CH667388A5 - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING 3-AMINOPROPOXY-INDOLE, OR 3-AMINOPROPOXY INDOLES AND DIURETICS, USE OF THE ACTIVE INGREDIENTS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. - Google Patents
PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING 3-AMINOPROPOXY-INDOLE, OR 3-AMINOPROPOXY INDOLES AND DIURETICS, USE OF THE ACTIVE INGREDIENTS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. Download PDFInfo
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Description
BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend bekannte Verbindungen DESCRIPTION The present invention relates to a pharmaceutical preparation containing known compounds
OR OR
0CH-CHCH7NH-C(CHì) 0CH-CHCH7NH-C (CHì)
worin R Wasserstoff oder Benzoyl bedeutet, where R is hydrogen or benzoyl,
in freier Form oder in pharmakologisch verträglicher Säureadditionsform. in free form or in pharmacologically acceptable acid addition form.
Die Verbindung der Formel I worin R Benzoyl bedeutet, ist unter der generischen Bezeichnung Bopindolol bekannt. The compound of the formula I in which R is benzoyl is known under the generic name bopindolol.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind stark wirksame ß-Adrenozeptorenblocker. Sie sind bekannt aus z.B. BE 734 126 und DOS 26 35 209. The compounds of formula I and their salts are potent beta-adrenoceptor blockers. They are known from e.g. BE 734 126 and DOS 26 35 209.
Es ist gut bekannt, dass ß-Adrenozeptorenblocker geeignet sind zur Prophylaxe und Behandlung von z.B. kardiovaskulären Störungen wie der Hypertonie, Arrhythmien und Angina pectoris. Die Verabreichung solcher Arzneimittel, z.B. oral, erfolgt üblicherweise, wegen ihrer begrenzten Wirkungsdauer, mehrmals täglich. So wird Propranolol normalerweise oral zweimal täglich in Dosen von etwa 80 mg bis etwa 480 mg pro Tag verabreicht, falls es in der Hypertonie verwendet wird; und drei- oder viermal-täglich in Dosen von etwa 10 mg bis etwa 160 mg pro Tag, falls es in Angina pectoris verwendet wird; und in weiteren Indikationen, wie z.B. Arrhythmie, Migräne, usw., erfolgt die orale Verabreichung normalerweise mehrmals täglich (Modern Drug Encyclopédie and Therapeutic Index, A. J. Louis, Ed., Yorke Medicai Books, 1981, Seite 824). Für Pindolol kann die orale Dosis 5 bis 15 mg als einzelne tägliche Dosis oder 20 bis 30 mg auf 2 oder 3 tägliche Dosen verteilt oder einmal pro Tag verabreicht, betragen, falls es in der Hypertonie verwendet wird; und 10 bis 30 mg, normalerweise auf 2 oder 3 getrennte Dosen täglich verteilt oder einmal täglich in Retardform, in weiteren Indikationen (Sandoz-Index 1984—1986, Seite 149). It is well known that β-adrenoceptor blockers are useful for the prophylaxis and treatment of e.g. cardiovascular disorders such as hypertension, arrhythmias and angina pectoris. The administration of such drugs, e.g. Orally, usually occurs several times a day due to its limited duration of action. For example, propranolol is usually administered orally twice daily in doses of about 80 mg to about 480 mg per day if used in hypertension; and three or four times a day in doses of about 10 mg to about 160 mg per day if used in angina pectoris; and in other indications, e.g. Arrhythmia, migraines, etc., are usually given orally several times a day (Modern Drug Encyclopédie and Therapeutic Index, A.J. Louis, Ed., Yorke Medicai Books, 1981, page 824). For pindolol, the oral dose may be 5 to 15 mg as a single daily dose or 20 to 30 mg in 2 or 3 daily doses or administered once a day if used in hypertension; and 10 to 30 mg, usually divided into 2 or 3 separate doses daily or once daily in prolonged-release form, in other indications (Sandoz Index 1984-1986, page 149).
Ähnlicherweise ist aus z.B. BE 734 126 bekannt, dass die Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, verabreicht werden kann in einer täglichen Dosis von 0.5 mg bis 50 mg und ein Beispiel einer Tablette enthaltend 5 mg der Verbindung ist dortin offenbart. Similarly from e.g. BE 734 126 discloses that the compound of the formula I in which R is hydrogen can be administered in a daily dose of 0.5 mg to 50 mg and an example of a tablet containing 5 mg of the compound is disclosed therein.
Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalzform zur Verabreichung in länger-als-täglichen Abständen geeignet sind, z.B. jeden zweiten Tag, oder einmal oder zweimal wöchentlich, und dies auch wenn sie in nicht-retardierter Form vorliegen. It has now surprisingly been found that the compounds of the formula I in free form or in pharmacologically acceptable acid addition salt form are suitable for administration at longer than daily intervals, e.g. every other day, or once or twice a week, even if they are in non-delayed form.
Die aussergewöhnlich langanhaltende Wirkungsdauer der Verbindungen der Formel I geht z. B. aus folgender klinischer Untersuchung hervor: The exceptionally long-lasting duration of action of the compounds of formula I z. B. from the following clinical examination:
Acht bisher unbehandelte Patienten männlichen Geschlechtes mit essentieller Hypertonie wurden ausgewählt, die einen diastolischen Blutdruck (DBD) zwischen 95 mmHg und 125 mmHg und einen solchen systolischen Blutdruck (SBD) aufwiesen, dass der durchschnittliche arterielle Druck für die Altersklasse 3039 mehr als 117 mmHg und für die Altersklasse 40—65 mehr als 127 mmHg betrug. Das durchschnittliche Alter betrug 54 Jahre (Spanne 35 — 63) und das durchschnittliche Gewicht 87 kg (Spanne 67,1 —114). Die Studie war Teil der langfristigen Prüfung von Bopindolol und wurde als 6-wöchiger doppelblinder Vergleich zwischen 1 mg Bopindolol einmal-täglich und 8 mg einmal-wöchent-lich verabreicht gestaltet. Eight previously untreated male patients with essential hypertension were selected who had diastolic blood pressure (DBD) between 95 mmHg and 125 mmHg and such systolic blood pressure (SBD) that average arterial pressure for the 3039 age group was more than 117 mmHg and for the age group 40-65 was more than 127 mmHg. The average age was 54 years (range 35-63) and the average weight was 87 kg (range 67.1-114). The study was part of the long-term review of bopindolol and was designed as a 6-week double-blind comparison between 1 mg bopindolol administered once a day and 8 mg once a week.
Blutdruck (SBD und DBD) sowie Herzfrequenz (HF) wurden nach 10 Minuten Sitzen und nach 2 Minuten Stehen gemessen. Die Versuchspräparate wurden am Morgen abgegeben, in 3-Wochen Perioden als Kapseln enthaltend entweder 1 mg Bopindolol für die tägliche Einnahme, oder 8 mg Bopindolol für die Einnahme am Anfang der Woche, mit darauffolgenden Placebo-Kapseln. Blood pressure (SBD and DBD) and heart rate (HR) were measured after 10 minutes of sitting and after 2 minutes of standing. Trials were given in the morning, in 3-week periods as capsules containing either 1 mg bopindolol for daily use or 8 mg bopindolol for early week use, followed by placebo capsules.
Routine-Methoden wurden zur Berechnung der Mittelwerte + SEM verwendet. Die statistische Bedeutung von Unterschieden mit den Placebo-Werten wurden berechnet durch Variance-Analyse, gefolgt vom Student t-Test. Gefun5 Routine methods were used to calculate the mean values + SEM. The statistical significance of differences with the placebo values was calculated by variance analysis, followed by the Student's t-test. Gefun5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3rd
667 388 667 388
dene Unterschiede wurden als signifikant betrachtet falls p < 0.05. Differences were considered significant if p <0.05.
Aus dem Vergleich der mit den verschiedenen Dosenabgaben erhaltenen Blutdruck- und Herzfrequenzwerte geht offensichtlich hervor, dass während der Therapie mit 8 mg Bopindolol einmal wöchentlich der Blutdruckwert gut erhalten bleibt im Vergleich mit den mit 1 mg täglich erhaltenen Ergebnissen. Die Blutdruckwerte am Ende der drei Behandlungswochen betrugen 146 + 5/97 + 4,141 + 6/90 + 5 und 143 + 7/96 + 5 mmHg, falls Bopindolol als 8 mg-Dosis am Anfang jeder Woche eingenommen wurde. Entsprechende Blutdruckwerte betrugen 139 + 5 / 97 + 4,142 + 6/95 + 5 und 143 + 4/92 + 4 mmHg, falls Bopindolol 1 mg täglich verabreicht wurde. Keine signifikanten Unterschiede bezüglich Herzfrequenz wurden festgestellt. A comparison of the blood pressure and heart rate values obtained with the various dose deliveries clearly shows that the blood pressure value is well preserved once a week during therapy with 8 mg bopindolol compared to the results obtained with 1 mg daily. Blood pressure values at the end of the three weeks of treatment were 146 + 5/97 + 4.141 + 6/90 + 5 and 143 + 7/96 + 5 mmHg if bopindolol was taken as an 8 mg dose at the beginning of each week. Corresponding blood pressure values were 139 + 5/97 + 4.142 + 6/95 + 5 and 143 + 4/92 + 4 mmHg if bopindolol 1 mg was administered daily. No significant differences in heart rate were found.
Es wurden wenige und nur gut-vertragene Nebenwirkungen festgestellt. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war nicht verschieden von der während der Placebo-Therapie. Few and only well-tolerated side effects were found. The frequency of side effects was not different from that during placebo therapy.
Die Ergebnisse aus dem Vergleich zwischen einmal-tägli-cher und einmal-wöchentlicher Verabreichung zeigen, dass eine einzelne wöchentliche Dosis, die gut vertragen wird und die keine unangemessenen Herzfrequenzsenkungen während der «Peak»-Wirkung mit sich zieht in der Lage ist, den Blutdruck unter Kontrolle zu halten. The results of the comparison between once-daily and once-weekly administration show that a single weekly dose that is well tolerated and that does not lead to inadequate heart rate reductions during the “peak” effect is able to reduce blood pressure to keep under control.
Diese unerwartete, aussergewöhnliche Verträglichkeit ermöglicht es, eine volle wöchentliche Dosierung in einer einzigen Verabreichung, oder in zwei halbwöchentlichen Verabreichungen dem Patienten zuzuführen. Weiter ist Überdosierung durch verfehlte Verabreichung in kurzen Abständen unwahrscheinlich. This unexpected, exceptional tolerability enables a full weekly dose to be administered to the patient in a single administration or in two semi-weekly administrations. Furthermore, overdosing due to missed administration at short intervals is unlikely.
Die Verabreichung einer Verbindung der Formel I ist daher möglich in längeren als täglichen Zeitabständen, z. B. jeden zweiten Tag oder einmal- oder zweimal-wöchentlich. The administration of a compound of formula I is therefore possible at longer than daily intervals, e.g. B. every other day or once or twice a week.
Dieser Befund ist sehr überraschend. So sind ß-Adreno-zeptorenblockierende Mittel wie Propranolol oder Timolol üblicherweise nur über einige Stunden wirksam und bedürfen daher einer Verabreichung einmal oder zweimal täglich, oder einer Retardierung. Jedoch vermögen sogar Retard-Formen die Wirkungsdauer nur in beschränktem Ausmass zu verlängern, normalerweise bis zu 24 Stunden, da sie bestenfalls nur solange wirksam sein können, wie die Formulierung zum Durchgang des gastro-intestinalen Kanals benötigt. Ausserdem sind sie teuer und schwer herstellbar, und es ist problematisch, mit ihnen konstante Plasmawerte zu erhalten. This finding is very surprising. For example, beta-adrenoceptor blocking agents such as propranolol or timolol are usually only effective for a few hours and therefore need to be administered once or twice a day or are to be delayed. However, even prolonged-release forms are only able to extend the duration of action to a limited extent, normally up to 24 hours, since at best they can only be effective for as long as the formulation requires to pass through the gastrointestinal canal. In addition, they are expensive and difficult to manufacture, and it is difficult to obtain constant plasma values with them.
Erst kürzlich sind ß-Adrenozeptorenblocker, z.B. Nadolol, entwickelt worden, die eine sich über etwa 24 Stunden erstreckende Eigenwirkung besitzen. Die Möglichkeit scheint von der Fachwelt bisher überhaupt nicht erwogen worden zu sein, ein Antihypertensivum mit einer sich über eine längere Zeitspanne entfaltenden Wirkung in einer Form zu entwickeln, die die Verabreichung in noch weniger häufigen Zeitabständen, nämlich einmal- oder zweimal wöchentlich, gestattet. Recently, beta-adrenoceptor blockers, e.g. Nadolol, have been developed, which have a self-acting effect extending over about 24 hours. The possibility of having developed an antihypertensive drug with a long-acting effect in a form that allows administration at even less frequent intervals, namely once or twice a week, does not seem to have been considered at all by experts to date.
Die obigen Befunde eröffnen offensichtlich weitreichende Perspektiven. Z.B. falls junge Leute mit milder Hypertonie einer die Zeit des Lebens dauernden Therapie unterzogen werden sollen, dürfte die «Compliance» sogar gegenüber der einmal täglichen Behandlung drastisch verbessert werden. Ausserdem erübrigt sich somit eine Retard-Formulierung, wobei der Einfluss der Variabilität zwischen Patienten, z.B. im Zusammenhang mit der Diät oder mit der gastro-intesti-naler Funktion, auf die pharmakodynamische Eigenschaften der Formulierung, reduziert wird. The above findings obviously open up far-reaching perspectives. E.g. If young people with mild hypertension are to be treated with therapy that lasts a lifetime, compliance should even be drastically improved compared to once-daily treatment. In addition, there is no need for a sustained-release formulation, the influence of variability between patients, e.g. in connection with the diet or with the gastrointestinal function, to the pharmacodynamic properties of the formulation.
Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische Zubereitungen, die zur Verabreichung in der kardiovaskulären Medikation in länger-als-täglichen Abständen geeignet sind. Sie enthalten eine wie oben definierte Verbindung der The invention therefore relates to pharmaceutical preparations which are suitable for administration in cardiovascular medication at longer than daily intervals. They contain a connection as defined above
Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzform und werden hiernach als «die erfindungsgemässen Zubereitungen» bezeichnet. Formula I in free form or in acid addition salt form and are hereinafter referred to as "the preparations according to the invention".
Die erfindungsgemässen Zubereitungen ermöglichen einen neuen Zugang zur Prophylaxe und Therapie von gewöhnlich mit ß-Adrenozeptorenblocker behandelten Krank-heitszuständen, insbesondere von kardiovaskulären Störungen wie der Hypertonie. The preparations according to the invention enable a new approach to the prophylaxis and therapy of disease states usually treated with β-adrenoceptor blockers, in particular cardiovascular disorders such as hypertension.
Für obengenannte Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und gewünschter Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer wöchentlichen Dosis von 0,1 mg bis 0,5 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann gewünschten-falls in 2 bis 4 Anteilen oder auch, falls noch längere Wirkungsdauer erwünscht ist, als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von 4 mg bis 32 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht-orale Verabreichung enthalten im allgemeinen 1 mg bis 32 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln. Ein Beispiel einer wöchentlichen Dosierung beträgt von 4 mg bis 16 mg. Bevorzugt ist eine wöchentliche Dosierung von 4 mg bis 10 mg, insbesondere von 4 mg bis 8 mg. Für zweimal-wöchentliche Verabreichung werden die obigen Dosierungen halbiert, d.h. für grössere Säugetiere beträgt die gesamte zweimal-wöchentliche Dosis von 2 mg bis 16 mg. Ein Beispiel einer zweimal-wöchentli-chen Dosierung beträgt von 2 mg bis 5 mg, insbesondere von 2 mg bis 4 mg. For the above-mentioned applications, the dose to be used naturally varies depending on the substance used, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with a weekly dose of 0.1 mg to 0.5 mg per kg body weight; the administration can take place, if desired, in 2 to 4 portions or, if a longer duration of action is desired, as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is in the range of 4 mg to 32 mg; suitable dosage forms for e.g. B. oral or non-oral administration generally contain 1 mg to 32 mg in addition to solid or liquid carriers or diluents. An example of a weekly dosage is from 4 mg to 16 mg. A weekly dosage of 4 mg to 10 mg, in particular 4 mg to 8 mg, is preferred. For twice weekly administration, the above dosages are halved, i.e. for larger mammals, the total biweekly dose is from 2 mg to 16 mg. An example of a twice-weekly dosage is from 2 mg to 5 mg, in particular from 2 mg to 4 mg.
Bevorzugt ist die Verbindung der Formel I, in der R Benzoyl bedeutet. Preference is given to the compound of the formula I in which R is benzoyl.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen können mit den Verbindungen der Formel I in freier Form oder in pharmakologisch verträglicher Salzform, vorzugsweise Säureadditionssalzform, z. B. Hydrogenmalonatsalzform, zusammen mit pharmakologischen Träger- oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden. Solche Salzformen besitzen eine Wirkung in derselben Grössenordnung wie die freien Formen und können auf bekannte Weise hergestellt werden. The preparations according to the invention can with the compounds of formula I in free form or in pharmacologically acceptable salt form, preferably acid addition salt form, for. B. hydrogen malonate salt form, can be administered together with pharmacological carriers or diluents. Such salt forms have an effect of the same order of magnitude as the free forms and can be produced in a known manner.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen können sich z.B. in Form einer Kapsel, eines transdermalen Pflasters oder einer Tablette befinden. Orale oder transdermale Verabreichung ist bevorzugt. The preparations according to the invention can e.g. in the form of a capsule, transdermal patch or tablet. Oral or transdermal administration is preferred.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in pharmakologisch verträglicher Säureadditionsform sind zur Prophylaxe und Behandlung von üblicherweise mit ß-Adre-nozeptorenblockern behandelten Krankheitszuständen geeignet. Die Prophylaxe und Behandlung erfolgt so, dass man einem eine solche Behandlung benötigenden Patienten eine erfindungsgemässe Zubereitung in länger-als-täglichen Abständen, z.B. jeden zweiten Tag oder ein- oder zweimal wöchentlich, vorzugsweise einmal wöchentlich, verabreicht. The compounds of formula I in free form or in pharmacologically acceptable acid addition form are suitable for the prophylaxis and treatment of disease states which are usually treated with β-adrenoceptor blockers. The prophylaxis and treatment is carried out in such a way that a preparation according to the invention is provided to a patient in need of such treatment at longer than daily intervals, e.g. every other day or once or twice a week, preferably once a week.
Die Prophylaxe und Therapie von üblicherweise mit ß-Adrenozeptorenblockern behandelten Krankheitszuständen bezieht sich insbesondere auf kardiovaskuläre Störungen wie die Hypertonie, wobei die entsprechenden Dosierungsformen von 1 mg bis 32 mg der Verbindungen der Formel I enthalten. The prophylaxis and therapy of disease states usually treated with β-adrenoceptor blockers relates in particular to cardiovascular disorders such as hypertension, the corresponding dosage forms containing from 1 mg to 32 mg of the compounds of the formula I.
Die obigen Befunde zeigen weiter, dass die Verbindungen der Formel I zur Kombination mit einem langwirksamen Diuretikum ideal geeignet sind. Die Wahl des einzelnen Diuretikums ist jedoch nicht gleichgültig. Es sollte vorzugsweise langwirksam sein. Mehrere bekannte Diuretika, z.B. Hydro-chlorthiazid, Chlortalidon, Metolazon, Amilorid, Indapamid, usw. weisen eine Aktivität über mehr als 6 Stunden auf. Es wurde aber nunmehr gefunden, dass zwei bestimmte langwirksame Diuretika, nämlich Chlortalidon und Indapamid. The above findings further show that the compounds of the formula I are ideally suited for combination with a long-acting diuretic. However, the choice of the individual diuretic is not indifferent. It should preferably be long lasting. Several known diuretics, e.g. Hydrochlorothiazide, chlorotalidone, metolazone, amiloride, indapamide, etc. have activity for more than 6 hours. However, it has now been found that two specific long-acting diuretics, namely chlorotalidone and indapamide.
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
667 388 667 388
4 4th
sich zur Kombination mit einer Verbindung der Formel I besonders gut eignen. are particularly suitable for combination with a compound of formula I.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung stellen daher pharmazeutische Zubereitungen dar, die eine oben definierte Verbindung der Formel I in freier Form oder in pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalzform in Kombination mit entweder Chlortalidon oder Indapamid enthalten. Sie werden hiernach als «die erfindungsgemässen Kombinationen» bezeichnet. The invention therefore furthermore relates to pharmaceutical preparations which contain a compound of the formula I defined above in free form or in pharmacologically tolerable acid addition salt form in combination with either chlorotalidone or indapamide. They are hereinafter referred to as “the combinations according to the invention”.
Chlortalidon und Indapamid eignen sich ausgezeichnet zur Kombination mit einer Verbindung der Formel I und die so hergestellte Kombination zur Behandlung der Hypertonie. Der Wirkungseintritt ist langsam genug, um eine akute Diurese während den ersten zwei Stunden nach Verabreichung zu vermeiden, jedoch ist die Wirkungsdauer, obwohl verhältnismässig lang für ein Diuretikum, doch kurz genug, sodass störende Diurese während der Nacht nicht stattfindet. Chlortalidon and indapamide are excellent for combination with a compound of formula I and the combination thus produced for the treatment of hypertension. The onset of action is slow enough to avoid acute diuresis during the first two hours after administration, but the duration of action, although relatively long for a diuretic, is short enough that disruptive diuresis does not occur during the night.
Die beiden aktiven Komponenten liegen vorzugsweise in Form einer fixen Kombination vor. Die Kompatibilität der beiden aktiven Komponenten ist wiederum erstaunlich gut. Die Entwicklung einer fixen Kombination ist bekanntlich nie eine triviale Angelegenheit, insbesondere auf dem antihypertensiven Gebiet, das naturgemäss eine grosse, sehr heterogene Patientengruppe betrifft. Die Patienten metabolisie-ren die aktiven Komponenten mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten. wodurch das Verhältnis der Komponenten kontinuierlich variiert. Folglich variiert die Intensität der therapeutischen Wirkung ebenfalls kontinuierlich und es ist daher wichtig. Komponenten auszuwählen, die kompatible pharmakodynamische Merkmale besitzen in bezug auf Kriterien wie «first-pass effect» in der Leber, usw. The two active components are preferably in the form of a fixed combination. The compatibility of the two active components is again surprisingly good. As is well known, the development of a fixed combination is never a trivial matter, especially in the antihypertensive field, which naturally affects a large, very heterogeneous group of patients. The patients metabolize the active components at different speeds. whereby the ratio of the components varies continuously. Consequently, the intensity of the therapeutic effect also varies continuously and is therefore important. Select components that have compatible pharmacodynamic characteristics with regard to criteria such as first-pass effect in the liver, etc.
Bopindolol ist als ß-Blocker bevorzugt. Chlortalidon ist als Diuretikum bevorzugt. Die Verabreichung der Zubereitungen mit beiden aktiven Prinzipien kann z.B. auf einmaltäglicher Basis oder in längeren Abständen, z.B. jeden zweiten Tag oder ein- oder zweimal-wöchentlich, vorzugsweise einmal-täglich. erfolgen. Bopindolol is preferred as a β-blocker. Chlorotalidone is preferred as a diuretic. The administration of the preparations with both active principles can e.g. on a one-time basis or at longer intervals, e.g. every other day or once or twice a week, preferably once a day. respectively.
Die Verbindungen der Formel I können in der Kombination in freier Form oder in Salzform auftreten, z.B. als Hy-drochlorid, Fumarat, Hydrogenmalonat, usw., vorzugsweise als Hydrogenmalonat. The compounds of formula I can occur in combination in free form or in salt form, e.g. as hydrochloride, fumarate, hydrogen malonate, etc., preferably as hydrogen malonate.
Aussergewöhnlich wenig Nebenwirkungen werden mit der Kombination in der antihypertensiven Therapie festgestellt. Keine orthostatische Hypotonie wird festgestellt und die üblichen, normalerweise mit der antihypertensiven Therapie verbundenen Symptome wie Schwindel, Kopfschmerzen. Ohrensausen, allgemeine Trägheit, usw. sind minimal. Die antihypertensive Wirkung hält erstaunlich lange an. Exceptionally few side effects are found with the combination in antihypertensive therapy. No orthostatic hypotension is found and the usual symptoms usually associated with antihypertensive therapy such as dizziness, headache. Whistling ears, general sluggishness, etc. are minimal. The anti-hypertensive effect lasts astonishingly long.
Obwohl bekannt ist, dass ß-Adrenozeptorenblocker den Blutdruck eines hypertonen Patienten herabsetzen, war nicht zu erwarten, dass die erfindungsgemässen Kombinationen eine so günstige Wirkung aufweisen würden. Although it is known that β-adrenoceptor blockers lower the blood pressure of a hypertensive patient, it was not to be expected that the combinations according to the invention would have such a favorable effect.
Die pharmazeutische Zubereitung, gemäss der Erfindung ist geeignet zur enteralen oder parenteralen Verabreichung, z.B. als Tabletten. Dragees, usw., vorzugsweise als Tabletten. Zur Herstellung solcher Zubereitungen werden die Wirkstoffe gegebenenfalls mit konventionellen organischen oder anorganischen, pharmakologisch inerten Hilfsmitteln verarbeitet: so können z.B. Laktose, Stärke, Polyvinylpyrro-lidon. Stearinsäure, Sorbinsäure, Talk, Methylcellulose, Alkohole. Glycerin. usw. verwendet werden. Ferner können die Zubereitungen geeignete Süss-, Färb- oder Geschmackstoffe enthalten. The pharmaceutical preparation according to the invention is suitable for enteral or parenteral administration, e.g. as tablets. Dragees, etc., preferably as tablets. To prepare such preparations, the active ingredients are optionally processed with conventional organic or inorganic, pharmacologically inert auxiliaries: for example Lactose, starch, polyvinylpyrro-lidon. Stearic acid, sorbic acid, talc, methyl cellulose, alcohols. Glycerin. etc. can be used. The preparations can also contain suitable sweeteners, colorants or flavorings.
Für oben-genannte Anwendung variiert die verwendete Dosis der Kombination selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und gewünschter Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer Dosis erreicht, die einer täglichen ß-Adreno-zeptorenblockerdosis von 0,1 mg bis 2 mg, vorzugsweise von 0,5 mg bis 1 mg, und einer täglichen Diuretikadosis von For the above-mentioned application, the dose of the combination used naturally varies depending on the substance used, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with a dose which corresponds to a daily β-adrenoceptor blocker dose of 0.1 mg to 2 mg, preferably 0.5 mg to 1 mg, and a daily diuretic dose of
1 mg bis 50 mg, entspricht; bei Chlortalidon, vorzugsweise von 2,5 mg bis 50 mg, vorzugsweise von 10 mg bis 50 mg, insbesondere von 12,5 mg bis 25 mg; und bei Indapamid, vorzugsweise von 1 mg bis 5 mg, insbesondere von 1 mg bis 1 mg to 50 mg, corresponds to; with chlorotalidone, preferably from 2.5 mg to 50 mg, preferably from 10 mg to 50 mg, in particular from 12.5 mg to 25 mg; and with indapamide, preferably from 1 mg to 5 mg, in particular from 1 mg to
2 mg des Diuretikums. 2 mg of the diuretic.
Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise am Morgen. Die beiden Aktivstoffe treten daher normalerweise in einem Gewichtsverhältnis des ß-Adrenozeptorenblockers zum Diuretikum von 1:500 bis 2:1, vorzugsweise von 1:100 bis 1:1 auf; mehr spezifisch: für Chlortalidon, vorzugsweise von 1:500 bis 1:1,25, insbesondere von 1:500 bis 1:5, insbesondere von 1:250 bis 1:6,25, vorzugsweise 1:20; für Indapamid, vorzugsweise von 1:50 bis 2:1, insbesondere von 1:20 bis 2:1, insbesondere 1:2. Administration is preferably in the morning. The two active substances therefore normally occur in a weight ratio of the β-adrenoceptor blocker to the diuretic of 1: 500 to 2: 1, preferably 1: 100 to 1: 1; more specific: for chlorotalidone, preferably from 1: 500 to 1: 1.25, in particular from 1: 500 to 1: 5, in particular from 1: 250 to 1: 6.25, preferably 1:20; for indapamide, preferably from 1:50 to 2: 1, in particular from 1:20 to 2: 1, in particular 1: 2.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. The following examples illustrate the invention.
A) Verabreichung eines einzigen Wirkstoffes in einmal- oder zweimal wöchentlichen Abständen in der kardiovaskulären Medikation A) Administration of a single active substance in cardiovascular medication once or twice a week
Beispiel 1: Example 1:
Pharmazeutische Zubereitung geeignet für die Verabreichung in wöchentlichen Abständen in der kardiovaskulären Medikation Pharmaceutical preparation suitable for administration at weekly intervals in cardiovascular medication
Hartgelatinekapsel enthaltend mg Hard gelatin capsule containing mg
Bopindolol (Hydrogenmalonat) Bopindolol (hydrogen malonate)
(=8 mg Base) (= 8 mg base)
10,184 10.184
Laktose lactose
191,066 191.066
Maisstärke Cornstarch
140,0 140.0
Silikat (Aerosils 200, Degussa) Silicate (Aerosils 200, Degussa)
1,75 1.75
Stearinsäure Stearic acid
7,0 7.0
350,0 350.0
Beispiel 2: Example 2:
Pharmazeutische Zubereitung geeignet für die Verabreichung in wöchentlichen Abständen in der kardiovaskulären Medikation Pharmaceutical preparation suitable for administration at weekly intervals in cardiovascular medication
Tabletten enthaltend mg Tablets containing mg
Bopindolol (Hydrogenmalonat) Bopindolol (hydrogen malonate)
(=10 mg Base) (= 10 mg base)
12,73 12.73
Laktose lactose
91,55 91.55
Maisstärke Cornstarch
12,8 12.8
Hydroxypropylmethylcellulose Hydroxypropylmethyl cellulose
(Pharmacoat 603s, Shinetsu) (Pharmacoat 603s, Shinetsu)
6,5 6.5
Eisenoxid rot Iron oxide red
0,055 0.055
Malonsäure Malonic acid
0,21 0.21
Ricinusöl hydriert (Cutina HRÄ) Castor oil, hydrogenated (Cutina HRÄ)
1,95 1.95
Natriumcarboxymethylstärke Sodium carboxymethyl starch
(Primojel ") (Primojel ")
4,2 4.2
130,0 130.0
Tablettendurchmesser: 9 mm Tablet diameter: 9 mm
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
667 388 667 388
Beispiele 3 und 4: Examples 3 and 4:
Pharmazeutische Zubereitung geeignet für die Verabreichung in einmal- oder zweimal-wöchentlichen Abständen in der kardiovaskulären Medikation Pharmaceutical preparation suitable for administration once or twice a week in cardiovascular medication
Tablette enthaltend Beispiel 3 Beispiel 4 Tablet containing example 3 example 4
(einmal (zweimal wöchentlich) wöchentlich) (once (twice a week) weekly)
(mg) (mg) (mg) (mg)
Bopindolol (Hydrogenmalonat) Bopindolol (hydrogen malonate)
(=10 bzw. 5 mg Base) (= 10 or 5 mg base)
10,184 10.184
5,092 5,092
Laktose lactose
166,29 166.29
147,306 147.306
Maisstärke Cornstarch
22,0 22.0
19,0 19.0
Hydroxypropylmethylcellulose Hydroxypropylmethyl cellulose
(Pharmacoat 603", Shinetsu) (Pharmacoat 603 ", Shinetsu)
11,0 11.0
9,5 9.5
Eisenoxid rot Iron oxide red
0,0906 0.0906
0,08 0.08
Malonsäure Malonic acid
0,0254 0.0254
0,022 0.022
Ricinusöl hydriert (Cutina HR5) Castor oil, hydrogenated (Cutina HR5)
3,3 3.3
2,85 2.85
N atriumcarboxymethylstärke Sodium carboxymethyl starch
(Primojel ") (Primojel ")
7,11 7.11
6,15 6.15
Total Total
220 220
190 190
T ablettendurchmesser T tablet diameter
9 mm 9 mm
8 mm 8 mm
Beispiele 5 bis 8: Examples 5 to 8
Pharmazeutische Zubereitung geeignet für die Verabreichung in der kardiovaskulären Medikation Pharmaceutical preparation suitable for administration in cardiovascular medication
Hartgelatinekapsel bzw. Tabletten enthaltend: Hard gelatin capsule or tablets containing:
die in den Beispielen 1 bis 4 genannten, entsprechenden Ingredienzen, mit der Ausnahme, dass Bopindolol ersetzt wird durch eine entsprechenden Menge auf Molarbasis von 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-methylindol (Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet) in Hydro-genmalonatform. the corresponding ingredients mentioned in Examples 1 to 4, with the exception that bopindolol is replaced by an appropriate amount on a molar basis of 4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -2-methylindole (compound of the formula I, in which R means hydrogen) in the form of hydrogen malonate.
B) Verabreichung einer Kombination von zwei Wirkstoffen B) Administration of a combination of two active ingredients
Beispiele 9 und 10: Examples 9 and 10:
Pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung z.B. einmaltäglich in der Hypertoniebehandlung Pharmaceutical preparation for administration e.g. once a day in hypertension treatment
Tablette enthaltend Beispiel 9 Beispiel 10 Tablet containing example 9 example 10
(mg) (mg) (mg) (mg)
Laktose (100-mesh) 130,61 118,11 Lactose (100 mesh) 130.61 118.11
Hydroxypropylmethylcellulose 9,00 9,00 Hydroxypropylmethyl cellulose 9.00 9.00
Maisstärke 18,00 18,00 Corn starch 18.00 18.00
Tabelle (Fortsetzung) Table (continued)
Tablette enthaltend Beispiel 9 Beispiel 10 Tablet containing example 9 example 10
(mg) (mg) (mg) (mg)
Bopindolol (Hydrogenmalonat) Bopindolol (hydrogen malonate)
(=1 mg Base) (= 1 mg base)
1,273 1,273
1,273 1,273
Chlortalidon (freie Form) Chlorotalidone (free form)
12,50 12.50
25,0 25.0
Eisenoxid rot Iron oxide red
0,076 0.076
0,076 0.076
Malonsäure Malonic acid
0,021 0.021
0,021 0.021
Ricinusöl hydriert (Cutina®) Castor oil hydrogenated (Cutina®)
2,70 2.70
2,70 2.70
Natriumcarboxymethylcellulose Sodium carboxymethyl cellulose
5,82 5.82
5,82 5.82
Total Total
180,00 180.00
180,00 180.00
Tablettendurchmesser: 8 mm Tablet diameter: 8 mm
Beispiel 11: Example 11:
Pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung z.B. einmal täglich in der Hypertoniebehandlung Pharmaceutical preparation for administration e.g. once a day in hypertension treatment
Tabletten enthaltend: mg Tablets containing: mg
Laktose (200-mesh) 140,61 Lactose (200 mesh) 140.61
Hydroxypropylmethylcellulose 9,00 Hydroxypropylmethyl cellulose 9.00
Maisstärke 18,00 Bopindolol (Hydrogenmalonat) Corn starch 18.00 Bopindolol (hydrogen malonate)
(= 1mg Base) 1,273 (= 1mg base) 1,273
Indapamid (freie Form) 2,50 Indapamide (free form) 2.50
Eisenoxid rot 0,76 Iron oxide red 0.76
Malonsäure 0,021 Malonic acid 0.021
Ricinusöl hydriert (Cutina HR®) 2,70 Castor oil hydrogenated (Cutina HR®) 2.70
Natriumcarboxymethylstärke 5,82 Sodium carboxymethyl starch 5.82
Total 180,00 Total 180.00
Tablettendurchmesser: 8 mm Tablet diameter: 8 mm
Beispiel 12, 13 und 14: Examples 12, 13 and 14:
Pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung z.B. einmal täglich in der Hypertoniebehandlung Pharmaceutical preparation for administration e.g. once a day in hypertension treatment
Tabletten enthaltend: Tablets containing:
die in den Beispielen 9, 10 und 11 angegebenen, entsprechenden Ingredienzen, mit der Ausnahme, dass Bopindolol ersetzt ist durch eine entsprechende Menge auf Molarbasis von 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-methylindol in Hy-drogenmalonatform (d.h. eine Menge, die 0,76 mg der freien Base entspricht). the corresponding ingredients given in Examples 9, 10 and 11, with the exception that bopindolol is replaced by an appropriate amount on a molar basis of 4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -2-methylindole in hydrogen malonate form (ie an amount equal to 0.76 mg of the free base).
s io s io
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
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