrochlorothiazide (applied twice a day). In connection with generalizing statements regarding dosages, it is important to note, among other things, that an individual therapy is necessary, especially with hypertensive diseases, and that there are very large differences in responsiveness appear. An antihypertensive preparation had to be all the more desirable, its use not one
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- 8 * als Hydrochlorid- 8 * as hydrochloride
exaicte Messung des Renin-Spiegels vor und während der Behandlung zur Voraussetzung hat. Weiter entfällt die tastende (monotherapeutische) Behandlungsphase, die - im Zuge der stufenweisen Steigerung der Dosierung eine laufende Überwachung des Patienten verlangt, abgesehen davon, daß die stufenweise Steigerung der Dosierung ohnehin keine ideale Therapie darstellt.Exaicte measurement of the renin level before and during the Treatment is a prerequisite. Furthermore, the groping (monotherapeutic) treatment phase, the - In the course of the gradual increase in dosage, ongoing monitoring of the patient is required, apart from from the fact that the gradual increase in dosage is not an ideal therapy anyway.
Ein bedeutender Fortschritt etwa gegenüber der Monotherapie ist in der im allgemeinen bedeutend erhöhten Ansprechquote beim Blutdruck unter dem erfindungsgemäßen Präparat zu sehen.A significant advance over monotherapy, for example, is the generally significantly increased response rate to see the blood pressure under the preparation according to the invention.
Dieses Ergebnis war nicht ohne weiteres vorauszusehen, zudemf wie eingangs festgestellt wurde, physiologische Paktoren, die den Blutdruck nicht unwesentlich mitbestimmen, von den Vertretern der einzelnen, erfindungsgemäß kombinierten Wirkstoffklassen, teilweise gegenläufig beeinflußt werden.This result was not foreseeable readily also f as stated at the outset, physiological Paktoren that no voice blood pressure slightly, are partially influenced in opposite directions by the representatives of the individual, according to the invention combined classes of drugs.
Hervorzuheben ist, daß gewisse aus der Monotherapie bekannte, unerwünschte Nebenwirkungen bzw. nachteilige Folgeerscheinungen bei der Therapie der Hypertonie mit dem erfindungsgemäßen Präparat zurückgedrängt oder ganz aufgehoben werden. So wird die - nicht immer manifeste - negativ-inotrope Wirkung des Propimolols durch Triamteren (mit einer gewissen positiv-inotropen Wirkung) günstig beeinflußt.It should be emphasized that certain undesirable side effects or disadvantageous sequelae known from monotherapy be suppressed or completely eliminated in the therapy of hypertension with the preparation according to the invention. So the - not always manifest - negative-inotropic effect of propimolol by triamterene (with a certain positive-inotropic effect) positively influenced.
Umgekehrt werden erwünschte therapeutische Effekte, etwa die aus der Monotherapie bekannten antiarrhythmischen Eigenschaften
des Prop^nolols durch
Triamteren verstärkt.Conversely, desired therapeutic effects, such as the antiarrhythmic properties of prop ^ nolol known from monotherapy, are achieved
Triamteren reinforced.
des Prop&nolols durch Zusatz des kaliumsparenden Diuretikumsof prop & nolol by adding the potassium-sparing diuretic
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat kann die für Präparate dieser Wirkungsrichtung üblichen Träger - und Hilfsstoffe
enthalten.
Vorgesehen ist vorwiegend die orale Verabreichung, allerdings soll auch die parenterale Verabreichung nicht ausgeschlossenThe pharmaceutical preparation according to the invention can contain the carriers and auxiliaries customary for preparations of this direction of action.
Oral administration is primarily envisaged, although parenteral administration should not be ruled out either
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werden. Bei oraler Applikation können in üblicher Weise Tabletten, Dragees, Kapseln etc. verwendet werden.will. In the case of oral administration, tablets, coated tablets, capsules, etc. can be used in the usual way.
Als Träger kommen sowohl die üblichen organischen Trägermaterialien als auch physiologisch verträgliche anorganische Materialien in Frage. Genannt seien wasserlösliche Trägermaterialien wie Zucker, Zuckeralkohole usw., ■sowie wasserunlösliche polymere Trägerstoffe wie Cellulose und Cellulosederivate u.dergl. Ferner können die üblichen Hilfsmittel wie z.B. Tablettensprengmittel zugesetzt werden. Auch die Herstellung der galenischen Formen kann in der üblichen V/eise vorgenommen werden.Both the usual organic carrier materials are used as carriers as well as physiologically compatible inorganic materials. Water-soluble carrier materials are mentioned such as sugar, sugar alcohols, etc., ■ and water-insoluble polymeric carriers such as cellulose and cellulose derivatives and the like. The usual auxiliaries such as tablet disintegrants can also be added. The production of the pharmaceutical forms can also be carried out in the usual manner.
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- lo -- lo -
AXAX
Die nachstehenden Vergleichsversuche dienen zur Erläuterung der Wirkung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate ohne den Umfang des nachgesuchten Schutzes auf eben diese Ausführungsform zu beschränken.The following comparative tests serve as an explanation the effect of the pharmaceutical preparations according to the invention without the scope of the protection sought on precisely these Embodiment restrict.
Vergleichsversuch: Wirkung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates verglichen mit den Komponenten bei Patienten mit essentiellem Hochdruck:Comparative experiment: effect of the combination preparation according to the invention compared with the components in patients with essential high pressure:
Behandlungtreatment
1 Woche
Placebo1 week
placebo
3 Wochen
mit
ProÄanolol 1)3 weeks
with
ProÄanolol 1)
-3 Wochen
mit-3 weeks
with
Prop^nolol . HCl plus Triamteren
plus Hydrochlorothiazid 2)Prop ^ nolol. HCl plus triamterene
plus hydrochlorothiazide 2)
Versuchattempt
Dosierungdosage
16O mg pro Tag16O mg per day
I6o mg 100 mg 50 mg pro TagI6o mg 100 mg 50 mg per day
mittlerer arterieller Blutdruck Liegen StehenMean Arterial Blood Pressure Lie Standing
mm Hgmm Hg
131131
115115
130130
112112
103103
109109
·*■ HCl· * ■ HCl
1) Zweimal täglich eine Tablette mit 80 mg1) One 80 mg tablet twice a day
2) Zweimal täglich eine Tablette mit 80 mg Proj^nolol/ 50 mg Triamteren, 25 mg Hydrochlorothiazid.2) One tablet with 80 mg Proj ^ nolol / 50 mg twice a day Triamterene, 25 mg hydrochlorothiazide.
Die Versuche zeigen, daß bereits in niederer Dosierung eine sehr hohe Ansprechquote erzielt wird.The experiments show that a very high response rate is achieved even in low doses.
809809/0338809809/0338
263871a Al 263871a Al
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate mit antihypertensiver Wirkung kann gemäß dem folgenden Beispiel erfolgen:The preparation of the pharmaceutical preparations according to the invention with antihypertensive effect can according to the take the following example:
Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit Propranolol f Hydrochlorid, Triamteren und Hydrochlorothiazid als Wirkstoffen: Manufacture of a pharmaceutical preparation with propranolol f hydrochloride, triamterene and hydrochlorothiazide as active ingredients:
a) Herstellung eines Granulats mit Propranolol-Hydro _ chlorid.a) Production of a granulate with Propranolol-Hydro _ chloride.
Propranolol-Hydrochlorid wird mit Polyvinylpyrrolidon feucht granuliert. Die Zusammensetzung des Granulats beträgt: 97 Gew.-?o Propranolol-HCl und 3 Gew.-?S Polyvinylpyrrolidon .Propranolol hydrochloride is wet granulated with polyvinylpyrrolidone. The composition of the granules is: 97% by weight propranolol-HCl and 3% by weight polyvinylpyrrolidone .
b) Herstellung eines Granulats mit Triamteren und Hydrochloro^ thiazid. ·b) Production of a granulate with triamterene and hydrochloro ^ thiazide. ·
46,30 Gew.-% Triamteren46.30 wt % triamterene
23,15 Gew.-% Hydrochlorothiazid 15,84 Gew.-% Milchzucker23.15% by weight hydrochlorothiazide 15.84% by weight lactose
6,90 Gew.-% Calciumcarbonat 5,80 Gew.-% Maisstärke6.90% by weight calcium carbonate 5.80 wt% corn starch
1,40 Gew.-?S Polyvinylpyrrolidon1.40 wt% polyvinylpyrrolidone
0,16 Gew.-?ä Copolymerisat aus Dimethylaminoäthylmethacrylat-Methacrylsäurebutylester- Methacrylsäuremethylester (50 : 30 : 20)0.16% by weight copolymer of dimethylaminoethyl methacrylate-butyl methacrylate- Methacrylic acid methyl ester (50: 30: 20)
0,45 Gew.-?'6 Aerosil0.45 wt .-? 6 Aerosil
werden gemahlen und gemeinsam granuliert.are ground and granulated together.
c) Herstellung eines Milchzuckergranulats. Aus 98 kg Milchzucker (DIN 20) wird mit 24 kg Isopropanol und 16 kg Copolymerisat aus Dimethylaminoäthylmethacrylat-c) Production of lactose granules. 98 kg of milk sugar (DIN 20) becomes 24 kg of isopropanol and 16 kg Copolymer of dimethylaminoethyl methacrylate
- /ab. - / from.
809809/0338809809/0338
26387 Ah 26387 Ah
Methacrylsäurebutylester - Methacrylsäuremethylester (50 : 30 : 20) im "Wirbelschichtmischer ein Granulat hergestellt, das aus 93 Gew.-# Milchzucker und 2 Gew.-;S Lacksubstanz aus dem oben genannten Copolymerisat besteht.Butyl methacrylate - methyl methacrylate (50: 30: 20) in the "fluidized bed mixer" a granulate produced, which consists of 93 wt .- # milk sugar and 2 wt .-; S Lacquer substance consists of the above-mentioned copolymer.
d) Herstellung der Tablettenmasse.d) Production of the tablet mass.
Das Propranolol-Hydrochlorid enthaltende Granulat gemäß a) und das Triamteren und Hydrochlorothiazid enthaltende Granulat gemäß b) werden zusammen mit dem Milchzuckergranulat gemäß c) im Taumelmis^cher zusammen mit ' 5,00 Gew.-?S Talkum, 5,00 Gew.-73 Calc/um-Carboxymethylcellulose, 1,72 Gew.-5$ Maisstärke, 0,50 Gew.-/5 Magnesiumstearat und 0,20 Gew.-$ Aerosil gemischt. Anschließend wird die Masse zu Tabletten verpreßt.The granules containing propranolol hydrochloride according to a) and those containing triamterene and hydrochlorothiazide Granules according to b) are together with the milk sugar granules according to c) in the tumbler together with '5.00 wt .-? S talc, 5.00 wt .- 73 calc / um carboxymethyl cellulose, 1.72 wt .- $ 5 corn starch, 0.50 wt .- / 5 magnesium stearate and 0.20 wt .- $ Aerosil mixed. The mass is then compressed into tablets.
Die fertige Tablette enthält somit 80 Teile Propranolol-Hydrochlorid, 50 Teile Triamteren und 25 Teile Hydrochlorothiazid .The finished tablet thus contains 80 parts of propranolol hydrochloride, 50 parts of triamterene and 25 parts of hydrochlorothiazide.
e) Herstellung von Filmtabletten.e) Manufacture of film-coated tablets.
Filmtabletten werden durch Überziehen mit einer üblichen Überzugsmasse im Dragierkessel mit einer Sprühpistole hergestellt.Film-coated tablets are coated with a customary coating composition in a coating pan using a spray gun manufactured.
809809/0338809809/0338
Claims (1)
Projjianolol;/und Hydrochlorothiazid im Gewichtsverhältnis 1 : 1,2 : 0,3 bis 1:2: 0,75, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 1 : 1,6 : 0,5 enthält. yr hydrochloride
Projjianolol ; / and hydrochlorothiazide in a weight ratio of 1: 1.2: 0.3 to 1: 2: 0.75, preferably in a weight ratio of 1: 1.6: 0.5.
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