DE2660861C2

DE2660861C2 -

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Publication number: DE2660861C2
Application number: DE19762660861
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: Roehm Pharma GmbH
Current assignee: Roehm Pharma GmbH
Priority date: 1976-08-27
Filing date: 1976-08-27
Publication date: 1988-02-04

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat mit antihypertensiver Wirksamkeit. Die Gefährlichkeit der Hypertonie, insbesondere als chronischen Befund, wird in der Humanmedizin immer wieder hervorgehoben.The invention relates to a pharmaceutical preparation with antihypertensive effectiveness. The dangerousness of hypertension, especially as chronic finding, is becoming in human medicine highlighted again.

Zur Bekämpfung des Hochdrucks werden u. a. diuretisch wirkende Medikamente verwendet. Schon vor längerer Zeit wurde die Gruppe der substituierten 1,2,4- Benzothiadiazin-1,1-dioxide (repräsentative Beispiele: Chlorothiazid, das ist 6-Chlor-7-sulfamoyl-2H-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxid und Hydrochlorothiazid, das ist 6-Chlor-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-2H-1,2,4- benzothiazin-1,1-dioxid) als Saluretika oft in Kombination mit anderen Antihypertensiva in die Therapie eingeführt. Wegen der Beeinflussung des Elektrolythaushalts der Patienten unterliegt die Anwendung der genannten Pharmaka gravierenden Einschränkungen. Bei vorliegender Leber- und/oder Nierenerkrankung bedeutet eine Therapie mit Chlorothiazid bzw. Hydrochlorothiazid in der Regel ein ernstzunehmendes Risiko. Außerdem können sich bei fortgesetzter Anwendung der genannten Pharmaka gefährliche Störungen des Elektrolyt- und Säure-Basenhaushalts (Hypochlorämie, Hypocalcämie, Hypokaliämie und Alkalose) herausbilden.To combat the high pressure u. a. diuretic acting drugs used. A long time ago Time the group of substituted 1,2,4- Benzothiadiazin-1,1-dioxide (representative examples: Chlorothiazide, that is 6-chloro-7-sulfamoyl-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxide and hydrochlorothiazide, this is 6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-2H-1,2,4- benzothiazine-1,1-dioxide) as saluretics often in Combination with other antihypertensive drugs in the Therapy introduced. Because of the influence of the The patient's electrolyte balance is subject to Serious use of the pharmaceuticals mentioned Limitations. With liver and / or Kidney disease means chlorothiazide therapy or hydrochlorothiazide is usually a serious one Risk. You may also experience continued use of the drugs mentioned dangerous disorders of Electrolyte and acid base balance (hypochloremia, Hypocalcaemia, hypokalaemia and alkalosis).

Besonders unerwünscht ist der Verlust an Kaliumionen bei monotherapeutischer Verwendung der Saluretika. The loss of potassium ions is particularly undesirable with monotherapeutic use of saluretics.

Man hat es daher unternommen "kaliumsparende" Diuretika zu entwickeln. Zu den erfolgreich in die Therapie der Hypertonie eingeführten Produkten gehört das Triamteren (2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin), das teils in ähnlicher Weise wie Hydrochlorothiazid und ähnliche Saluretika (durch Steigerung der Natriurese, Abnahme des Plasmavolums, Stimulierung der Renin-Aktivität) teils gegenläufig (Steigerung des peripheren Widerstandes) in die Regulierung des Blutdruckes eingreift. Weiter vermindert das Triamteren das Herzminutenvolumen, während Hydrochlorothiazid keinen derartigen Effekt zeigt. Weitere "kaliumsparende" Diuretika sind z. B. die Verbindungen Amilorid (N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor pyrazin-carboxamid) und Spironolacton (3-(3-Oxo-7α- ylthio-17β-hydroxy-4-androsten-17α-yl)-α-lacton, im Gegensatz zu Triamteren und Amilorid ein Aldosteron- Antagon ist).It has therefore been attempted to develop "potassium-saving" diuretics. The products successfully introduced in the treatment of hypertension include triamterene (2,4,7-triamino-6-phenyl-pteridine), some of which is similar to hydrochlorothiazide and similar saluretics (by increasing natriuresis, decreasing the plasma volume, stimulating of renin activity) interferes with the regulation of blood pressure, sometimes in the opposite direction (increase in peripheral resistance). Triamterene further reduces cardiac output, while hydrochlorothiazide shows no such effect. Other "potassium-sparing" diuretics are e.g. B. the compounds amiloride (N-amidino-3,5-diamino-6-chloro pyrazine-carboxamide) and spironolactone (3- (3-oxo-7 α - ylthio-17 β -hydroxy-4-androsten-17 α - yl) - α- lactone, in contrast to triamterene and amiloride is an aldosterone antagon).

Einen weiteren Fortschritt brachte die Einführung der β-Rezeptoren-Blocker in die Therapie der Hypertonie. Die Eigenschaft, blockierend auf die adrenergen β-Rezeptoren zu wirken, wird von einer Reihe von Substanzen mit unterschiedlicher chemischer Struktur gezeigt; beispielsweise von Verbindungen der Formel IThe introduction of the β- receptor blockers in the treatment of hypertension made further progress. The property of blocking the adrenergic β receptors is demonstrated by a number of substances with different chemical structures; for example of compounds of the formula I.

worin n für 0 oder 1 steht, wobei Ar sofern n für 1 steht, einen homo- oder heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens einen sechsgliedrigen aromatischen Ring enthält (vorzugsweise einen Phenyl-, Naphthyl-, Thetrahydronaphthyl-, Indolyl- oder Indanylrest) und der direkt mit dem Rest des Moleküls verbunden ist und durch einen oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyl-, Alkinyloxy-, Alkyl mercapto-, Alkylsulfonyl-, Hydoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Benzamido- oder Alkanoylaminorest, Aryl-, Aryloxy-, Arylamino-, Arylmercapto-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonyl amino-, Arylamino-, Arylniederalkoxy-, niedere Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Monoalkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkylreste, Nitro-, Hydroxy-, Amino- und/oder Cyanogruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann, oder sofern n für 0 steht Ar einen Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest bedeutet, der auch durch lipophile Substituenten, wie Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl- und/oder Aloxyreste, substituiert sein kann und R einen niederen, insbesondere verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, vor allem den tert. Butyl-, sek.-Butyl- oder vorzugsweise Isopropylrest bedeutet und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, insbesondere Hydrochloriden.wherein n is 0 or 1, where Ar is n if 1 is a homo- or heterocyclic radical which contains at least one six-membered aromatic ring (preferably a phenyl, naphthyl, thetrahydronaphthyl, indolyl or indanyl radical) and the is directly connected to the rest of the molecule and by one or more lower alkyl, alkoxy, alkenyl, alkenyloxy, alkynyl, alkynyloxy, alkyl mercapto, alkylsulfonyl, hydoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino, dialkylamino , Alkanoyl, alkanoyloxy, benzamido or alkanoylamino radical, aryl, aryloxy, arylamino, arylmercapto, arylsulfonyl, arylsulfonylamino, arylamino, aryl-lower alkoxy, lower haloalkyl, alkoxyalkyl, monoalkylkylaminoalkylaminoalkyl -, Hydroxy, amino and / or cyano groups and / or halogen atoms, or if n is 0 Ar is a phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl radical, which can also be substituted by lipophilic substituents such as halo Gen atoms, nitro groups, lower alkyl and / or aloxy radicals, may be substituted and R is a lower, in particular branched alkyl or hydroxyalkyl radical, especially the tert. Butyl, sec-butyl or preferably isopropyl radical means and their physiologically compatible acid addition salts, especially hydrochlorides.

Als ein besonders interessanter Vertreter der Klasse der β-Rezeptorenblocker hat sich die Verbindung 1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-propan-2-ol (Propranolol), insbesondere in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, vor allem ihres Hydrochlorids erwiesen.The compound 1-isopropylamino-3- (1-naphthyloxy) propan-2-ol (propranolol) has proven to be a particularly interesting representative of the class of the β- receptor blockers, in particular in the form of its physiologically acceptable salts, especially its hydrochloride.

Propranolol wirkt antihypertensiv über eine Verminderung des Herzminutenvolumens. Der periphere Widerstand wird zunächst gesteigert, bei längerer Behandlung sinkt er dann schließlich ab. Weiter wird eine Verminderung der Renin-Aktivität durch Propranolol registriert. Propranolol has an antihypertensive effect through a decrease of cardiac output. The peripheral resistance is initially increased, with longer treatment then it finally sinks. Next one Propranolol reduces renin activity registered.

Aus der Fülle der Erfahrungen hat sich in der Praxis ein Behandlungsschema herausgebildet, das sich etwa wie folgt charakterisieren läßt: Auf der Grundlage einer allgemeinen diätetischen Therapie werden als Basisbehandlung Saluretika angewendet. Bleibt die Behandlung ohne ausreichende Wirkung auf den Blutdruck, dann werden weitere Antihypertensiva der verschiedenen Wirkungsgruppen (z. B. Rauwolfia-Alkaloide, Dihydralazin, Clonidin und/oder α-Methyl-Dopa, Sympathicus-Blocker und/oder β-Rezeptoren-Blocker) in die Therapie eingeführt.From the wealth of experience, a treatment regimen has emerged in practice that can be characterized as follows: Based on general dietary therapy, saluretics are used as the basic treatment. If the treatment does not have an adequate effect on blood pressure, then other antihypertensives of the various effect groups (e.g. Rauwolfia alkaloids, dihydralazine, clonidine and / or α- methyl-dopa, sympathetic blockers and / or β- receptor blockers) introduced into therapy.

Angesichts der oft großen individuellen Unterschiede in der Ansprechbarkeit, wird der behandelnde Arzt bei dieser Therapie die Dosierungen der einzelnen bzw. kombinierten Medikamente zunächst steigern, um schließlich bei ausbleibendem therapeutischem Erfolg die Behandlung mit einem weiteren Medikament gemäß dem vorgegebenen Schema fortzusetzen. Ziel der Therapie ist in jedem Falle die Normalisierung des Blutdruckes unter Berücksichtigung des Alters und der Disposition des Patienten.Given the often large individual differences in responsiveness, the attending doctor with this therapy the dosages of the individual or combined medication to increase finally in the absence of therapeutic success treatment with another drug according to to continue the given scheme. goal of Therapy is in any case the normalization of the Blood pressure taking into account age and the disposition of the patient.

Die Therapie ist besonders erschwert, wenn die Hypertonie mit anderen inneren Erkrankungen überlagert war. Auf die Komplikationen bei der Behandlung von Leber- und Nierenerkrankungen mit Saluretika wurde bereits hingewiesen. Weiter können Saluretika einen Einfluß auf den Blutzuckerspiegel - im Sinne einer Hyperglykämie - haben. Bei Diabetikern kann es bei gleichzeitiger Gabe von Propranolol und Insulin bzw. oraler Antidiabetika zur Auflösung oder Verstärkung einer Hypoglykämie kommen. Allgemein sind β-Rezeptoren- Blocker nur dann mit der nötigen Sicherheit anwendbar, wenn feststeht, daß weder Herzdekompensation noch obstruktive Atemwegserkrankungen vorliegen.Therapy is particularly difficult if the hypertension has been overlaid with other internal diseases. The complications of treating liver and kidney diseases with saluretics have already been pointed out. Saluretics can also have an impact on blood sugar levels - in the sense of hyperglycaemia. In diabetic patients, propoganolol and insulin or oral antidiabetic medicinal products can cause hypoglycaemia to resolve or increase. In general, β- receptor blockers can only be used with the necessary certainty if it is certain that neither cardiac decompensation nor obstructive respiratory diseases are present.

So wandte sich die Therapie mit β-Rezeptoren-Blockern in erster Linie den juvenilen Hypertonikern als Patienten zu.Therapy with β- receptor blockers turned primarily to juvenile hypertensives as patients.

Bei den Bemühungen, die Ergebnisse neuerer klinischer Forschung in Empfehlungen für die therapeutische Praxis umzusetzen, wird ein gewisses Dilemma deutlich. [Vgl. J. Hollifield et. al. in New England J. Med. 295 (2) 68-73 (1976)]. Unter der Voraussetzung, daß der Renin-Spiegel des Patienten bekannt ist, wird empfohlen, bei Patienten mit hohem und mit normalem Renin-Spiegel mit einer Propranolol-Therapie in mäßiger Dosierung zu beginnen, die Dosierung auf einen bestimmten Wert zu steigern und bei ungenügendem Effekt dann zusätzlich Diuretika zu geben. Umgekehrt soll die Therapie bei Patienten mit niederem Renin-Spiegel mit der Verabreichung von Diuretika beginnen und - falls der Erfolg ausbleibt - unter Zugabe von Propranolol fortgesetzt werden. Meist ist bereits die Voraussetzung der Therapie, d. h. die Kenntnis des Renin-Spiegels nicht erfüllt. In an effort to make the results more recent clinical Research into recommendations for therapeutic Implementing practice shows a certain dilemma. [See. J. Hollifield et. al. in New England J. Med. 295 (2) 68-73 (1976)]. Provided that the Renin levels known to the patient are recommended in patients with high and normal renin levels with propranolol therapy in moderate doses to start dosing to a certain value to increase and then if the effect is insufficient To give diuretics. Conversely, the therapy is said to Patients with low renin levels with administration start from diuretics and - if there is no success - continue with the addition of propranolol. Usually the prerequisite for therapy is d. H. knowledge of the renin level is not fulfilled.

In neuerer Zeit hat sich die Erkenntnis Bahn gebrochen, daß die außerordentlich umfangreiche Wirkstoffklasse der β-Rezeptorenblocker differenziert zu beurteilen sei, insofern zwar hinsichtlich der "Grund"-Eigenschaft, als β-Blocker zu wirken, zwischen einzelnen Vertretern Äquivalenz bestehen möge, nicht aber hinsichtlich der (unvermeidlichen) "Nebenwirkungen" wie Cardioselektivität, Toxizität usw.In recent times, there has been a breakthrough in the knowledge that the extraordinarily extensive class of active substances of the β- receptor blockers can be assessed differentially, insofar as the "basic" property of acting as a β- blocker may be equivalent between individual representatives, but not regarding the (inevitable) "side effects" such as cardioselectivity, toxicity, etc.

Auch für die eingangs erwähnten Saluretika empfiehlt sich aus neuerer Sicht eine differenzierte Handhabung. In der GB-PS 14 17 864 wird ein pharmazeutisches Präparat aus Clopamid (N-cis-2,6-Dimethylpiperidyl-1)-4- chloro-3-sulphamoylbenzamid) und einem adrenergen β-Blocker empfohlen. Clopamid gehört nicht der Thiazid-Reihe an (vgl. E. Mutschler, Arzneimittel- Wirkungen, 3. Auflage, S. 355, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1975), sondern steht der Gruppe der High-Ceiling-Diuretika mit Furosemid und Chlorthalidon als Hauptvertretern nahe. Während einerseits die Kombination auf Clopamid als diuretisch wirksamen Partner beschränkt ist, umfaßt sie eine außerordentlich große Zahl von β-Blockern. Angesichts der zwischenzeitlich festgestellten Nicht-Äquivalenz der β-Blocker hinsichtlich ihrer "Nebenwirkungen", ist auch mit tiefgreifenden Wirkungsunterschieden bei den beanspruchten Kombinationspräparaten zu rechnen.From a more recent perspective, differentiated handling is also recommended for the saluretics mentioned at the beginning. In GB-PS 14 17 864 a pharmaceutical preparation of clopamide (N-cis-2,6-dimethylpiperidyl-1) -4-chloro-3-sulphamoylbenzamide) and an adrenergic β- blocker is recommended. Clopamide does not belong to the thiazide series (cf. E. Mutschler, Arzneimittel- Effects, 3rd edition, p. 355, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1975), but belongs to the group of high-ceiling diuretics with furosemide and chlorothalidone Main representatives close. While on the one hand the combination is limited to clopamide as a diuretic partner, it comprises an extraordinarily large number of β- blockers. In view of the non-equivalence of the β- blockers with regard to their "side effects" that has now been established, profound differences in the effects of the claimed combination preparations can also be expected.

Das britische Patent enthält keinerlei Hinweis auf eine Kombination der Wirkstoffe mit kaliumsparenden Diuretika. Dagegen hat es sich in der therapeutischen Praxis bewährt, den bei der forcierten Diurese auftretenden Kaliumverlusten durch kombinierte Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika wie Aldactone, Spironolacton oder Triamteren entgegenzuwirken (vgl. H. Hornbostel et. al., Innere Medizin in Praxis und Klinik, Band II, S. 6-15 und 6-19, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1973).
The British patent contains no reference to a combination of the active ingredients with potassium-sparing diuretics. In contrast, it has proven itself in therapeutic practice to counteract the potassium loss occurring in forced diuresis by combined treatment with potassium-sparing diuretics such as aldactones, spironolactone or triamterene (cf. H. Hornbostel et al., Internal Medicine in Practice and Clinic, Volume II , Pp. 6-15 and 6-19, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1973).

Es wurde gefunden, daß man mit einem pharmazeutischen Präparat, das Propranolol in einer Dosierung, die zur Aufrechterhaltung der blockierenden Wirkung auf die β-Rezeptoren ausreicht, und Triamteren in einer Dosierung unterhalb der Normaldosierung zusammen mit Hydrochlorothiazid als weiterem pharmazeutisch wirksamen Bestandteil und mit den üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthält, eine wesentlich verbesserte antiphypertensive Wirkung erreicht. Dabei kommt man dem angestrebten Ziel der Normalisierung des Blutdruckes mit einem Minimum an therapeutisch bedenklichen Nebeneffekten und Risiken sehr nahe. Bei erfindungsgemäßer Kombination der genannten antihypertensiven Wirkstoffe erhält man einen überadditiven therapeutischen Effekt. Vorzugsweise wird das Propranolol in Form seines Hydrochlorids angewendet.It has been found that with a pharmaceutical preparation, propranolol in a dosage sufficient to maintain the blocking action on the β- receptors, and triamterene in a dosage below the normal dosage together with hydrochlorothiazide as a further pharmaceutically active ingredient and with the usual Contains carriers and auxiliaries, achieved a significantly improved antiphypertensive effect. The goal of normalizing blood pressure with a minimum of therapeutically questionable side effects and risks is very close. When the above-mentioned antihypertensive active substances are combined according to the invention, a superadditive therapeutic effect is obtained. The propranolol is preferably used in the form of its hydrochloride.

Es liegt im Sinne der vorliegenden Erfindung, die pharmazeutischen Wirkstoffe in möglichst niedrigen Dosierungen zu verwenden.It is within the meaning of the present invention that active pharmaceutical ingredients in the lowest possible Dosages to use.

Die Dosierungen, die zur Aufrechterhaltung der Blockade bei β-Rezeptoren angewendet werden müssen, sind als Richtwerte von der klinischen Forschung bestimmt worden. Beim Propranolol als Hydrochlorid liegt der Wert bei einer Tagesdosis von ca. 160 mg (zweimalige Verabreichung von 80 mg Dosen).The dosages that must be used to maintain the blockade in β- receptors have been determined by clinical research as guidelines. With propranolol as hydrochloride, the value is at a daily dose of approx. 160 mg (double administration of 80 mg doses).

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten mit Propranolol (als Hydrochlorid) als β-Blocker, Triamteren als kaliumsparendem Diuretikum und Hydro chloridthiazid als Saluretikum beträgt das Gewichts verhältnis 1,2 : 1 : 0,3 bis 2 : 1 : 0,75, vorzugsweise 1,6 : 1 : 0,5. In the pharmaceutical preparations according to the invention with propranolol (as hydrochloride) as a β- blocker, triamterene as a potassium-saving diuretic and hydrochloride thiazide as a saluretic, the weight ratio is 1.2: 1: 0.3 to 2: 1: 0.75, preferably 1, 6: 1: 0.5.

Die Dosierungen des Triamterens sollen erheblich unter den in der klassischen Hochdruck-Therapie gültigen Normaldosierungen liegen, etwa bei 50-80%, bezogen auf die Normwerte in der Monotherapie. Statt der Normaldosis von täglich 200 mg Triamteren genügt zur antihypertonischen Therapie gemäß der vorliegenden Erfindung eine Dosis von täglich 100 mg bei überlegenem therapeutischem Resultat.The dosages of the triamterene are said to be substantial among those in classic high pressure therapy valid normal dosages are around 50-80%, based on the standard values in monotherapy. Instead of the normal dose of 200 mg triamterene daily is sufficient for antihypertensive therapy according to the present Invention a dose of 100 mg daily with superior therapeutic result.

Auch bei dem als dritte Komponente zu verwendenden Saluretikum Hydrochlorothiazid genügen in der Regel Mengen unterhalb der für Mono- und im allgemeinen auch für Kombinations-Hochdrucktherapie gültigen Erfahrungswerte. Die Dosierung kann beispielsweise bei 50 mg Hydrochlorothiazid pro Tag liegen, in Kombination mit Triamteren und Propranolol als Hydrochlorid.Also the one to be used as the third component Saluretic hydrochlorothiazide is usually sufficient Amounts below that for mono and in general also valid for combination high pressure therapy Empirical values. The dosage can be, for example are 50 mg hydrochlorothiazide per day, in Combination with triamterene and propranolol as Hydrochloride.

Eine spezifische Ausführungsform der Erfindung enthält z. B. pro verabreichter Applikationseinheit (Tablette, Dragee etc.) 80 mg Propranolol als Hydrochlorid, 50 mg Triamteren und 25 mg Hydrochlorothiazid (täglich zweimal appliziert). Zu beachten ist im Zusammenhang mit verallgemeinernden Aussagen bezüglich Dosierungen u. ä., daß gerade bei Hochdruckerkrankungen eine individuelle Therapie vonnöten ist, und daß recht große Unterschiede in der Ansprechbarkeit auftreten. Um so erwünschter mußte ein antihypertonisches Präparat sein, dessen Anwendung nicht eine exakte Messung des Renin-Spiegels vor und während der Behandlung zur Voraussetzung hat. Weiter entfällt die tastende (monotherapeutische) Behandlungsphase, die - im Zuge der stufenweisen Steigerung der Dosierung eine laufende Überwachung des Patienten verlangt, abgesehen davon, daß die stufenweise Steigerung der Dosierung ohnehin keine ideale Therapie darstellt.A specific embodiment of the invention contains e.g. B. per administered application unit (Tablet, dragee etc.) 80 mg propranolol as hydrochloride, 50 mg triamterene and 25 mg hydrochlorothiazide (daily applied twice). To be noted in the context with generalizing statements regarding dosages u. Ä. that a high pressure diseases individual therapy is necessary, and that is right big differences in responsiveness occur. The more desirable an antihypertensive Be a preparation whose application is not an exact one Measurement of the renin level before and during the Treatment is a requirement. Further omitted the tentative (monotherapeutic) treatment phase, the - in the course of gradually increasing the dosage requires ongoing monitoring of the patient, apart from the fact that the gradual increase in Dosage is not an ideal therapy anyway.

Ein bedeutender Fortschritt etwa gegenüber der Monotherapie ist in der im allgemeinen bedeutend erhöhten Ansprechquote beim Blutdruck unter dem erfindungsgemäßen Präparat zu sehen.A significant advance compared to the Monotherapy is generally significant in the increased response rate for blood pressure below the see preparation according to the invention.

Dieses Ergebnis war nicht ohne weiteres vorauszusehen, zudem, wie eingangs festgestellt wurde, physiologische Faktoren, die den Blutdruck nicht unwesentlich mitbestimmen, von den Vertretern der einzelnen, erfindungsgemäß kombinierten Wirkstoffklassen, teilweise gegenläufig beeinflußt werden.This result was not easy to predict moreover, as stated at the beginning, physiological Factors affecting blood pressure are not insignificant have a say, from the representatives of the individual, active ingredient classes combined according to the invention, partially influenced in opposite directions.

Hervorzuheben ist, daß gewisse aus der Monotherapie bekannte, unerwünschte Nebenwirkungen bzw. nachteilige Folgeerscheinungen bei der Therapie der Hypertonie mit dem erfindungsgemäßen Präparat zurückgedrängt oder ganz aufgehoben werden. So wird die - nicht immer manifeste - negativ-inotrope Wirkung des Propranolols durch Triamteen (mit einer gewissen positiv-inotropen Wirkung) günstig beeinflußt.It should be emphasized that certain from monotherapy known, undesirable side effects or disadvantageous Consequences in the treatment of hypertension pushed back with the preparation according to the invention or be canceled entirely. So the - not always manifest - becomes negative-inotropic Effect of propranolol by Triamteen (with a certain positive inotropic effect) favorably influenced.

Umgekehrt werden erwünschte therapeutische Effekte, etwa die aus der Monotherapie bekannten antiarrhythmischen Eigenschaften des Propranolols durch Zusatz des kaliumsparenden Diuretikums Triamteren verstärkt.Conversely, desired therapeutic effects such as the antiarrhythmic known from monotherapy Properties of propranolol by adding the Potassium-sparing diuretic Triamteren reinforced.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat kann die für Präparate dieser Wirkungsrichtung üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. The pharmaceutical preparation according to the invention can the usual for preparations in this direction Contain carriers and auxiliaries.

Vorgesehen ist vorwiegend die orale Verabreichung, allerdings soll auch die parenterale Verabreichung nicht ausgeschlossen werden. Bei oraler Applikation können in üblicher Weise Tabletten, Dragees, Kapseln etc. verwendet werden.It is primarily intended for oral administration, however, parenteral administration is also intended cannot be excluded. With oral application can in the usual way tablets, coated tablets, capsules etc. can be used.

Als Träger kommen sowohl die üblichen organischen Trägermaterialien als auch physiologisch verträgliche anorganische Materialien in Frage. Genannt seien wasserlösliche Trägermaterialien wie Zucker, Zucker alkohole usw., sowie wasserunlösliche polymere Trägerstoffe wie Cellulose und Cellulosederivate und dergleichen. Ferner können die üblichen Hilfsmittel wie z. B. Tablettensprengmittel zugesetzt werden. Auch die Herstellung der galenischen Formen kann in der üblichen Weise vorgenommen werden. Both the usual organic ones come as carriers Carrier materials as well as physiologically compatible inorganic materials in question. Be mentioned water-soluble carrier materials such as sugar, sugar alcohols etc., as well as water-insoluble polymers Carriers such as cellulose and cellulose derivatives and the same. Furthermore, the usual tools such as e.g. B. tablet disintegrants are added. Also the production of the galenic forms can be done in the usual way.

In der medizinischen Literatur liegen Ergebnisse, die das unerwartet hohe therapeutische Potential der erfindungsgemäßen Kombination bestätigen. (Vgl. R. Düsing und H. J. Kramer in "Deutsche Medizinische Wochenschrift" 102, (43) 1541-1546 (1977)).There are results in the medical literature, which the unexpectedly high therapeutic potential of the Confirm combination according to the invention. (See R. Düsing and H. J. Kramer in "German Medical Weekly Journal" 102, (43) 1541-1546 (1977)).

Die Ergebnisse der Autoren wurden wie folgt zusammengefaßt:The authors' results were summarized as follows:

"Bei 36 Patienten mit essentieller Hypertonie (Schwere grad I-III) wurden antihypertensive Wirkung und Nebenwirkungen von Hydrochlorothiazid (25 mg/d), Hydrochlorothiazid-Triamteren (25 bzw. 50 mg/d) und Propranolol (160 mg/d) untersucht. Hydrochlorothiazid und Hydrochlorothiazid-Triamteren führten im Mittel zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks um 21 bzw. 30 mm Hg und des diastolischen Blutdrucks um 11 bzw. 18 mm Hg. Propranolol allein senkt bei acht von 16 Patienten den systolischen Blutdruck im Mittel um 35 mm Hg, den diastolischen Druck um 20 mm Hg, bei den übrigen acht Patienten sanken der systolische Blutdruck unter Propranolol allein im Mittel um 21,3, der diastolische Blutdruck um 11,3 mm Hg, bei zusätzlicher Gabe von Hydrochlorothiazid-Triamteren um weitere 22,5 bzw. 10,6 mm Hg. Im Gegensatz zu Hydrochlorothiazid wurden mit Hydrochlorothiazid-Triamteren keine Störung des Kalium- oder Säure-Basen-Haushaltes beobachtet. β-Rezeptorenblocker und konventionelle Diuretika in Verbindung mit antikaliuretischen Substanzen sind demnach wirksame und nebenwirkungsarme Mittel zur Langzeitbehandlung der essentiellen Hypertonie." "Antihypertensive effects and side effects of hydrochlorothiazide (25 mg / d), hydrochlorothiazide triamterene (25 and 50 mg / d) and propranolol (160 mg / d) were examined in 36 patients with essential hypertension (severity grade I-III). Hydrochlorothiazide and hydrochlorothiazide triamterene reduced the systolic blood pressure by 21 and 30 mm Hg and the diastolic blood pressure by 11 and 18 mm Hg, respectively. Propranolol alone reduced the systolic blood pressure by an average of 35 mm Hg in eight of 16 patients , the diastolic pressure by 20 mm Hg, in the remaining eight patients the systolic blood pressure with propranolol alone decreased by an average of 21.3, the diastolic blood pressure by 11.3 mm Hg, with additional administration of hydrochlorothiazide triamterene by a further 22.5 or 10.6 mm Hg. In contrast to hydrochlorothiazide, no disruption of the potassium or acid-base balance was observed with hydrochlorothiazide triamterene. β- receptor blockers and conventional diuretics in Combination with anticaliuretic substances are therefore effective and low-side-effects agents for the long-term treatment of essential hypertension. "

Die nachstehenden Vergleichsversuche dienen zur Erläuterung der Wirkung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate ohne den Umfang des nachgesuchten Schutzes auf eben diese Ausführungsform zu beschränken.The following comparison tests serve as an explanation the effect of the pharmaceutical according to the invention Drugs without the scope of the protection sought to be limited to this embodiment.

Vergleichsversuch: Wirkung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates verglichen mit den Komponenten bei Patienten mit essentiellem HochdruckComparative experiment: effect of the invention Combination preparation compared to the components in patients with essential high pressure

Versuch attempt

Die Versuche zeigen, daß bereits in niederer Dosierung eine sehr hohe Ansprechquote erzielt wird. The experiments show that even in low doses a very high response rate is achieved.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate mit antihypertensiver Wirkung kann gemäß dem folgenden Beispiel erfolgen:The preparation of the pharmaceutical according to the invention Preparations with antihypertensive effects can be according to the following example:

Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit Propranolol, Hydrochlorid, Triamteren und Hydrochlorothiazid als Wirkstoffen:Manufacture of a pharmaceutical preparation with Propranolol, hydrochloride, triamterene and hydrochlorothiazide as active ingredients:

a) Preparation of a granulate with propranolol hydrochloride.

Propranolol-Hydrochlorid wird mit Polyvinylpyrrolidon feucht granuliert. Die Zusammensetzung des Granulats beträgt: 97 Gew.-% Propranolol-HCl und 3 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon.Propranolol hydrochloride is made with polyvinyl pyrrolidone wet granulated. The composition of the granules is: 97% by weight propranolol HCl and 3% by weight Polyvinyl pyrrolidone.

b) production of a granulate with triamterene and Hydrochlorothiazide

46,30 Gew.-%Triamteren 23,15 Gew.-%Hydrochlorothiazid 15,84 Gew.-%Milchzucker 6,90 Gew.-%Calciumcarbonat 5,80 Gew.-%Maisstärke 1,40 Gew.-%Polyvinylpyrrolidon 0,16 Gew.-%Copolymerisat aus Dimethylaminoethyl methacrylat-Methacrylsäurebutylester- Methacrylsäuremethylester (50 : 30 : 20) 0,45 Gew.-%Aerosil®46.30% by weight of triamterene 23.15% by weight hydrochlorothiazide 15.84% by weight milk sugar 6.90% by weight calcium carbonate 5.80% by weight corn starch 1.40% by weight polyvinylpyrrolidone 0.16% by weight copolymer of dimethylaminoethyl butyl methacrylate methacrylic acid Methyl methacrylate (50: 30: 20) 0.45% by weight Aerosil®

werden gemahlen und gemeinsam granuliert.are ground and granulated together.

c) Production of milk sugar granules

Aus 98 kg Milchzucker (DIN 20) wird mit 24 kg Isopropanol und 16 kg Copolymerisat aus Dimethylaminoethylmethacrylat- Methacrylsäurebutylester - Methacrylsäuremethylester (50 : 30 : 20) im Wirbelschichtmischer ein Granulat hergestellt, das aus 98 Gew.-% Milchzucker und 2 Gew.-% Lacksubstanz aus dem obengenannten Copolymerisat besteht.From 98 kg Milk sugar (DIN 20) is mixed with 24 kg of isopropanol and 16 kg of copolymer of dimethylaminoethyl methacrylate Butyl methacrylate - methyl methacrylate (50: 30: 20) a granulate in the fluidized bed mixer made from 98% by weight milk sugar and 2% by weight Lacquer substance from the above-mentioned copolymer consists.

d) Preparation of the tablet mass

Das Propranolol-Hydrochlorid enthaltende Granulat gemäß a) und das Triamteren und Hydrochlorothiazid enthaltende Granulat gemäß b) werden zusammen mit dem Milchzuckergranulat gemäß c) im Taumelmischer zusammen mit 5,00 Gew.-% Talkum, 5,00 Gew.-% Calcium- Carboxymethylcellulose, 1,72 Gew.-% Maisstärke, 0,50 Gew.-% Magnesiumstearat und 0,20 Gew.-% Aerosil gemischt. Anschließend wird die Masse zu Tabletten verpreßt.Granules containing propranolol hydrochloride according to a) and the triamterene and hydrochlorothiazide containing granules according to b) are together with the milk sugar granules according to c) in the tumble mixer together with 5.00% by weight talc, 5.00% by weight calcium Carboxymethyl cellulose, 1.72% by weight of corn starch, 0.50% by weight of magnesium stearate and 0.20% by weight of Aerosil mixed. The mass then becomes tablets pressed.

Die fertige Tablette enthält somit 80 Teile Propranolol- Hydrochlorid, 50 Teile Triamteren und 25 Teile Hydrochlorothiazid.The finished tablet thus contains 80 parts of propranolol Hydrochloride, 50 parts triamterene and 25 parts Hydrochlorothiazide.

e) Production of film-coated tablets

Filmtabletten werden durch Überziehen mit einer üblichen Überzugsmasse im Dragierkessel mit einer Sprühpistole hergestellt.Film-coated tablets are made by coating them with a usual coating mass in the coating pan with a Spray gun made.

Claims

1. Pharmaceutical preparation with antihypertensive activity, characterized in that it contains propranolol, triamterene and hydrochlorothiazide at the same time.

2. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that it contains propranolol in Contains form of its hydrochloride.

3. Pharmaceutical preparation according to the claims 1 and 2, characterized in that it is triamterene, Propranolol hydrochloride and hydrochlorothiazide contains in a weight ratio of 1: 1.6: 0.5.

4. Pharmaceutical preparation according to the claims 1 to 3, characterized in that it is 80 mg Propranolol hydrochloride, 50 mg triamterene and Contains 25 mg of hydrochlorothiazide.